低血糖和心血管疾病風險：血糖應該降到多少？

作者：Kristen A Hyland, MD; Mark N Feinglos, MD

糖尿病（DM）是一種患病率不斷上升、被認為是增加心血管疾病風險的常見疾病（CVD）。心血管疾病是糖尿病患者致殘和死亡的主要原因。隨著血糖的控制，微血管風險及併發症（視網膜病變、腎病等）得到改善，但是大血管事件（冠心病、卒中）的獲益並不一致。流行病學證據顯示，糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）水平顯示的血糖控制情況與心血管疾病事件有較強的相關性。然而，評估獲得冠心病事件獲益的最佳血糖控制的臨床試驗結論尚不一致。正因為這一點，糖尿病治療的目標值和HbA1c的目標值尚不清楚，從而遺留了這樣一個問題：為降低心血管病風險，糖尿病患者的血糖控制應該達到一個什麼樣的目標值？

一、重要試驗盤點

糖尿病控制和併發症試驗（DCCT）：納入了年輕（13-39歲）的1型糖尿病患者，隨機分為胰島素標準治療組和強化治療組。研究結論顯示，強化治療組在降低心血管病事件上與標準治療組並沒有顯著差異；然而，10年隨訪結果顯示，儘管兩組在試驗之後血糖的維持水平類似，原來的強化治療組患者有持續獲益，這組患者冠心病進展較慢。

英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）：在新發的2型糖尿病患者中評估了強化治療和標準治療，結果顯示在降低心肌梗死風險上，兩組並沒有統計學差異。10年的隨訪結果顯示，強化治療組HbA1c水平改善的長期獲益——心肌梗死發生及死亡率明顯降低。

另有三個大型前瞻性試驗旨在評估標準治療和強化治療對2型糖尿病患者的血糖控制對心血管事件的影響。這些試驗納入的患者糖尿病病史較長（至少在8年以上），並且大約1/3的患者有冠心病病史。

控制糖尿病患者的心血管疾病風險行動試驗（ACCORD）：強化治療組提前終止，因為總死亡率和心血管死亡率顯著增加，前者增加了22%。對這種死亡率的差別，分析尚不能給出解釋。

退伍軍人糖尿病試驗（VADT）：研究顯示強化治療組的冠心病複合終點事件沒有明顯降低。而後，二次分析結果顯示死亡獲益隨糖尿病病史的不同而不同：糖尿病病史小於15年的強化治療組有獲益，糖尿病病史在20年以上者的強化治療會使死亡率更高。其他分析顯示，心血管病事件及其死亡率的最好預測因子是90天內的嚴重低血糖。

糖尿病和血管病行動：百普樂與達美康緩釋評估（ADVANCE）試驗結果顯示，兩組大血管事件（主要大血管事件包括心肌梗死、腦血管事件[CVA]、心血管死亡）並沒有降低，但是在那些沒有大血管事件史的患者中看到了一些獲益。

ACCORD、ADVANCE和VADT的薈萃分析結果顯示，降低血糖水平可減少主要心血管病事件的發生，但是不能降低總死亡率。主要血管事件風險降低9%（HR 0.91，95%CI 0.84-0.99），心肌梗死風險降低15%（HR 0.85，95%CI 0.76-0.94）。強化治療時大的低血糖事件更為常見。亞組分析顯示，通過強化血糖控制，一些患者可能比另外一些患者獲益更多；與既往有大血管事件者相比，既往沒有大血管事件者在強化治療中獲益更多（HR 0.89，95% CI 0.81-0.98）。

二、糖尿病低/高血糖對心血管疾病重要的生理學基礎

在糖尿病進程的早期嚴格控制血糖可降低長期併發症。強化控制血糖，尤其是在糖尿病的早期，可獲得長期獲益，這在DCCT和UKPDS研究中均得到證實。這被認為是「代謝記憶「現象，血糖控制初期開始到明顯的病理改變發生之前，對長期獲益有最深遠的影響——即使在疾病的過程中血糖控制不佳；認為這一現象的機制包括降低蛋白質和脂類的非酶糖基化，來自氧和氮自由基增加的細胞負荷。

高血糖導致的損害隨著時間的推移而加重，因此早期強化控制對改善預後非常重要，尤其是在心血管疾病發生之前。已有心血管疾病的患者再發心血管事件風險較高，因此這部分患者可能不能完全從血糖控制中獲益，但是仍然有在達到目標血糖過程中發生低血糖的潛在負面影響的風險。

低血糖對心血管事件和預後的不良影響尚存在爭議。已有證據顯示，住院期間出現急性低血糖事件與死亡增加相關，雖然這一現象在急診患者中尚未得到證實。已證實急性低血糖對有促心律失常、促炎和促血栓形成的作用。與低血糖誘導的交感神經活動和兒茶酚胺釋放相關的血流動力學變化，與心肌需求增加有關，現在有幾種低血糖使心血管事件增加的可能機制：交感-腎上腺皮質的活化、心肌復極異常、心臟和腦缺血誘導、增加血栓形成和加重炎症。

ACCORD、ADVANCE和VADT分析結果顯示，低血糖在強化治療組更為常見。然而，因果關係尚未得到證實；沒有證據表明增加的死亡率是由低血糖的增加引起，包括嚴重的、再發的或無法識別的低血糖。有趣的是，在ACCORD研究中，低血糖死亡風險的相對危險度在標準治療組更高，儘管在強化治療組發生低血糖事件的絕多數較多。患者對低血糖的易感性可能代表了糖尿病人群的異質性（差異）。這些影響因素可能包括伴發疾病、肝臟和腎臟疾病、認知功能障礙/下降、癌症、虛弱、體重減輕、合併用藥、高齡和糖尿病病史較長。低血糖可能是病人虛弱的標誌，Melbin等人說，「嚴重的低血糖可能只是心血管事件的一個標誌而不是它的加速器」。他們認為，在已有心血管事件的高風險人群中低血糖與惡化的心血管事件相關。

三、當前推薦的糖尿病治療控制目標

對大多數糖尿病患者來說，美國糖尿病協會推薦HbA1c的目標值在7.0%以下。然而，嚴格的血糖控制或多或少地依據患者的個體因素而定。如果一個患者則目標值控制在6.5%以下且沒有明顯的副反應或者低血糖，這一目標值是合理的。如果達到嚴格目標時患者的不良反應增加，可為這部分患者定一個＜8%的不太嚴格的目標值。美國糖尿病協會聲明「對有嚴重低血糖病史、壽命有限、已有微血管或大血管併發症、有多種合併症、長期患有糖尿病並且一般的目標值很難達到得患者，可給與一個不太嚴格的A1C目標值（如＜8%）」。

個體化的血糖目標取決於許多因素，以平衡嚴格控制血糖帶來的潛在有害影響（圖1）。需要考慮的因素包括：患者年齡、患糖尿病的時間、已經存在的大血管和/或微血管疾病、合併症情況、藥物治療依從性、支持系統等等。改善血糖控制可在血管事件中獲得長期獲益，這一點在短期內或者治療即刻不明顯，並且在糖尿病早期關注血糖控制非常重要。

圖1：糖尿病和心血管疾病患者糖化血紅蛋白個性化的頻譜

醫脈通編譯自：Hypoglycemia and CVD Risk: How Low Should We Go?. Cardiosource. October 21, 2014（作者：Kristen A Hyland, MD; Mark N Feinglos, MD）