重度哮喘、慢性阻塞性肺病的治療

上圖為李明華教授主編的部分著作，本文摘自李明華主編《哮喘病學》（本文僅供臨床醫生參考，病人不得自行診治，後果自負）重度哮喘、慢性阻塞性肺病治療第一節重度哮喘的病因過敏性哮喘急性發作期按病情分為輕度、中度、重度和危重性過敏性哮喘，患者常常伴有慢性阻塞性肺病（肺氣腫、肺心症或肺心腦病）。重症哮喘包括重度和危重性哮喘。重症哮喘發作持續24小時以上，常規療法不能緩解，稱哮喘持續狀態，包括在重症或危重哮喘之中。一、 遺傳因素哮喘是一種多基因遺傳相關疾病，重症哮喘或慢性阻塞性肺病也不會例外，但這方面研究較少。有研究顯示某些受體如IL-4和IL-4受體相關基因突變與肺功能喪失有關，有些與死亡相關。有趣是，2種非Th2細胞因子轉錄生長因子β-1和單核細胞趨化蛋白-1也與哮喘嚴重性有關，受體突變（β2腎上腺素能和糖皮質激素受體）是否減低了對治療反應和治療效果還不清楚。二、哮喘觸發因素持續存在引起哮喘發作吸入性過敏原或其他致敏因子持續存在，致使機體持續發生抗原抗體反應，導致支氣管平滑肌持續痙攣和氣道粘膜變態反應性炎症及水腫，致使氣道阻塞不能緩解。三、 激素使用不當哮喘嚴重程度也與患者對藥物依賴有關，部分哮喘患者往往長期使用糖皮質激素治療，當激素突然不適當減量或停用，會造成患者體內激素水平突然降低，極易導致哮喘惡化，且對支氣管擴張劑反應不良。四、 處理不當鎮靜劑使用過量，β2受體激動劑使用過量以及錯誤地使用β受體阻滯劑等均可導致病情惡化。對患者病情估計不足，處理不力或不及時，輕中度哮喘發展為重症哮喘或慢性阻塞性肺病。五、呼吸道感染呼吸道感染是導致哮喘急性發作主要原因。病毒感染特別是呼吸道合胞病毒是誘導兒童哮喘急性發作主要致病原因，而支原體和衣原體則在成人哮喘急性發作中發揮重要作用。六、 精神因素國內外很多研究均證實精神心理因素可促成哮喘，如精神過度緊張、不安、焦慮和恐懼等因素均可導致哮喘發作和惡化。精神因素可能通過某些神經肽分泌等途徑加重哮喘。七、 酸中毒哮喘急性發作時二氧化碳瀦留和嚴重缺氧所致呼吸性及代謝性酸中毒可加重支氣管痙攣，且由於pH過低導致患者支氣管平滑肌對支氣管擴張劑反應性降低，致使患者喘息等癥狀不能控制。八、 脫水由於攝入水量不足、呼吸道水分丟失以及多汗、感染、發熱等原因，患者常常伴有不同程度脫水，從而造成氣道分泌物粘稠難以咳出，甚至形成小氣道粘液栓阻塞並發肺不張，從而加重病情。九、 其他發生氣胸、縱膈氣腫、肺不張等都可造成哮喘病情加重，經一般處理不能緩解。其他肺外因素如肥胖、胃食管返流疾病和過敏性鼻炎等也與哮喘疾病嚴重程度有關。第二節 病理生理學一、病理學死於哮喘患者大體標本肉眼可見，肺組織過度膨脹，局部不張，支氣管壁增厚，粘膜充血水腫形成皺襞，管腔明顯狹窄，氣道廣泛粘液栓塞。鏡下所見血漿蛋白滲出，粘膜和粘膜下層水腫，支氣管平滑肌和微血管肥大增生，上皮脫落，上皮下膠原層增厚、玻璃樣變，粘膜下分泌腺增生，纖毛細胞減少。大中小氣道中充滿炎症細胞，以嗜酸性粒細胞為主，淋巴細胞次之，其他包括嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞和漿細胞等。二、病理生理變化哮喘急性發作時支氣管平滑肌痙攣，支氣管管壁炎症細胞浸潤和氣道粘液分泌顯著增多，導致氣道阻塞。哮喘危重發作者氣道阻塞等相應病理變化更為嚴重，並隨病情進展而愈益嚴重，引起一系列病理生理變化。（一）氣道動力學改變由於上述病理變化和肺彈性回縮力降低，導致氣道狹窄，表現為氣道阻力增加，用力呼氣一秒量（FEV1）、用力呼氣一秒率（FEV1/VC）及最大呼氣流速均降低。急性發作期時較慢性氣流阻塞者氣道阻力有時增高。在同等程度FEV1下，哮喘患者氣道阻力要大於慢阻肺患者，呼出氣流減少較多，殘氣增加多，而肺總量則增加較少，故大、小氣道均受到累及，影響整個氣道，動態壓更明顯。臨床觀察還發現部分患者在急性發作時，有大氣道及胸外氣道狹窄存在。氣道受到動態壓迫程度和支氣管平滑肌張力有關，支氣管平滑肌收縮可使氣道硬度增加，在用力呼氣過程中反使氣道動態受壓減少。因而臨床上有報告，應用支氣管擴張劑後，阻抗增加，但最大呼氣流速反而下降，即可能是出現上述氣道受壓相互作用結果。（二）肺力學特性改變急性發作時，在潮氣呼吸範圍內，各肺容量（包括肺總量）絕對值均顯著增加。引起肺總量改變因素包括氣道外氣體陷閉，肺彈性以及吸氣肌最大壓力-容積特性調整等。在急性發作時，作為功能代償，其潮氣呼吸基線水平移向深吸氣範圍，因而補吸氣量減少，補呼氣量增加，表明肺過度充氣，增加了肺擴張負壓，肺彈性回縮力增加，縮窄支氣管因而增寬。哮喘時，肺容積如功能殘氣量（FRC）升高，動力因素起作用，由於氣道狹窄，呼氣過程延續，且呼氣肌活動持續存在，直到下一次吸氣開始後，呼氣才終止，而此過程通常是由被動呼出氣流停止後所致，因而呼氣結束後，肺內仍有氣體陷閉，產生了內源性PEEP，肺容量增大，氣道直徑也相應增加，呼吸動作在較高肺容量下進行，部分克服了氣道狹窄所引起作用。但這種代償作用需要增加吸氣肌用力，肌肉不得不在其靜息長度較小不利條件下開始收縮。因而患者需調整肺過度膨脹程度，以減少呼吸所作總功。FRC增大所造成吸氣功增加，由於呼出氣流阻力減少，功耗降低而得到補償。但在哮喘嚴重發作時，肺過度膨脹對減少氣道阻力作用不大，總呼吸功仍然增加，吸氣肌負荷可造成患者嚴重不適，甚至呼吸肌疲勞。近來應用持續氣道內正壓去克服內源性呼氣末內壓，其原理即在於此。肺靜態壓力-容積曲線分析提示，哮喘發作時由於氣道提早關閉，殘氣量增加，在較高彈性回縮壓時已達到殘氣位，意味著在較高正壓下氣道即關閉，壓力一容積曲線左移。和正常人相比，在任一肺容量，其相應肺彈性回縮力均降低。儘管肺彈性回縮力和肺活量降低，但大多數患者在癥狀加劇時，其靜態順應性在潮氣呼吸範圍內仍屬正常，而動態順應性則下降，且和頻率相關。但過度充氣時，FRC增加，其潮氣呼吸環移向壓力-容積曲線右側，肺順應性下降。（三）呼吸類型改變哮喘急性發作時上述呼吸動力學改變，對患者呼吸類型及潮氣呼吸時壓力波動產生了影響，哮喘重度發作時，最大呼吸流速，尤其是最大呼氣流速明顯受限，當殘氣量增加時，要使潮氣呼吸過程處於最適當呼氣流速，其潮氣呼吸還應處在最大吸氣狀態，由於VC降低，呼氣流速受限，因而潮氣量必然減少，患者要維持足夠通氣，只能增加呼吸頻率，因而形成淺快呼吸形式。哮喘時呼吸功增加，胸內壓波動增大，主要成分是吸氣負壓，用來克服高肺容量時彈性回縮力。呼氣正壓很小，且部分來自胸壁彈性回縮壓，並非是呼氣肌活動結果，過大呼氣正壓只會引起胸內大氣道動態壓迫，加重喘鳴，在呼吸極度困難和煩躁患者中，就可能產生用力呼氣，導致嚴重氣促。（四）通氣/血流失衡和氣體交換障礙哮喘時氣道病理學改變也引起了肺泡通氣/血流比例失調（在某些肺泡區V/Q比值降低）以及氧彌散距離增大，導致低氧血症，通氣增加，PaCO2正常，甚至降低。重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者常見中度低氧血症，且此種低氧血症易被高流量氧療所糾正。採用多價惰性氣體研究重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者低氧血症原因發現，低氧血症原因並非真性分流所致，而是由於肺大部分灌注區域V/Q比值失調，低氧血症嚴重程度與肺活量異常嚴重程度關係不大。儘管存在顯著通氣不均，且外周氣道內有粘液阻塞，但很少出現大片無通氣有灌注區，這可能是阻塞氣道遠端肺泡接受了側支通氣。重症哮喘或慢性阻塞性肺病死亡病理顯示，氣道內粘液完全阻塞，但僅有極少部分區域萎陷。重症哮喘或慢性阻塞性肺病中，靜注沙丁胺醇後，會出現暫時性氣體交換惡化，這是由於進入V. /Q.低比值區血流增加之故，但如同時經氣道吸入沙丁胺醇後，該區支氣管也得到了擴張，則不會出現此種情況。哮喘發作進一步加劇時，A-aDO2 增加，但由於通氣代償性增加，PAO2-增高，PaCO2 降低，補償了A-aDO2增加，同時心排量增加，維持混合靜脈血PO2，這些代償機制，使得僅在氣道阻塞極其嚴重時，由於V. /Q. 失衡，通氣不均而形成PaCO2升高。哮喘使氣體交換障礙引致呼吸衰竭時，具有下列特點：①哮喘通常表現為通氣過度，CO2滯留時則意味著為疾病後期表現；②病程急，因而低氧慢性代償機制，如紅細胞增多，並不出現。③青紫少見，但低氧所致焦慮、不安、精神紊亂則較明顯；④早期出現鹼血症，後期階段則為酸血症。（五）循環功能障礙哮喘時由於過度充氣，呼吸肌做功增加，胸內壓波動幅度增大，影響了循環系統。胸內負壓增高可降低靜脈迴流，雖然靜脈迴流降低可通過增強吸氣來代償，但是隨著右心室充盈增加，室間隔移向左室，導致舒張功能受損以及充盈不全。吸氣時胸內負壓增大可降低心室肌收縮力，進而增加左心室後負荷，肺動脈壓力可因肺過度充氣而增高，肺動脈壓增高又可增加右心室後負荷。以上病理生理改變最終將導致每搏輸出量和收縮壓下降（收縮壓在吸氣和呼氣末變化更為明顯）患者通過增加心率以維持心排出量，胸內壓增加，右心室後負荷增加，心搏耗功增加，心電圖有時可見右心勞損。（六） 肺水腫胸內負壓增加和左心室功能障礙引起肺水腫發生，隨著肺間質水腫出現，氣道狹窄和阻力增加愈益嚴重，形成惡性循環，使肺水腫逐漸加重。第三節 嚴重程度判斷哮喘急性發作時可根據患者臨床表現和有關檢查，對疾病嚴重程度做出判斷。我國於2002年再次修訂了支氣管哮喘定義、診斷、嚴重程度分級以及療效判斷標準，將哮喘急性發作嚴重程度分為輕中重和危重四度（表23-2）。表23-2 哮喘急性發作期分度診斷標準臨床特點 輕度 中度 重度 危重氣短 步行、上樓時 稍事活動 休息時體位 可平卧 喜坐位 端坐呼吸講話方式 連續成句 單詞 單字 不能講話精神狀態 可有焦慮，尚安靜 時有焦慮或煩躁 常有焦慮、煩躁 嗜睡或意識模糊出汗 無 有 大汗淋漓呼吸頻率 輕度增加 增加 常>30次/分輔助呼吸肌活動 常無 可有 常有 胸腹矛盾運動及三凹征哮鳴音 散在,呼吸末期 響亮、瀰漫 響亮、瀰漫 減弱、乃至無脈率 <100次/min 100-120次/min >120次/min 變慢或不規則使用b2激動劑後 >80% 50-80% <60%或<100PEF占正常預計 升/分鐘或作值或個人最佳值% 用時間<2小時PaO2(吸空氣) 正常 60-80mmHg <60mmHgPaCO2 <40mmHg ≤45mmHg >45mmHgSaO2(吸空氣) >95% 91-95% ￡90%pH 降低一、臨床表現（一） 癥狀哮喘患者主要癥狀為呼吸困難。臨床上可根據患者呼吸困難程度來評價其嚴重性。患者休息狀態下也存在呼吸困難，端坐呼吸或卧床；說話受限，只能說字，不能成句。常有煩躁、焦慮、紫紺、大汗淋漓，呼吸急促則提示重度病情；若患者不能講話，嗜睡或意識模糊，呼吸淺快則提示病情危重。一般臨床上可用簡單方法進行判斷:如果病人能夠不費力地以整句方式說話，表明其呼吸困難不嚴重；如果說話中間時常有停頓，則為中度呼吸困難；如果只能以單音節說話為重度呼吸困難；完全不能說話則為危重狀態。（二）體征1.呼吸系統體征1）哮喘音：哮喘急性發作時典型體征為兩肺聞及廣泛哮鳴音，臨床上常習慣於根據哮鳴音多少來估計病情輕重，分析病情變化。但是單憑哮鳴音強弱判斷哮喘嚴重程度是不可靠，因為哮鳴音強度主要決定於呼吸動力、肺泡通氣量和氣流流速，流速很快時，即使氣道阻塞很輕，也可產生較強哮鳴音；但是，危重性哮喘由於氣道平滑肌痙攣，粘膜充血、水腫，粘液堵塞造成氣道明顯狹窄，特別是由於呼吸肌疲勞，呼吸動力減弱時，呼吸音以及哮鳴音可明顯降低甚至消失，即所謂「靜息胸」。臨床上對氣促明顯還比較重視，而對於哮鳴音微弱，呼吸緩慢衰竭病人則疏於觀察護理，從而失去搶救機會。因此，臨床上凡遇到哮喘患者呼吸困難進行性加重，但哮鳴音反而減少者則應高度警惕病情惡化。2）呼吸次數：重症哮喘或慢性阻塞性肺病時，呼吸動力學發生了一系列變化，呼氣流速受限，因而潮氣量減少，患者要維持足夠通氣，只能通過增加呼吸頻率，因而形成淺快呼吸形式。呼吸次數>30次/分，提示病情嚴重。3）輔助呼吸肌參預：正常情況下吸氣是主動，而呼氣是被動，哮喘嚴重發作時，呼氣流速受限，呼氣也轉成主動，輔助呼吸肌活動增強，胸鎖乳突肌過度收縮。2.循環系統體征1）心動過速：引起因素有機體對缺氧代償性反應、外周血管阻力增高、胸腔內壓波幅增大、靜脈回心血量減少及低氧本身對心肌損害等，治療藥物如β受體激動劑、茶鹼等也可使心率加快，除外發熱及藥物因素，如心率>120次/分是哮喘嚴重發作指標之一，一般需24小時治療，心率可從120次/分下降到105次/分。但是嚴重低氧血症也可損害心肌，反使心率減慢，因此嚴重哮喘患者如出現心率緩慢則預後不良。2）血壓：哮喘嚴重發作時血壓常升高，這與缺氧及應激狀態有關，但當靜脈回心血量明顯減少，心肌收縮力減低時血壓反會下降，因而血壓降低是病情嚴重指標。3）奇脈：在呼吸周期中，最大和最小收縮壓之差，正常4—10mmHg.在嚴重氣道阻塞時，可高於15mmHg，它反映了胸內壓巨大波動，在用力呼氣時，胸內巨大正壓減少了血流回到右心室，在對抗阻塞氣道用力吸氣時，則使進入胸內血流增大，在吸氣相早期右心室充盈，使心室間隔移向左室，而使左室功能障礙和充盈不全，胸內負壓增大也直接通過增加後負荷，影響左室排空。此外，肺過度充氣，通過增加肺動脈壓而引起右室後負荷增加，這些周期性呼吸變化，使得正常心排血量吸氣相降低現象放大。因而奇脈可作為哮喘嚴重發作一項指標，但需注意在哮喘患者衰竭時，不能產生顯著胸內壓波動也會導致壓差減少，因而不出現奇脈並不總是輕症發作。檢查時全身一般狀態觀察非常重要，不能平卧、出汗、感覺遲鈍；不能講話和輔助呼吸肌參與均提示疾病處於嚴重狀態。二、 實驗室檢查（一） 氣流阻塞程度測定PEFR和FEV1測定可較客觀（但是用力依賴）地反映氣流阻塞程度，雖然個別患者深吸氣可加重支氣管痙攣，甚至呼吸驟停，但總來說是安全，一般認為如PEFR或FEV1小於患者最好狀態30—50%，通常為PEFR＜120L/分和FEV1＜1L則提示嚴重哮喘。PEFR測定不僅可用於判斷病情輕重，還可用於觀察病情演變，以估計對治療反應。研究表明，初始治療不能改善呼出氣流則意味著病情嚴峻，需要住院治療，定時觀察FEV1或PEFR是估計急性發作患者是否住院治療最佳指標。根據PEFR變化規律，有學者將哮喘分為三種類型：(1)脆弱型：患者吸入支氣管擴張劑時PEFR可有改善，但維持時間不長，這種患者病情不穩定，需要呼吸監測，病情不易控制，用藥量也不易掌握，有突然死亡危險。(2)不可逆型：PEFR經常處於低水平，用支氣管擴張劑後，PEFR改善不明顯，預後一般較差。(3)清晨下降型：白天PEFR近於正常水平，夜間至清晨PEFR顯著下降，呈現明顯晝夜波動。對於有明顯晝夜波動患者應提高警惕，有人認為，在致命性哮喘或猝死前PEFR常出現明顯晝夜波動，夜間到清晨PEFR顯著下降，因此對於危重哮喘患者不僅要加強白天觀察護理，更重要是必須加強夜間呼吸監護。PEFR出現明顯晝夜波動對於預示患者猝死可能是一項很有用指標，一旦發現，應當嚴格觀察病情變化。（二）動脈血氣分析重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者均有不同程度低氧血症，甚至是重度低氧血症。當FEV1＜1升或PEFR＜120升/分，建議測定動脈血氣，以確定低氧血症程度和酸鹼紊亂狀態。在危重患者早期階段，表現為低氧血症和呼吸性鹼中毒。如呼吸性鹼中毒持續數小時或數天，則出現失代償。隨著氣道阻塞程度加重和呼吸肌疲勞、衰竭出現，肺通氣量逐漸減少，體內二氧化碳逐步瀦留，出現呼吸性和代謝性酸中毒，通常見於FEV1＜25%預計值者。臨床上若無呼吸窘迫，而且PEFR＝30%預計值，發生高碳酸血症可能性很小，因此若PEFR＞30%預計值，監測脈搏血氧飽和度即可，無需頻繁測定動脈血氣。但臨床工作中不要使用脈搏氧飽和儀取代血氣分析，以免延誤對PaCO2水平和酸鹼平衡情況了解。對於PEFR<30%預計值和呼吸窘迫患者，測定動脈血氣實屬必要。第四節 鑒別診斷臨床上嚴重喘息、氣短患者，既往無哮喘病史，對支氣管擴張劑和糖皮質激素治療效果差，應慎重作出「哮喘」診斷，應想到其他疾病可能。表23-3列舉了重症哮喘鑒別診斷。表23-3 重症哮喘鑒別診斷氣道阻塞性疾病（聲帶麻痹、腫瘤、狹窄、異物）上氣道阻塞慢性阻塞性肺疾病支氣管擴張細支氣管炎囊性肺纖維化心血管疾病充血性心力衰竭（心源性哮喘）肺動脈栓塞嚴重呼吸道感染支氣管肺炎嚴重氣管、支氣管炎寄生蟲感染其他血管炎（過敏性血管炎和肉芽腫）類癌綜合征吸入性肺炎吸入可卡因氣壓傷第五節 重度哮喘的治療重症支氣管哮喘病情加重可在數天或數小時內出現，甚至在數分鐘即可危及患者生命,故應對病情作迅速正確判斷，給予及時有效治療。大多數患者經積極治療，預後良好。但哮喘重度發作屬臨床重癥狀態，可發生猝死。導致哮喘死亡原因有鎮靜劑過量、激素劑量不足、過度使用β激動劑或使用了β受體阻斷劑，更重要是對急性發作程度估計不足，處理不夠及時、有力。因而對此類患者除應及時適當應用糖皮質激素、支氣管擴張劑外，還應給予氧療以糾正低氧血症，同時補充足量液體和調整酸鹼、電解質平衡，對危重性則更應嚴密觀察和監護，床邊簡易肺功能檢查，動脈血氣和電解質監測，心電圖檢查以及胸部X線檢查，有助於判斷療效和病情演化，以便及時調整治療方案,若病情繼續惡化則需及時給予機械通氣治療。一、氧療重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者往往伴有不同程度低氧血症，因此都應給予適當氧療,吸氧濃度一般在30%~50%,必要時增加至35%~50%。根據病情需要，可選用鼻導管或面罩給氧。氧氣需要加溫濕化，以免乾燥，過冷刺激氣道。患者二氧化碳滯留明顯且未進行機械通氣時，應低流量給氧，以免加重二氧化碳瀦留。面罩給氧氣混合氣可明顯改善通氣功能，使部分患者免除機械通氣。但是，大部分重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者臨床上並沒有顯著低氧血症，很少患者血氧飽和度低於90%，即使低於90%，2L/min鼻導管吸氧也可迅速糾正，如不能糾正患者低氧血症則應尋找肺內分流其他因素（肺炎、肺水腫以及其他急性肺損傷等）。特別應該注意是，低氧血症可能隨吸入腎上腺素能受體激動劑而惡化，此種可能性已導致對所有急性嚴重哮喘患者在吸入強有力支氣管舒張劑時預防性氧療概念。二、 藥物治療（一） β2-受體激動劑此類藥物具有舒張呼吸道平滑肌,增加粘液纖毛清除功能,減少血管通透性,並調節肥大細胞、中性粒細胞及嗜鹼性粒細胞炎症介質釋放。β2-受體激動劑起效快，可迅速緩解支氣管痙攣，且其副作用小，易於被患者所接受。短效β2-受體激動劑如沙丁胺醇（albuterol）和特布他林（terbutaline）支氣管擴張作用超過甲基黃嘌呤類和抗膽鹼能藥物3-4倍，做為治療重症哮喘或慢性阻塞性肺病一線用藥。長效β2-受體激動劑如沙美特羅（salmeterol）、福莫特羅（formoterol ）不作為重症哮喘或慢性阻塞性肺病推薦用藥，因為其不宜在短時間內重複使用。短效β2受體激動劑吸入途徑較口服、皮下或靜脈內途徑，支氣管擴張作用更迅速，作用最大，持續時間更長，副作用最小。氣霧劑定量吸入器（MDI）是最廣泛使用裝置，沙丁胺醇或叔丁喘寧（Terbutaline）MDI吸入，可在5~10分鐘內顯效，作用維持約4~6小時，心悸、震顫等副作用較輕。然而患者急性重癥狀態下常常不能有效吸入，可加用儲霧裝置以減少對呼吸協調性需求。同時患者也可選用各種呼吸觸發乾粉裝置，但應了解這些裝置相對效力，例如使用渦流式吸入器（Turbuhaler）給葯，大約需要一半β2-受體激動劑就可獲得與MDI或乾粉轉動式吸入器（Rotahaler）和碟式吸入器（Dsikhaler）相當支氣管擴張效果。哮喘癥狀較重時可用沙丁胺醇溶液0.5~1ml（2.5~5mg）加0.9%生理鹽水2~2.5ml做超聲霧化吸入，或以該溶液1~2ml稀釋成100ml，通過人工呼吸器以2ml/h速度作吸入治療。急性重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者氣道阻塞程度重，吸入劑進入氣道量以及在肺內分布明顯減少，為了更好迅速改善癥狀，可以使用較大劑量β2-受體激動劑（針對常規劑量而言），並且必要時可重複使用。急性重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者吸入沙丁胺醇起始劑量為2.5mg，每隔20分鐘可重複一次，共3次 ，以後再根據患者病情決定給葯時間間隔（一般以小時為間隔時間）。如果氣道阻塞嚴重並且持續不能緩解，吸入沙丁胺醇起始劑量可增加至5mg，給葯間隔時間也可以縮短，甚至可連續應用。給葯過程中一定要注意諸如竇性心動過速以及手顫等副作用，一旦出現則需要嚴密觀察，甚至停葯。對於哮喘嚴重發作靜脈使用β2-受體激動劑應慎重，因其全身副反應發生率較高，尤其是曾連續使用β2-受體激動劑者，其細胞表面β2-受體功能出現「下調」現象，此時再次使用β2-受體激動劑後β1-受體繼續受到刺激，故可能造成通氣未改善，而心動過速等不良反應增加。有學者研究認為即使是重度患者靜脈應用沙丁胺醇也並不優於霧化吸入。劑量相匹配噴霧器、定量氣霧劑、乾粉吸入裝置效果相同。肺功能改善程度與藥物劑量有關，而與藥物使用方法無關。臨床常用劑量β2-受體激動劑作用呈劑量效應關係（圖23-1）。（引自Am J Med 1998;105:12–17.）圖23-1 重症哮喘患者使用沙丁胺醇累積劑量-反應曲線。縱坐標表示峰流速（PEFR）占預計值百分比，橫坐標表示沙丁胺醇累積劑量（mg）。A表示所有患者，B表示入院和出院患者。（二）糖皮質激素腎上腺糖皮質激素為最有效非特異性抗炎葯，能抑制氣道炎症反應、減輕氣道高反應性、增強粘液纖毛清除功能。因此糖皮質激素能有效地抑制哮喘遲發性反應，若及早應用，對速發相反應也可起阻抑作用。此外，皮質激素還能恢復支氣管β2受體對β2受體激動劑敏感性。因此糖皮質激素是搶救急性重症哮喘或慢性阻塞性肺病重要藥物，早期使用能提高搶救成功率，縮短病程，減少其他藥物應用，避免機械通氣。糖皮質激素全身應用指征為：急性重危發作；急性中度發作初始治療（β2激動劑、茶鹼等）無效；近期曾口服糖皮質激素急性發作患者，原則上應在急性發作後一小時內全身應用。系統使用糖皮質激素最佳時機應在哮喘急性發作之前。因為①糖皮質激素抑制氣道炎症過程需要受體配體依賴性活化，基因調節和最終蛋白合成，這一過程需要時間，因此臨床起效是緩慢，通常在用藥4—6小時後顯效。②反覆使用β2激動劑或茶鹼類葯非但無效，且可增加其毒副反應發生，更因氣道炎症持續發展、加劇會失去成功搶救機會。臨床上對於糖皮質激素用量一直存在爭議。美國規範推薦每日靜脈應用120-180mg甲基強松龍，重複48小時，隨後每日給與60-80mg，直到PEFR達到正常值70%。由於口服和靜脈應用具有相同效果，因此也可每日口服強松60mg。我們一般是遵循靜脈-口服-吸入序貫原則。即哮喘急性發作先予以靜脈給葯，待病情好轉（一般2-3天）後即可改為口服給葯，繼以吸入用藥。具體做法是對於中、重度急性發作者給與甲基強松龍80mg，加入液體中靜脈點滴或靜推，每日2次，連續2-3天。對危重哮喘發作病例可增加劑量。急性癥狀得到明顯緩解後，繼用甲基強松龍8-16mg口服，每日2次，連用5日，急性發作得到控制。甲基強松龍靜脈注射起效快，作用強，療效好，搶救成功率高，且對水電代謝影響小（安全）。但其價格較貴,目前尚不能普遍應用。故也可採用氫化可松靜滴，400—800mg/日，2-3天後改為口服強松10-20mg/日。地塞米松雖然作用強而持久，但對腎上腺垂體軸抑制作用強，宜慎用。哮喘急性發作控制後應及時加用吸入皮質激素，此後應根據疾病程度進行規範化治療。（三） 茶鹼類：有研究發現，β2受體激動劑單一效果明顯優於茶鹼類藥物。但茶鹼類藥物除支氣管舒張作用外，亦有強心、利尿、舒張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和減輕呼吸肌疲勞作用，故臨床常用。該葯臨床療效和副反應與血葯濃度呈正相關。由於茶鹼有效血清濃度與引起毒性血濃度接近，故用藥前應詢問近期有無使用過茶鹼。對24h未用過氨茶鹼急性嚴重發作病例，尤其對β2激動劑已不敏感者，常首先用氨茶鹼作靜脈注射。首劑負荷量為5—6mg/kg體重，緩慢靜注（20『—30ˊ），繼而用0.5—1.0mg/kg體重/小時作靜滴維持治療2-3天。若24h內曾用過氨茶鹼者，則不宜採用首劑負荷量，只能用維持劑量。靜脈給葯者必須停用口服氨茶鹼。對老年人、有充血性心力衰竭或肝功能損害者，通常採用1/2—1/3劑量。茶鹼支氣管擴張作用，在5—20mg/L範圍內與血濃度對數成正比，血濃度高於20mg/L，一般就產生較嚴重持續副作用，如噁心、嘔吐、頭痛、腹瀉、焦慮、煩躁、過度興奮、失眠、心動過速、心律失常、血壓下降、多尿、尿儲留等，所以，若有條件者就應監測茶鹼血濃度，以便調節用藥劑量，維持血濃度在10—20mg/L，每日總量不應超過1.2克。若用常規劑量治療時出現不良反應或達不到治療效果，或因其它原因影響茶鹼代謝，如發熱、妊娠、甲亢和癲癇患者以及心、肝、腎功能障礙者合併使用其他藥物（喹諾酮、大環內酯類抗生素和甲氰咪呱、避孕藥、喹啉等），更應作茶鹼血濃度監測。急性心肌梗死、休克、低血壓者禁用氨茶鹼。大劑量糖皮質激素副作用包括高血糖、低鉀血症，性情改變、高血壓、代謝性鹼中毒、周圍水腫等。如果機械通氣患者在使用大量糖皮質激素基礎上，加用神經肌肉阻斷劑後可發生心肌肥大，最終導致呼吸機依賴現象，應特別注意。（四）抗膽鹼能葯此類藥物支氣管舒張作用較弱，起效慢，不作為哮喘治療一線用藥，尤其不適合重症哮喘時使用。但可作為β2激動劑已不敏感者二線治療用藥。有研究發現，成人哮喘急性發作時，聯合吸入溴化異丙托品和沙丁胺醇效果優於單用沙丁胺醇。溴化異丙托品可定量吸入（１８ｕｇ／噴）或霧化吸入（０．５ｍｇ溶入生理鹽水），但多大劑量合適尚不清楚，可根據患者情況決定用量。急性重症哮喘對標準治療反應差時，聯用溴化異丙托品和沙丁胺醇霧化吸入３小時，可能會取得較好效果，若治療效果不明顯，則須立即停用溴化異丙托品。（五）糾正水、電解質失衡與酸鹼紊亂1. 補足液體量：重症哮喘，尤其是合併慢性阻塞性肺病患者，由於攝入水量不足、呼吸道水分丟失以及多汗、感染、發熱、茶鹼應用等原因，患者常常伴有不同程度脫水，從而造成氣道分泌物粘稠難以咳出，使氣道進一步阻塞和影響通氣。此時如能適當補充液體，有助於糾正脫水、稀釋痰液和防止痰栓形成。如補液量3000～4000ｍｌ／日，尿量達1500ｍｌ／日且尿比重恢復到正常，提示補液已足。補液原則是先鹽後糖，先快後慢，必要時給予小劑量強心劑（西地蘭0.2ｍｇ）靜脈緩推，預防肺水腫發生，病情緩解後應酌情減少補液量。但對於臨床上無明顯脫水患者則應避免過量補液。過多補液既不能降低呼吸道分泌物粘稠度，也不能增加氣道分泌物清除，反而會造成血管內靜水壓增加，降低血漿膠體滲透壓，增加發生肺水腫危險。尤其在哮喘急性發作情況下，胸腔內負壓急劇增加，更易造成液體滲出增加。重症哮喘患者由於抗利尿激素分泌增多，易出現低鉀、低鈉血症，過多補液，可使低鉀、低鈉加重，故大劑量補液時應特別注意補充鈉、鉀等，以防加重患者電解質紊亂。2.糾正酸中毒：重危哮喘患者，由於低氧血症、呼吸困難和呼吸功增加等因素所致能量過度消耗以及飲食攝入量不足等原因，使乳酸生成增加，導致代謝性酸中毒。後期嚴重氣道阻塞造成二氧化碳瀦留而出現呼吸性酸中毒。在酸血症情況下，細支氣管和肺小血管痙攣，使氣道阻力增加和通氣/血流（V/Q）比例失調加劇。而在酸性環境中，許多支氣管舒張劑均不能充分發揮效用，因此，及時糾正酸中毒在治療重危哮喘措施中甚為重要。臨床上通常把ｐＨ低於７．２作為補鹼指征。由於補充碳酸氫鈉中和氫離子後可生成ＣＯ２，從而加重ＣＯ２瀦留。臨床上一般應區別不同類型酸中毒，分別對待。以呼吸性酸中毒為主酸血症，應以改善通氣為主，只有當ｐＨ失代償明顯，且不能在短時間內迅速改善通氣而排出ＣＯ２者，可適當補充５％碳酸氫鈉４０～６０ｍｌ，使ｐＨ升高到７．２以上。以代謝性酸中毒為主酸血症可適當增加補鹼量，通常先予5%碳酸氫鈉溶液１００～150ml靜脈滴注，以後根據血氣分析結果酌情補充。有人認為碳酸氫鈉滴注可改善支氣管微循環，有利於哮喘病情緩解。然而補鹼不可矯枉過正，因為鹼血症時，氧離曲線左移，血液攜帶氧難以釋出，會加重心、肝、腦腎等組織缺氧。3.糾正電解質紊亂：如上所述，重症哮喘患者存在代謝和呼吸性酸中毒，致鉀離子從細胞內移出，血鉀升高，但在大劑量應用糖皮質激素和β2受體激動劑後，鉀排出增多，可能導致低血鉀，加上進食少等因素，可無高血鉀產生。但當補充碳酸氫鈉及機械通氣後，酸中毒得到糾正，血鉀可明顯下降，而出現鹼中毒及心律紊亂。故應注意監測電解質變化，及時予以糾正。（六）鎂鹽鎂是一種重要酶促反應輔助因子，低鎂血症和高鎂血症分別引起平滑肌收縮和擴張。但對於硫酸鎂在重症哮喘時應用存在較大爭議，不同研究其結論完全相反。理論上講，β2-受體激動劑治療無效者硫酸鎂治療能夠取得良好效果，但實際對肺功能改善不大。因此對於鎂鹽在重症哮喘中作用尚須進一步研究。（七）白三烯拮抗劑抗白三烯藥物是新一代控制哮喘癥狀藥物，它阻斷了白三烯巰基肽合成並對巰基肽具有直接抑制作用。白三烯具有收縮支氣管作用，可致肺血管通透性增高及炎症細胞浸潤氣道。目前較多資料認為白三烯拮抗劑適合輕中度哮喘患者治療，而不推薦重症哮喘患者單獨使用，但抗白三烯藥物聯合糖皮質激素可更好控制哮喘或減少糖皮質激素用量。（八）抗生素哮喘急性發作主要誘因是病毒感染，而不是細菌感染。哮喘急性發作患者咳出大量膿性痰表明氣道有大量嗜酸性粒細胞浸潤，而並非中性粒細胞浸潤。即使局部出現空洞也可能為嗜酸性粒細胞性肺炎或痰液阻塞所致，並不表明是細菌性肺炎。此時治療不應象ＣＯＰＤ那樣常規使用抗生素。有臨床研究表明，哮喘持續狀態患者使用氨苄青黴素既不能改善患者呼氣流速也不能縮短住院時間。但若哮喘患者有發熱、咳黃膿痰、痰中含有大量中性粒細胞、伴有細菌性肺炎或鼻竇炎，則應給予抗生素治療。必要時應根據痰塗片和細菌培養、葯敏試驗結果選用。三、 輔助通氣機械通氣治療是搶救危重性哮喘發作和猝死重要措施，包括有創和無創兩種方法。（一）面罩呼吸道持續正壓(呼吸)和無創通氣無創正壓通氣（ NPPV）治療重症哮喘大部分研究涉及病例數較少,如一項158例ARF使用NPPV研究中,僅有5例為重症哮喘患者，4例治療成功,1例氣管插管。另一項包括17例哮喘患者研究中，初始pH7.25，PaCO2 65mmHg，使用面罩NPPV治療後，僅2例由於PaCO2上升而氣管插管，平均NPPV時間16小時，無併發症發生。研究者們總結出NPPV對於改善重症哮喘患者氣體交換和避免氣管插管是十分有效。但重症哮喘僅用內科治療也可取得較好療效，由於缺乏對照研究以及嚴格患者入選標準，NPPV治療及傳統內科治療究竟哪一個治療更有效尚無定論，因此NPPV在重症哮喘治療中價值存在爭議。有學者認為由於哮喘急性發作時嚴重氣道阻塞和呼吸困難，NPPV應用難度較大，成功率不高。因此NPPV通常適用於對重症哮喘藥物治療反應不佳、低氧或伴高碳酸血症、但尚不需立即插管機械通氣者。與有創通氣相比較，無創通氣治療可減少或避免應用麻醉劑、鎮靜劑和肌肉鬆弛劑，減少通氣機相關性肺炎、中耳炎和鼻竇炎發生率，改善病人舒適感。但可能不利之處是，由於氣體易進入胃引起腹脹、胃內容物反流，增加胃內容物誤吸危險；病人呼吸狀態不如有創通氣易於控制。在部分病人中ＮＰＰＶ有助於改善低氧血症和緩解呼吸困難，避免病情發展到危及生命階段，減少氣管插管需要。通常使用壓力支持模式，吸氣壓力控制在25cmH2O以內，呼氣末正壓（PEEP）按照吸氣觸發同步性和病人感覺舒適性而調定，常用4~5cmH2O。若患者呼吸頻率>30次/min容易出現人機對抗 ，此時宜先用人工呼吸球囊做手控同步輔助呼吸5~10min，待呼吸頻率減慢至<30次/min後，再連接呼吸機，有利於提高其工作效率。有神志障礙和腦病或需要氣道保護和有分泌物瀦留者則不適合應用NPPV。如果應用NPPV後患者情況無改善甚至惡化者，宜及早氣管插管行有創通氣，以免延誤治療時機。（二）氣管插管哮喘患者病情危重一旦決定機械通氣，就應迅速建立人工氣道。由於急性發作或危重發作時高氣道反應性，重症哮喘患者上氣道插管很容易誘發嚴重喉痙攣，因此此時氣管插管應由有經驗醫生來完成。經口或經鼻插管各有優缺點（表23-4），從插管後呼吸道管理考慮，目前對危重哮喘患者機械通氣治療多主張採用經口氣管插管。經口氣管插管可允許放置大管徑氣管內導管（8mm或更粗導管），這不僅能夠降低患者氣道阻力，而且也便於吸引哮喘患者恢復期時鬆動粘稠粘液栓。後一好處對處於高氣流狀態哮喘病人尤為重要。據體外測定，在氣流量為120L/min時，6.0管徑氣管內導管氣流阻力是7.0管徑導管氣流阻力2倍多，在體內兩者氣流阻力差別可能更大。大管徑導管也便於以後進行支氣管肺泡灌洗（BAL）來清除危重性哮喘患者小氣道粘液栓；意識狀態改變是哮喘患者氣管插管常見指征，因為需要氣管插管大多數患者已經有不同程度意識改變，故經口氣管插管患者耐受性並不是一個常見問題。哮喘患者常伴有鼻息肉或鼻竇疾病，這不僅妨礙了鼻插管，而且還能使鼻插管後繼發鼻竇炎、中耳炎發生率增加。另外，哮喘患者病情往往緩解較快，需要保留上氣道插管和實施機械通氣時間相對較短，這使鼻插管易於固定，留置時間長等優點顯得不重要。1．氣管插管和機械通氣時藥物療法（1）鎮靜劑和肌松劑嚴重哮喘發作時建立人工氣道或機械通氣輔助呼吸時，如患者出現燥動，呼吸控制不理想，均可考慮加用鎮靜、麻醉甚至骨胳肌松馳葯。正確地使用肌松劑和鎮靜劑不僅有助於完成氣管插管，而且也有助於機械通氣順利實施。機械通氣時使用鎮靜劑和肌松劑目：①使患者與呼吸機配合 重症哮喘患者發作時由於呼吸窘迫、煩躁不安、精神緊張等，患者往往不能與呼吸機相配合，使用鎮靜劑和肌松劑後可使患者與呼吸機同步，從而迅速改善通氣；②減少患者躁動，避免大量耗氧；③減輕因患者用力呼氣時所致內源性呼氣末正壓；④提高胸肺順應性，降低送氣時峰壓和平均壓，減少氣壓傷，改善循環功能，增加心搏量；⑤降低患者氣道高反應性，使反覆吸痰而不引起氣道痙攣，有助於機械通氣時呼吸道管理。同時，應用肌松劑有助於呼吸肌疲勞恢復。有些鎮靜劑如氯胺酮 有明顯擬交感作用，能直接舒張支氣管平滑肌，抑制支氣管平滑肌痙攣。鎮靜劑：表23-5總結了用於危重哮喘機械通氣時常用鎮靜劑及其劑量。機械通氣時所需鎮靜劑、鎮靜劑製劑類型、所接受藥物總劑量和鎮靜水平，取決於患者反應、所患疾病和意識程度。哮喘患者病情變化快，機械通氣時間相對較短，因此應選擇短效抗焦慮葯，臨床上應首選苯二氮卓類，如咪達唑侖，起效快，心血管不良反應少，明顯優於巴比妥類或嗎啡類。常用劑量為3~5mg靜脈推注，必要時每小時3~5mg持續靜脈維持。但對於危重患者，如果連續靜脈注射超過24小時，其半衰期會延長，鎮靜效應時間也延長。這與葯代動力學有關，也與體內藥物代謝產物蓄積有關。其他可供選擇鎮靜藥物有普魯泊福、氯胺酮等。安定對於重症哮喘機械通氣患者不是理想鎮靜劑。該葯活性代謝產物-去甲基安定半衰期（48~96）較長，安定本身半衰期也較長（20—50小時），者可造成長期鎮靜作用，干擾患者離線。表23- 5 哮喘患者機械通氣時常用鎮靜劑一覽表藥物 劑量 副作用插管前安定 10mg緩慢靜推，4小時後可重複 低血壓、呼吸抑制（diazepam）咪達唑侖 1mg 緩慢靜推，需要時每2~3min重複 低血壓、呼吸抑制（midazolam,速眠安）氯胺酮 1~2mg/kg，以0.5mg/kg/min速度靜推 擬交感作用、譫望(ketamine)普魯泊福 2mg/kg,以60~80mg/min速度靜推， 呼吸抑制(propofol) 之後根據需要注射5~10mg/kg/h機械通氣過程中勞拉西泮 1~10mg/h連續靜脈注射(lorozepan)硫酸嗎啡 1~5mg/h連續靜脈注射 噁心、嘔吐、腸梗阻(morphine sulfate)氯胺酮 0.1~0.5mg/h靜脈注射(ketamine)普魯泊福 1~4.5mg/h靜脈注射 癲癇發作、高脂血症(propofol)肌松劑：應用鎮靜藥物未能打斷患者自主呼吸時可使用肌肉鬆弛劑。骨骼肌松馳葯主要作用是干擾神經肌肉接頭處神經傳導過程，致使骨骼肌松馳。此類藥物分為去極化型如琥珀膽鹼和非去極化型（也稱競爭型）如維庫溴銨等。由於琥珀膽鹼可引起機體組胺釋放,有可能加重哮喘,所以現臨床上已較少使用。非去極化型肌松劑能競爭性與運動終板膜N2膽鹼能受體結合，從而阻止了乙醯膽鹼去極化作用，使骨骼肌松馳。此類藥物通常不誘發組織胺釋放，對心血管系統無影響，無蓄積作用和變態反應，臨床應用安全性較好。維庫溴胺是近年來應用於臨床較為理想非去極化型肌松葯，成人初次靜脈注射量為0.08~0.1mg/kg ,必要時可補充0.03~0.05mg/kg,一分鐘內顯效,3~5分鐘達高峰,肌松作用維持時間為15~30分鐘,隨劑量增加,維持時間延長。維持用量為0.01~0.015 mg/kg,可作靜滴。泮庫溴胺起始劑量為0.06~0.08mg/kg，維持劑量為每次0.03~0.04mg/kg。吸入麻醉：氟烷、安氟醚、地氟醚、七氟醚等吸入麻醉可以達到理想鎮靜和打斷患者呼吸作用，而且在一定程度上舒張氣道，有利於哮喘治療。然而，吸入麻醉劑需要用麻醉機，而常規呼吸機難以實施。而且長時間 吸入需要監測肺泡氣麻醉氣體濃度來控制麻醉深度，還要注意呼出氣體排放問題。所以臨床較少使用。（三） 機械通氣1. 機械通氣原則對於重症哮喘患者進行機械通氣主要目是：①改善患者通氣和換氣功能,這是治療基本目。應用氣管插管或氣管切開，保持呼吸道通暢，加上正壓通氣以維持足夠潮氣量，保證患者代謝所需肺泡通氣。同時呼吸機應用可改善換氣功能，糾正通氣血流比例失調，減少肺內分流，從而提高氧分壓。②對已處於呼吸衰竭或邊緣狀態下哮喘患者，降低其呼吸功。應用機械通氣可減輕呼吸肌負擔，降低其氧耗，有利於改善缺氧，同時也可減輕心臟負荷。③清除患者氣道內分泌物。④為藥物治療贏得時間。2. 機械通氣指征對於重症哮喘患者治療，臨床上一般應盡量避免首先使用機械通氣。雖然機械通氣可挽救重症哮喘患者生命，但也可能導致嚴重甚至致命併發症，因此應嚴格掌握重症哮喘患者機械通氣適應症。但如果患者出現心跳呼吸停止或即將發生呼吸心跳停止，或意識狀態改變如昏迷、昏睡（不是由於使用鎮靜劑所致），或呼吸迅速惡化，有呼吸中樞受抑制證據，為機械通氣絕對適應徵，則須立即氣管插管行機械通氣，不必等待血氣和肺功能等檢查結果，以免延誤治療時機。是否需要機械通氣以及何時實施機械通氣是臨床工作實際問題，醫生需根據患者當時狀態綜合判斷迅速作出決定。參考國內外文獻，結合臨床工作實際，表23-6總結了重症哮喘機械通氣適應症。應該指出，重症哮喘只要治療及時合理，只有極少數（可能不足1%）發展成危及生命危重哮喘而需要實施機械通氣。表23-6 危重性哮喘機械通氣適應症絕對適應症突發性呼吸、心跳驟停意識障礙或明顯受損瀕死呼吸即將發生呼吸心跳停止跡象相對適應症患者接受數小時積極治療後，PaCO2仍繼續增高並伴進行性呼吸性酸中毒（如pH<7.20或正在下降中）頑固性低氧血症伴有嚴重代謝性酸中毒心肌嚴重缺血心律失常（如心動過緩，快速心律失常）極度疲勞3. 通氣模式到目前為止，尚沒有研究表明哪一種通氣模式特別適合嚴重哮喘發作。常用通氣模式有：控制/輔助（A/C）（定容）通氣，同步間歇指令通氣（SIMV）+壓力支持通氣（PSV），壓力控制通氣（PCV）等。其優缺http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/leemh_559820373.htm
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