腫瘤免疫：國外國內劍拔弩張，465億美金市場里的明爭暗戰

免疫治療是一種通過激活自身的免疫系統，來增強腫瘤微環境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞的癌症治療新方案。這種方案在近幾年獲得了行業的認可，其中PD-1/PD-L1是免疫治療的熱門靶點。自美國百時美施貴寶推出首款PD-1藥物Opdivo以來，各大葯企紛紛加入免疫之戰。默沙東的Keytruda、羅氏的PD-L1抑製劑Tecentriq相繼獲得FDA批准，中國醫藥界更是對PD-1/PD-L1充滿期待。

什麼是PD-1和PD-L1藥物？

PD-1，programmed death 1，即程序死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子，最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆得來。以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植的存活率均有重要意義。PD-L1是PD-1配體，也可以作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。

T細胞是人體免疫系統的重要組成部分，可以發現並殺死腫瘤細胞。但腫瘤細胞非常狡猾，會通過多種機制逃避機體免疫系統識別和攻擊，從而得以在體內生存和繁殖。隨著對腫瘤免疫微環境的認識，人們發現腫瘤細胞的免疫逃逸是造成腫瘤進展的重要原因。PD-1/PD-L1信號通路是近年來發現的負性免疫共刺激分子，在腫瘤免疫逃逸中扮演了重要角色。

PD-1/PD-L1抑製劑作用原理

當PD-1受體與配體PD-L1結合，會使T細胞停止運作。也就是說如果能阻止兩者結合，便可以使T細胞正常運作。PD-1/PD-L1抑製劑便是能夠阻止二者結合的一類藥物，能夠以此來重啟人體T細胞功能。這樣的藥物也掀起了癌症治療的新篇章。

國外局勢：群雄割據

2014年7月，百時美施貴寶的PD-1抑製劑Opdivo（nivolumab）於日本獲批，成為全球批准的首個PD-1抑製劑。緊接著，默沙東的PD-1藥物Keytruda（pembrolizumab）獲FDA批准，成為美國批准的首個PD-1抑製劑。

一面，百時美施貴寶、默沙東處於略微領先地位，另一面，羅氏一路窮追不捨。隨著後來百時美施貴寶、默沙東、默克、輝瑞、羅氏、阿斯利康等巨頭公司陸續獲得入場券，本就暗流涌動的PD-1/PD-L1戰場火藥味越來越濃，王者之戰一觸即發。

2017年2月，百時美施貴寶宣布其PD-1抑製劑Opdivo獲得FDA膀胱癌治療批准。這是繼黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴癌和頭頸癌之後，Opdivo獲批的第6大適應症。對此前霉運連連的百時美施貴寶來說，的確是個守得雲開見月明的好消息。

2016年8月，百時美施貴寶不幸老馬失蹄，宣布Opdivo一線肺癌III期臨床試驗失敗。隨後，百時美施貴寶股價直接暴跌19%。

一線肺癌試驗的失敗也導致Opdivo與Keytruda的決戰上演。僅一個月後，羅氏基因泰克公開了PD-L1免疫治療藥物Tecentriq三期陽性非小細胞肺癌的III期臨床數據。10月份，老對手默沙東的同類藥物Keytruda歷史性的獲FDA非小細胞肺癌一線用藥批准。幾家公司這樣在肺癌免疫市場懟了起來。

儘管此前Opdivo已經贏得了美國和其他主要市場超過80%的PD-1市場，但臨床試驗失利後，對手紛紛相繼取得突破，無疑是對百時美施貴寶領導地位的挑戰。

早在2014年，百時美施貴寶和默沙東便結下了梁子。2014年9月，FDA通過了默沙東Keytruda的加速批准程序批准。默沙東剛剛拿到FDA批准，百時美施貴寶就一紙訴狀將其告上聯邦法庭。百時美施貴寶及其日本合作夥伴Ono 製藥稱，默沙東侵犯了雙方合作在日本上市的 PD-1 抑製劑 Opdivo 的專利。

百時美施貴寶也不是吃素的，肺癌市場失利後，一方面在專利訴訟上牽制對手，另一方面又開始轉戰其他癌症。Opdivo可是自家的寶貝，根據百時美施貴寶2016年年報顯示，公司全年總收入超過194億美元，比2015年增長17%，Opdivo功不可沒。百時美施貴寶當然不會傻傻看著對手逐漸吞併市場。早在2016年6月，鑒於PD-1抗體Opdivo在膀胱癌中的臨床數據不錯，FDA就授予了Opdivo在膀胱癌中的突破性藥物地位。今年2月到手的FDA批件，的確可以讓它向對手秀了一把肌肉。

此外， 目前還有很多關於Opdivo的III期臨床研究正在進行，適應症範圍有望不斷擴大。這些III期研究主要包括了對Opdivo治療黑色素瘤腦轉移、胃癌、膀胱瘤或上尿路腫瘤、食管癌或胃食管交界處癌、肝細胞癌、惡性膠質瘤等多種腫瘤的療效和安全性評估。

這邊打的火熱，羅氏也沒閑著。2017年4月，也就是百時美施貴寶的Opdivo獲FDA膀胱癌治療批准後的兩個月，羅氏也宣布Tecentriq膀胱癌治療獲FDA加速批准。這是Tecentriq在美國市場不到一年時間內收穫的第三個FDA批文。

Tecentriq是第一個被FDA批准上市的PD-L1抗體藥物，該藥物於2016年5月獲FDA用於治療常見類型膀胱癌（UC）加速審批——比預期足足提前了四個月。該葯主要適應於局部進展或轉移的尿路上皮癌和轉移性非小細胞肺癌，羅氏也對Tecentriq寄予厚望，希望能以此縮小Opdivo的市場份額。目前羅氏正在進行對卵巢癌、腎細胞癌、三陰性乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、結直腸癌等的療效探討。

2017年5月10日，羅氏更新了PD-L1單抗Tecentriq（atezolizumab）一項二線治療晚期膀胱癌患者的III期研究的結果。令人意外的是，這項代號為IMvigor211的研究未能到達主要終點。研究中，Tecentriq的安全性與之前的研究結果一致。這可能使得羅氏PD-L1市場遭遇危機。

再說默沙東，前文提到百時美施貴寶一紙訴訟將默沙東告上了聯邦法庭。這場官司也被稱為PD-1明星藥物Opdivo與Keytruda 的全球專利之戰，從2014年打到了2017年。

百時美施貴寶在2014到2015年間陸續向特拉華州聯邦地區法院提交了三份起訴書，分別控告默沙東侵權三個專利。由於三個案件涉及的雙方一樣，且事實大多重合，地區法院的斯利特法官原定於2017年4月3日將三個案件交由同一陪審團進行為期8天的庭審。

但就在向法院提交了共同起草的提升前決議後三天，雙方卻意外和解了。默沙東與對手在PD-1上握手言和，但百時美施貴寶贏得了PD-1專利，並能每年從默沙東分得數十億美金的專利許可費。

儘管在專利門上吃了點小虧，默沙東其他方面還是找到了安慰。在Keytruda獲批非小細胞肺癌一線用藥後，默沙東又於2017年1月提交了Keytruda化療組合一線治療肺癌申請。而偏愛組合藥物開發的百時美施貴寶，在通過對已有臨床數據分析後，選擇放棄加速審批Opdivo+Yervoy組合用於一線肺癌的申請。如此以來，默沙東既獲得了在同類藥物市場中進擊的機會，在一線肺癌市場的地位也得到了進一步鞏固。

2017年5月10日，默沙東宣布加速批准Keytruda聯合治療一線治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。Keytruda之前是唯一一個獲批一線治療NSCLC的PD-1/PD-L1類藥物，從市場的角度看，Keytruda在肺癌領域已經不是領先其他PD-1/PD-L1藥物一個身位的問題，而是建立了壓倒性優勢。

9天後，默沙東Keytruda再次獲得FDA加速審批，將適應症擴大到局部晚期或轉移性尿路上皮癌的一線治療。

不過和接下來的消息比起來，這都不算什麼。2017年5月24日，FDA再次傳來重磅——加速批准默沙東Keytruda為首款不區分腫瘤來源的抗癌療法。這是美國FDA批准的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標誌物進行區分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。

百時美施貴寶Opdivo的FDA膀胱癌治療批准還沒焐熱，默沙東就開始了接連轟炸。Keytruda在肺癌領域已經反超Opdivo，如今在膀胱癌領域也要逐漸反超羅氏，再加上在黑色素瘤領域本就佔據優勢，如今又第一個獲批不區分腫瘤來源的抗癌療法。默沙東一路來勢洶洶，一步一步靠近王者寶座。

目前仍有一大波關於Keytruda治療其他種類癌症的臨床研究正在進行中，包括霍奇金淋巴瘤、晚期肝癌、晚期胃癌或胃食管交界處癌、三陰性乳腺癌等。

三巨頭之外，其他對手也在奮力追趕。2017年4月，由輝瑞和默克聯合研發的PD-L1抗體avelumab獲FDA批准上市，該抗體被批准用於一種罕見皮膚癌的治療——Merkel細胞癌（MCC）。這是第一個獲批的PD-L1 MCC藥物。

但如果只是針對MCC治療，avelumab的前景並不算光明。默沙東的Keytruda也在向這個適應症擴展，再加之作為罕見癌種，MCC的市場本身就很小。作為第四個上市的PD-1/PD-L1藥物，要與對手同台競技，avelumab恐怕會稍顯吃力。

這一點，想必輝瑞/默克也非常清楚，兩家公司也在尋求avelumab在其他方向上的突破。就在今年5月，FDA批准avelumab用於治療晚期或轉移性尿路上皮癌（U C）患者。

兩家公司早在2015年10月就登記啟動了avelumab非小細胞肺癌III期JAVELIN Lung 100研究。

但根據Clinicaltrials.gov的信息，輝瑞/默克在3月將計劃招募的患者人數從420人擴大到1095人，該試驗預計要到2019年4月才能收集完主要終點的臨床數據。這個時間比之前延後了2年。輝瑞/默克此次修改實驗方案其實是期望拿到更有說服力和競爭力的臨床數據，但這也面臨著風險——其他對手是否會在這段時間內推出更具優勢的「作品」？輝瑞/默克能否跑得過時間和對手，還存在很多未知。

2017年5月，阿斯利康的PD-L1抗體藥物Imfinzi獲得FDA批准，用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌。這是第3個獲批用於晚期或轉移性尿路上皮癌治療的PD-L1類抑製劑。

此外，Imfinzi作為單葯及組合藥物的一線治療尿路上皮癌的試驗正在進行中，針對肺癌、頭頸癌、肝癌以及血液腫瘤等癌症的研究討論也在進行中。

BMS、默沙東、羅氏三足鼎立，輝瑞&默克、阿斯利康也正在追趕

國內市場：暗流涌動，暴風雨前的最後寧靜

相比國外市場，國內市場顯得要平靜許多。但誰都知道，平靜背後一場暴風雨即將來臨。

國內PD-1/PD-L1市場可以用一句話來形容——超乎想像。根據醫藥魔方數據顯示，國內已經進入臨床試驗的PD-1/PD-L1開發者有6家。

君實生物是國內最早獲批臨床的PD-1玩家。2015年12月，君實生物重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液（JS001）獲CFDA臨床批准，目前已經進入臨床II期。除PD-1以外，君實生物還選擇在同時在PD-L1雙向布局，其PD-L1藥物JS003正處於藥物申請註冊前的IND 臨床前研究階段。

圖片來自君實葯業官網

恆瑞醫藥則後來居上，在今年4月公布了PD-1單抗「SHR-1210聯合化療一線治療晚期非小細胞肺癌患者的III期臨床研究」的試驗公示。這意味著該藥物成為國內首個進入III期臨床的PD-1單抗藥物。另外，其PD-L1藥物SHR-1316已經獲批臨床。

就目前來看，恆瑞醫藥確實是國內PD-1/PD-L1開發者中的領頭羊。

值得一提的是，恆瑞醫藥早在2015年9月就以首付款2500萬美元（預計總額可達7.7億美元）的價格，將SHR-1210的海外權益出售給美國Incyte公司。這是中國企業第一次轉讓創新生物藥品。

百濟神州也是國內PD-1領域的佼佼者，目前其PD-1單抗藥BGB-A317已經進入霍奇金淋巴瘤的II期臨床試驗。BGB-A317可聯合用於B細胞淋巴瘤患者，在澳大利亞、紐西蘭、美國獲得臨床試驗許可，目前在海外開展臨床試驗已經入組了超過200位患者，針對26 種不同腫瘤類型。

同前兩者一樣，百濟神州也選擇了在PD-L1藥物布局，目前該抗體藥物正處於臨床候選階段。

2016年9月成立5周年之際，信達生物收到了來自CFDA的一份厚禮——PD-1藥物IBI308的臨床批件。臨床前數據顯示，IBI308具有比已上市抗PD-1藥物更強的療效。這樣一支潛力股成功吸引了美國禮來的注意，其與信達生物達成的3個抗體開發協議均使用信達生物的PD-1單抗。為此，禮來甚至暫停了自行研發的PD-1項目。這一點看，也許信達是最值得恆瑞忌憚的對手。

2017年5月18日，信達生物在國家臨床試驗登記平台上公布啟動PD-1單抗IBI308二線治療晚期或轉移性鱗狀非小細胞的III期臨床研究。這是繼恆瑞之後第二個進入PD-1/PD-L1藥物III期臨床研究的國內葯企。另外，IBI308的食管癌、霍奇金淋巴癌II期試驗也在進行中。

2016年11月底，康寧傑瑞和思路迪宣布KN035重組人源化PD-L1單域抗體通過美國FDA審評，獲准開展臨床研究。據悉這是首個由中國企業自主研發、在美進入臨床的抗體類創新葯。

一個月後，雲南沃森生物控股子公司嘉禾生物也成功躋身PD-1臨床試驗隊列。傑諾單抗注射液位嘉和生物第一個獲批的PD-1單抗藥物，主要潛在適應症包括各種血癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌以及多種實體瘤。

另外，由基石葯業和拓石葯業聯合開發的PD-L1藥物WBP3155、葯明康德與譽衡葯業合作的PD-1藥物GLS-010均已獲得臨床試驗批准，將陸續開展臨床試驗。康方生物&翰中生物&翰思生物、百奧泰生物的重組人源化抗PD-1單克隆抗體，以及科倫葯業的PD-L1藥物KL-A167均已提交了臨床試驗申請。東方百泰、安科生物也在加緊臨床前研究。

國內臨床試驗進展及領先玩家

國內企業的挑戰

目前國內最早的PD-1藥物已經進入臨床III期試驗，在大力鼓勵新葯創製的背景下，預計最快兩三年就會有產品上市。2015年衛計委重大新葯創製專項就把PD-1/PD-L1列為重要靶點，同時為多項新葯研發開闢了綠色通道。這樣的大環境下，會有更多的玩家入場，也陸續會有更多的藥物進入臨床試驗和市場。

儘管創新環境空前，這些企業也面臨挑戰。藥物進入市場後，首先要面對的是國外巨頭侵入。海南省腫瘤醫院成美國際醫學中心是內地首家進口PD-1的醫療機構。另外根據CFDA數據顯示，百時美施貴寶、默沙東均已拿到通行證。在國內還沒有相應產品上市的節點，國外產品已經入侵。

但國內企業也不是沒有優勢，這些企業的臨床試驗中，中國人的數據佔有很大比重。也就是說，這些產品會更加貼合中國市場。更重要是，國內藥品在價格上佔據優勢。根據中金公司的一份報告，巔峰時期中國的PD-1市場規模預計可達625億美元，選擇PD-1國產藥物與進口藥物的患者數量比約為8：2。國產PD-1的價格約為進口藥物的1/3，最終國產藥物可拿到約352億人民幣的市場份額。

另外一個挑戰就是中國企業要如何走出去，走的穩。既是按照國際標準來研發，那麼產品上市後走向國際市場也是必然。對國內企業來說，在國際上擴大影響力，何嘗又不是在國內擴大影響力呢？

但問題就在於，相對國內企業而言，國外巨頭在市場上已經有了多年根基，各家正在搶灘市場。中金公司數據顯示，預計到2025年，全球PD-1市場規模可達358億美元，PD-L1市場規模約107億美元。

再看EvaluatePharma的分析，預計到2020年，Opdivo的銷售額將達到88億美元；Keytruda銷售額將達到55億美元。我們保守的將2020年的銷量也順推至2025年，那麼僅這兩家公司就已經分去了全球市場的40%。

剩下還有默克、羅氏、阿斯利康、輝瑞等強手。賽諾菲也在2015年7月，斥資21.7億美元投資Regeneron用於開發PD-1抑製劑 REGN2810。據悉，REGN2810已經進入臨床研究階段。禮來、安進正緊張布局。巨頭之外，還有超過400個臨床試驗階段的項目。

隨機排序，不分先後

如果說全球玩家要想把這個市場擴張得更大，也將面臨共同的挑戰。首先，免疫治療本身就有局限，即應答率低。光是這一點就是的很大一部分患者與PD-1/PD-L1藥物擦肩而過。再來，PD-1/PD-L1的藥物價格一直居高不下，也使得一部分患者望而卻步。

據海南省腫瘤醫院透露，50mg規格的Keytruda初步定價超過2萬人民幣。在港澳地區，100mg Opdivo約售價21000萬人民幣（使用劑量是3mg/kg每兩周一次）；同劑量的Keytruda價格約為38000萬人民幣（使用劑量是2mg/kg每三周一次）。

但換一個角度想，那國外巨頭公司與國內企業相比較似乎過於苛刻。這些年輕的企業能在短短几年內追上世界級巨頭公司，不得不說這是非常了不起的。這些企業將來究竟將會有多大的爆發力很難預測，但可以肯定的是：未來，機遇將與挑戰並存。

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