[EBCC現場評論]王永勝教授：新輔助治療後腋窩淋巴結管理、保乳手術、療效預測、殘留腫瘤分子特徵

編者按

　　第十屆歐洲乳腺癌大會（EBCC）對一些乳腺癌領域的爭議問題進行討論。山東省腫瘤醫院王永勝教授表示，「臨床科學論壇：新輔助治療爭議」專場一個半小時的系統討論讓他受益很多，希望能將該專場的重要信息傳遞給國內醫生，給他們的臨床工作帶來幫助。

　　近幾年新輔助治療是St.Gallen會議、聖安東尼奧會議、EBCC等乳腺癌會議的重點之一。新輔助治療過去主要用於局部晚期乳腺癌，現階段的新輔助治療策略發生了很大變化。新輔助治療可使原來不能做保乳手術的患者降期做保乳手術，可以作為體內葯敏試驗，沒有達到病理完全緩解（pCR）的患者可採用後續強化治療。2015年的聖安東尼奧會議一項報告顯示，新輔助治療後沒有達到pCR的HER-2陰性患者繼續口服卡培他濱改善了生存。新輔助治療研究具有所需樣本量小、快速得出研究結果的優勢，越來越多的新葯研發通過新輔助治療平台實施。目前精準醫學被大力倡導，研發新葯也需要藉助新輔助治療平台更早地應用於臨床。

　　本次EBCC會議特別重視爭議問題的討論以及共識的達成，這與2016年是「歐洲乳腺癌宣言」達成的最後一年有關。3月10的日程中設置了「臨床科學論壇：新輔助治療爭議（Clinical Science Symposium: Controversial Issues With the Neo-Adjuvant Approach）」，該專場有四項報告：新輔助治療後腋窩淋巴結的處理（Management of lymph nodes - what to do）；保乳手術的範圍（Extent of breast surgery）；最佳影像學和分子評估（Optimal radiological and molecular assessment）；殘留病灶的分子特點（Molecular characterisation of residual disease）。EBCC 隨後在另一個報告廳還設置了「真實世界新輔助治療的多學科討論（Multidisciplinary Team in the Real World: Management of Breast Cancer in the Neoadjuvant Setting）」。

　　新輔助治療後腋窩淋巴結的處理

　　對於未接受新輔助治療的臨床腋淋巴結陰性的患者，前哨淋巴結活檢是標準的分期技術，能夠準確預測腋窩淋巴結的狀況，前哨淋巴結陰性或者1、2個陽性的低腫瘤負荷患者可避免腋窩淋巴結清掃及相關併發症。新輔助治療後患者的前哨淋巴結活檢是否有必要性？講者認為，對於這部分患者，前哨淋巴結活檢的地位更加重要了。新輔助化療可以使30%-40%的患者（雙靶向治療可使60%-70%的HER-2陽性患者）的腋窩淋巴結由陽性轉化為陰性，新輔助治療後，若能通過前哨淋巴結活檢來避免腋窩淋巴結清掃和併發症，無疑能顯著改善患者生活質量。新輔助治療後的pCR與患者遠期生存顯著相關，前哨淋巴結活檢能通過詳細檢測較少的前哨淋巴結準確評估患者的腋窩淋巴結狀態和患者預後。

　　前哨淋巴結活檢的適應證是：新輔助治療前腋窩淋巴結陰性和臨床陽性轉陰性患者。循證醫學證據證實，新輔助治療前臨床腋淋巴結陰性患者，新輔助治療後前哨淋巴結活檢的準確性和替代腋窩淋巴結清掃的安全性得到證實，已經成為標準的腋窩處理模式。對於臨床腋窩淋巴結陽性、新輔助治療後降期的患者，前哨淋巴結活檢能否替代腋窩淋巴結清掃？講者認為這需要解決四個方面的問題：①成功率；②準確性（假陰性率是否足夠低？）；③重複性；④安全性（替代腋窩清掃不會導致腋窩複發率顯著增加）。目前成功率已經達到90%左右。不太令人滿意的是準確性。幾項新輔助治療後前哨淋巴結活檢的前瞻性多中心研究提示，新輔助治療後前哨淋巴結活檢的假陰性率並沒有達到臨床設計10%的閾值，我們還不能常規地臨床應用。但是研究的亞組分析發現，通過雙示蹤劑、找到3個及3個以上的前哨淋巴結、術前穿刺陽性的淋巴結中放置標誌夾可以降低前哨淋巴結活檢的假陰性率。在安全性方面，義大利單中心研究中入組70例患者，N1、N2患者在新輔助治療轉為N0，前哨淋巴結陰性患者不再進行腋窩淋巴結清掃，中位隨訪5年還未發現有腋窩複發，提示這種策略可能是安全的。

　　隨著新輔助治療藥物療效的不斷增加，越來越多臨床早期患者也被納入新輔助臨床研究和臨床實踐，在新輔助治療後的腋窩處理中，前哨淋巴結活檢會越來越多地發揮作用，最終使腋窩降期的患者避免腋窩清掃及併發症。

　　新輔助治療後的保乳手術

　　第二項報告討論了新輔助治療後乳房的處理。新輔助治療的主要目的是降期使患者可以做保乳手術。新輔助治療藥物療效的提高使患者pCR比例越來越高。但無論是乳腺癌新輔助化療 NS2ABPB27 試驗，還是新輔助靶向治療的NeoALTTO試驗、NeoSphere試驗，pCR比例的升高並沒有帶來的保乳手術比例的提升。這是因為大家對新輔助治療後保乳手術的安全性存在質疑。

　　回顧性研究發現，總體上，相比起初就適合做保乳手術的患者，新輔助降期後做保乳手術患者的同側複發率似乎增高。但是新輔助治療的患者往往是原發腫瘤比較大、腋窩淋巴結陽性，其本身出現複發的概率就比較高。研究對原發腫瘤的大小、腋窩淋巴結狀況等因素進行校正後發現，新輔助降期治療（化療或靶向治療）後的保乳手術並沒有增加同側乳房腫瘤複發風險。即我們可以根據新輔助治療的療效選擇治療方式，適合保乳的患者可以選擇保乳手術，不必擔心安全性。臨床醫生需要改變其治療理念。

　　與初始就選擇的手術的患者相比，新輔助治療後的手術處理原則有無不同？這涉及手術切緣的確定和更多腫瘤外科整形技術的加入。講者認為在切緣評估等方面二者沒有不同，比如切緣達到陰性就可以，不需要有更大的陰性切緣距離。如何有效降低新輔助治療後手術切緣陽性的比例？講者認為要把握好三個節點：①新輔助治療前要有效評估腫瘤範圍（乳腺、腋窩）；②新輔助治療過程中要有效評價腫瘤退縮方式和新輔助後腫瘤的大致範圍；③術中有效監測（比如術中冰凍切片病理診斷、術中組織印片細胞學診斷、加用術中超聲），進一步降低保乳手術切緣陽性率和切除範圍，使保留的乳房有更好的美容效果。

　　新輔助治療療效的評估和預測

　　採用哪些影像學或分子診斷技術來評估新輔助治療療效？超聲、鉬靶、磁共振等傳統的影像學技術可評估初始腫瘤或殘留腫瘤的直徑、體積，有助於手術方式的選擇。有沒有更好的診斷技術來預測新輔助治療的療效？講者介紹了功能磁共振新技術和分子影像技術（包括PET-CT），這些技術可監測腫瘤凋亡顯像、腫瘤血管形成、激素受體狀況、HER-2狀態變化等。講者認為功能影像技術可最終實現對新輔助治療療效的預測。

　　殘留腫瘤的分子特徵

　　在殘留腫瘤的分子特徵方面，講者指出：①不同分子分型的患者新輔助治療後pCR率不同，我們知道luminal 型（特別是luminal A型）患者通過新輔助化療獲得pCR的比例很低。HER-2陽性和三陰性患者的pCR率較高；②新輔助治療後激素受體狀態和HER-2狀況都可能發生變化。激素受體可能從陽性轉化為陰性，也可能由陰性轉化為陽性。HER-2陽性患者接受曲妥珠單抗新輔助治療後，HER-2擴增檢測發現約30%的患者不再擴增，這些患者往往預後比較差，提示發生耐葯及腫瘤異質性；③評估新輔助療效需要多次穿刺，微創或無創的檢測技術，比如液體檢測、免疫學檢測方法都有望用於新輔助療效和患者預後的評估。

　　王永勝，研究員，二級教授，博士生導師，山東省腫瘤醫院乳腺病中心主任。山東省有突出貢獻的中青年專家，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委，中華醫學會腫瘤學分會乳腺癌學組委員，中國醫師協會乳腺外科醫師委員會常委，國家衛計委乳腺癌診療規範專家組成員，NCCN乳腺癌指南中國版修訂專家組成員。

(來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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