抗栓治療：缺血與出血平衡策略

急性冠脈綜合征（ACS）患者的抗栓（抗血小板及抗凝）治療，一直是臨床醫生面臨的棘手問題。抗血小板聯合抗凝治療可以防止激活的血小板及凝血系統形成血栓，但是積極的抗栓治療勢必增加出血風險。

因此在臨床實踐中，如何平衡抗栓治療的療效與安全性，平衡缺血與出血風險，對於臨床醫生，仍是一個嚴峻的挑戰。

本文將從動脈粥樣硬化形成基礎，抗血小板治療，抗凝治療，抗栓治療和出血併發症及併發症處理的幾個角度展開討論。

1.動脈粥樣硬化是ACS的發病基礎：

動脈粥樣硬化及不穩定性斑塊的形成是ACS發病的基礎，其中血小板是啟動動脈粥樣硬化板塊形成的基石，血小板活化後，粘附於內皮細胞，並分泌CD40L、IL-1β刺激內皮細胞分泌，同時趨化白細胞形成炎症環境，最終導致動脈粥樣硬化斑塊形成。ACS冠狀動脈血栓形成對血小板呈現高依賴性。

2.抗血小板治療是抗栓治療最重要的手段之一：

抗血小板治療：包括環氧化酶抑製劑（阿司匹林）、ADP受體拮抗劑（氯吡格雷）、血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑、新型抗血小板藥物（普拉格雷、替格雷諾）；傳統活血化瘀藥物如中藥的丹參，川芎等也有研究顯示具有除花生四烯酸外多途徑抑制血小板聚集作用。

抗凝治療：間接凝血酶抑製劑（普通肝素，低分子肝素）：新型抗凝葯（直接凝血酶抑製劑、Xa因子抑製劑）。

普通肝素有相似的抗Xa與IIa活性；低分子肝素（達肝素鈉、依諾肝素、那屈肝素）：抗Xa大於IIa活性；Xa抑製劑（磺達肝素鈉 、利伐沙班、阿哌沙班）：只有抗Xa活性；IIa抑製劑（比伐盧丁、阿加曲班、達比加群）：只有抗IIa活性。

3.抗栓出血併發症：

動脈粥樣硬化性血栓疾病需要抗栓治療，甚至需要積極的抗栓治療。近年來，新的藥物，藥物組合，治療方案不斷的探索和應用，使得血栓性疾病死亡率逐漸降低，但伴隨著抗栓強度的增加，出血併發症也隨之不斷的增加。

GRACE研究顯示抗栓治療後患者嚴重出血的發生率為3.9%，其中非ST段抬高心肌梗死和ST段心肌梗死患者嚴重出血的發生率接近5%，明顯高於不穩定心絞痛患者。

不同抗栓藥物使用不當都會引發的嚴重出血事件。PCI術後嚴重出血是 30天死亡率獨立預測指標。嚴重出血後會引起低血壓、停用抗凝抗血小板藥物和輸血都會導致不良事件的發生，最終導致死亡。

4.降低出血風險的關鍵在於預防：

出血併發症的預防與治療：重在預防，包括識別出血的高危患者，改善ACS患者PCI技術，合理應用抗凝抗血小板藥物等。

a.在抗栓的開始前對未來進行評估，進行危險分層是評估的關鍵。

女性、GFR下降，貧血都是發生出血的高危因素。CRUSADE出血評分是一項出血評估的有效工具，可以根據基線紅細胞壓積、肌酐清除率、心率、性別、心力衰竭體征、既往血管性疾病、糖尿病、收縮壓預測因子評分，將患者分為極高危、高危、中危、低危，極低危五級，評分越高，患者的出血風險越高。

b.改善ACS患者的PCI技術。

近50% 的PCI出血併發症發生在穿刺局部 ，減小指引導管和鞘管直徑，縮短術後鞘管留置時間，採用股動脈縫合器，會減少出血事件的發生。ESPRIT trial試驗顯示橈動脈途徑可以顯著減少出血風險。

c.合理應用抗凝抗血小板治療。

CRUSADE研究顯示，抗栓藥物劑量不當明顯增加嚴重出血事件的發生，不同抗栓藥物劑量不當的發生率為普通肝素為38%，低分子肝素為17%，IIb/IIIa拮抗劑為65%。

其中15% 的出血與劑量過大有關，而劑量不當的主要原因是沒有根據肌酐清除率和體重調節用量。如果聯合用藥同時過量、出血時間增加更為明顯。

對於出血的高危患者，為了避免長期雙聯抗血小板治療誘發出血，以及發生出血後中斷雙抗導致支架血栓的形成，可考慮：改行外科搭橋治療，不完全血管化和分期手術，避免採用長支架或分叉病變雙支架技術等。

此外，指南建議ACS患者和植入藥物洗脫支架的患者術後服用阿司匹林和氯吡格雷時間為6~12個月。出於對支架內極晚期血栓的擔憂，部分藥物洗脫支架術後患者的雙重抗血小板時間超過一年。

但這種做法並無真正的循證醫學的證據，長期的強化抗血小板治療可能會增加出血風險。在2014年美國心臟學會上有關雙抗問題的爭議仍在持續中。

d.探索更為安全的新型抗栓藥物。

STEEPLE研究顯示在擇期PCI治療的患者中，使用依諾肝素比普通肝素可以減少出血時間。

研究顯示，比伐盧定能夠減少出血併發症發生率，但是急性支架內血栓發生率明顯增加；與普通肝素比較，比伐盧定並不能降低PCI術後患者死亡率。而OASIS 5研究顯示，磺達肝葵鈉可減少 30天嚴重出血事件。

傳統藥物活性組分如丹參素，川芎嗪顯示的多靶點抗血小板作用，可減少抗凝抗栓藥物聯用，在控制出血事件發生方面提供了新的選擇，值得關注。

5.出血併發症的處理：

2011ESC血栓工作組對出血的管理策略指出，發生小出血不需改變現有的治療；發生大出血時，需要中斷或中和抗血小板和抗凝治療，除非出血可以通過其他止血措施控制；輸血可使臨床結局惡化，所以需要個體化考慮輸血治療措施。

在血流動力學穩定、沒有明顯出血癥狀、紅細胞壓積>25%、血紅蛋白計數>8 g/dL的患者可以考慮使用。

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