【抑鬱症20年巡禮】季建林：抑鬱症領域20年熱點回顧

導語：2015年6月13日，中國抑鬱症治療20周年巡禮暨榮耀峰會在美麗的海濱城市大連舉行。數百位精神科、心理科醫生齊聚一堂，就抑鬱症治療領域的熱點問題展開了深入討論。上午，復旦大學附屬中山醫院心理醫學科主任季建林教授帶來了題為《抑鬱症領域20年熱點回顧》的學術報告，醫脈通精神科特將報告整理如下，以饗讀者。

一、診斷篇

1.1 診斷標準背後的玄機

許多內外科疾病是依靠病因學診斷，依靠高精尖的檢查技術得以早期發現、早期診斷和治療。但在精神科，尤其是像抑鬱症這類疾病，很難通過儀器或實驗室檢查手段進行診斷，更多地需要應用精神檢查，而精神檢查中特彆強調現象學。

抑鬱症的診斷標準基本上是根據病人的癥狀口述和醫生的客觀檢查而來。無論是之前的DSM-IV，還是現在的DSM-5，又或者是國內通用的ICD-10，均基於癥狀學和病程標準，並無太大變化。

除了9條癥狀標準與2周的病程標準外，我們還要注意避免抑鬱症診斷的擴大化,不能將正常的抑鬱情緒當成疾病。DSM-5中特彆強調心境和興趣的喪失，而且是「幾乎整天，天天如此」，連續兩周。在臨床中我們有時會忽略這點，往往因為病人不開心三個月，早就超過兩周的標準，就認為病人是抑鬱症。但對於病人過去幾個月里是否幾乎天天如此卻存在疑問。

所以在抑鬱症的癥狀學判斷中，必須要注意：九條癥狀中，除自殺觀念外，其他八條均需符合幾乎天天如此，其中核心癥狀是心情低落和興趣喪失。許多綜合醫院的病人不會像精神科病人那樣主動反饋心境問題，病人可能以軀體癥狀為主訴，我們需要透過癥狀的表象來挖掘其內在問題。

過去幾十年里，我們對精神疾病的認識逐步提高。診斷標準的修訂，也由側重臨床轉為側重研究，再到目前的側重治療。現行的DSM-5中有很多可供我們治療選擇的特別標明。可見，相同的疾病診斷，治療的側重點可有不同。

北京、上海、廣州等大城市綜合醫院內外科中針對抑鬱症的患病率和治療率的調查發現：綜合性醫院醫生對抑鬱症的識別率僅為15.9%。對非精神科醫生來說，不可能像精神科醫生那樣採用規範的診斷標準，世界衛生組織以及美國精神病協會推薦一種簡易的篩查量表——PHQ-9。其中包括圍繞病人相關的主觀感受、抑鬱、心境的九個問題。它可以幫助臨床醫生識別患者的抑鬱癥狀，間接地判斷抑鬱癥狀嚴重程度。

該量表雖不可作為抑鬱症的診斷標準，但是可用於識別和判斷嚴重程度；尤其是針對病人的主觀感受。而九個問題中，「做事時提不起勁或沒有興趣」與「感到心情低落，沮喪或絕望」實際上就是抑鬱症的核心癥狀，病人必須要符合其中之一。若9項得分大於等於10分的話，我們就要考慮患者可能有輕度或輕中度的抑鬱。若總分15分以上我們就可考慮患者可能有輕中度抑鬱，可能需要轉診或是臨時診斷，並給予必要的治療。

中國的病人可能更希望與醫生交流，因此可能病人不願意回答9項問卷。國外，在針對全科醫生的抑鬱症培訓中推廣一種「90秒4問題詢問法」的快速篩查。此詢問法可以基本上達到不漏診抑鬱症，其靈敏度約為96%。雖然能基本做到不漏診抑鬱症，但其特異性僅有55%-65%。因此，其中可能有三分之一的患者並不一定符合抑鬱症診斷標準。但它至少可以幫助臨床醫生不漏診抑鬱症。

1.2 病因機制：已知的和未知的

對於抑鬱症的認識、發病機制等爭論較多，病因也相對多樣。因此我們目前還缺乏相關生物學診斷指標。現在神經遞質或神經化學方面的假設，可能還需要更長的時間才可摸索出抑鬱症診斷的特異性指標，並應用於診斷。

生物學病因方面的研究對於治療有非常大的幫助。比如，我們發現去甲腎上腺素與5-羥色胺跟人的情感調節密切相關。雖然其他的兩個單胺遞質，如多巴胺或乙醯膽鹼也與人的精神活動有關，但是這兩個遞質可能參與情感方面的作用相對少於5-羥色胺。因此抗抑鬱治療，我們更多地還是圍繞5-羥色胺。

神經內分泌學說認為，HPA軸亢進是抑鬱發病的重要機制。我們都知道甲狀腺功能減退患者的臨床表現，除甲狀腺功能指標異常外，實際上其臨床表現與抑鬱症的臨床表現有相似之處。而有抑鬱表現的患者，往往或多或少也有一定神經內分泌方面異常。因此，我們的治療方案也可考慮內分泌的調節作用。有研究試圖探討將HPA軸神經內分泌方面的變化作為抑鬱症，或內源性抑鬱症的一個診斷指標；但在推廣應用中發現其特異性並不高。

近十多年的神經影像學為神經科學的研究提供了進一步證據。例如，抑鬱症的功能影像學研究發現，包括人喜怒哀樂的面部表情變化反應在大腦的功能神經元上。功能MRI、擴散張量成像術（DTI）、磁共振波譜成像（MRS）等新研究技術豐富了精神科的臨床研究。這方面的研究發現真正得以應用並指導臨床，或還有相當長的一段路要走；然而，此類新研究技術已表明，抑鬱症雖是一種心理障礙，但也有一定的生物學基礎。

神經營養假說認為神經可塑性降低與抑鬱相關。原本我們認為人體的細胞中，只有神經元是不可再生的。近幾年研究發現，神經元也可再生，其取決於神經營養因子的分泌。神經營養因子可促進神經元的修復或再生。該理論對於抑鬱症的治療起到很大的推動作用。

基因流行病學及基因組研究的深入慢慢揭開了抑鬱症致病基因的面紗。我們發現部分的基因與抑鬱症有關，但其是否為因果關係，目前還存在爭論。但至少在抑鬱症患者或患者家屬當中，發現一些共同基因。有研究發現5-HTTVNTR多態性等位片段9與單相抑鬱症顯著相關。全基因組關聯研究也發現谷氨酸受體基因家族也與抑鬱症的發病機制有關。

總之，抑鬱症是一種心理障礙，我們對於其病因是基因為主還是環境因素為主，還存在很大爭論。但目前的國內外專家共識普遍認為抑鬱症是基因與環境共同作用的結果。因此在抑鬱症的防治中，我們必須要兩條腿走路。從生物學方面治療的同時，也不能忽視環境、社會、心理治療。

二、治療篇

2.1 藥物治療：功績與挑戰

早在50年代就有抗抑鬱藥物出現，以單胺氧化酶抑製劑和三環類抗抑鬱葯為代表。70年代出現選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑，至80年代、90年代一些新型的抗抑鬱藥物。

其中引以為傲的是選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑氟西汀的發明，該發明也具有中國血統——美籍華裔學者David T. Wong為關鍵研發人。但近幾年研究發現，抑鬱症的發生機制除與5-羥色胺有關外，還與5-羥色胺受體的亞型，如與5-HT2C受體拮抗有關。而氟西汀除了5-HT再攝取抑制以外，還對5-HT2C有一定拮抗，另外其對去甲腎上腺素和多巴胺無抑制作用，所以它的抗抑鬱效果較突出。

抑鬱症除了與5-羥色胺遞質有關外，是否也與其他神經化學物質有關？絕大多數抑鬱症患者存在睡眠問題，而大家較熟悉的新型抗抑鬱藥物如阿戈美拉汀則正是褪黑素受體激動劑和5-羥色胺拮抗劑，可通過調整睡眠，調節情緒來抗抑鬱。雖然阿戈美拉汀的有效性和西酞普蘭，氟西汀等療效相當，但是使用的對照葯的劑量都普遍低於臨床使用的劑量，可能影響了其療效的對照評估。

另外，近年也研發了促腎上腺皮質激素（CRH）受體拮抗劑，通過調節內分泌來改善抑鬱情緒。但問題在於，哪種臨床癥狀對於CRH受體拮抗劑最為敏感？HPA應激激素軸的極度活躍的患者中是否更優先使用？是否對於目前抗抑鬱葯的有效替代治療或聯合治療？

目前的抗抑鬱葯往往需要一到兩周才能起效。而對於一些有嚴重自殺企圖的抑鬱症患者來說，這遠遠不夠。有沒有更快的藥物，能在幾個小時、半天以內就改善抑鬱情緒，預防自殺？有文獻報道，氯胺酮可以在12～24小時內起到快速改善抑鬱情緒的作用，在美國相關藥物已經開始二期臨床研究。但類精神病的反應和濫用傾向可能會局限氯胺酮的臨床應用

2.2非藥物治療：開啟抗抑鬱另一扇門

抑鬱症的發病也與環境、社會因素有關。所以非藥物的心理治療也是一種有效的治療手段。國內外的治療指南指出，輕至中度的抑鬱症患者，以及與心理、社會因素有關的抑鬱症患者，認知行為治療或人際關係治療有助於提高抗抑鬱療效。而且現有研究也發現，藥物聯合認知行為治療（CBT）可提高單純的藥物療效。雖然都是言語溝通，但與電話CBT 相比，面對面CBT的脫落率更低，但兩者療效相當。

物理療法目前也越來越引起精神科醫生的關注。我們現在精神科的治療手段相對比較單一，除精神藥物、言語交談以外，其他輔助治療手段相對較少。而物理治療是未來的精神科發展趨勢之一。對初始藥物治療失敗的患者，經顱磁刺激（TMS）治療被APA推薦為抑鬱障礙的治療方法之一。因為它相對安全，所以在精神科當中也得到了廣泛的推廣。雖然其有效性還缺乏大量的循證證明，但是現有RCT研究提示,其可以改善抑鬱甚至嚴重抑鬱患者的抑鬱癥狀。因此TMS作為一種治療方法，可以獲得推薦，但相關循證證據還需要進一步的充實。

總之，抗抑鬱治療的手段很多，仍以抗抑鬱藥物治療為主。國外統計資料顯示，約70%以上抑鬱症患者的一線推薦仍以抗抑鬱葯治療為主。但我們也要兩條腿走路，因為抑鬱症的發病機制不僅包括生物學機制，也與社會、環境因素密切相關，所以也可以考慮非藥物的心理治療和物理治療手段。但我們對認知行為治療、人際關係治療等非藥物治療手段的推薦必須建立在循證證據的基礎上。

另外，每名抑鬱症病人的癥狀、臨床表現可能存在差異；因此個性化治療要求醫生在不違背治療規範、治療指南的前提下，結合病人的具體情況（包括病史、家族史、既往用藥情況）及癥狀學的特點選擇最有效的治療手段。

同時，在抑鬱症的診斷和治療當中，我們在常規臨床實踐中做到早期識別非常重要；此外，我們除了要嚴格遵守診斷標準外，還要考慮臨床適用性；而且，在治療過程中，我們需要注意在不違背治療指南、治療規範的前提之下，根據病人的具體情況，將新技術、新方法、新理念整合到我們的臨床實踐當中，更好地幫助患者，讓患者在最短的時間裡恢復病情和社會功能。

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