抑制骨吸收的藥物分析

老年人群使用常用的治療骨質疏鬆症的藥物包括阿侖膦酸鈉(Alendronate)!tD固邦、福善美、利塞膦酸鈉(Risedronate)(每日及每周服用的不同劑型)、靜脈使用的***來膦酸鈉(Intravenous Zoledronic acid)如密固達、伊班膦酸鈉(Sodium Ibandronate)和最新藥物狄諾塞麥(Denosumab)、雷尼酸鍶(Strontium Ranelate)等、選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬(Raloxifene)，有效性顯著。在實踐中，藥物的選擇需要考慮可用性、成本、報銷標準、疾病嚴重程度、不良反應和禁忌症。某些潛在的風險(例如雙膦酸鹽可能導致下頜骨壞死或非典型性股骨骨折)也在一些報道中提到了預防措施。但併發症是非常罕見的，其帶來的益處遠遠超過這些潛在風險。1. 雙膦酸鹽製劑(Bisphosphonates) 老年人群中，雙膦酸鹽最為常用，顯著降低椎體骨、非椎體骨和髖部骨折的風險。從19世紀60年代開始運用於骨的代謝治療，但直到1995年才獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批准。大多數觀點認為，雙膦酸鹽的治療機制主要是通過與破骨細胞的結合和改變活化的骨基質，以降低骨轉換，抑制破骨細胞的新生。其作用機制是通過產生有毒的腺苷類似物三磷酸，加速死亡，以減少骨的吸收。除此之外，還有抑制鈣化的作用。也有學者認為，雙膦酸鹽是通過與成骨細胞核酸的受體結合，並激活表達Hsp90，促進分化和增殖。目前獲得推薦的雙膦酸鹽有口服的阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉、靜脈用***來膦酸鈉和伊班膦酸鈉。從一項關於髖部骨折患者使用***來膦酸注射液的研究中，可以觀察到***來膦酸注射液不僅可以顯著降低骨折率，同時還能降低死亡率。雙膦酸鹽的耐受性通暢較好，但同其他藥物一樣，也有副作用，其中以消化道的不良反應最廣為知曉。阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽使用廣泛，價格低，在歐洲的消費水平大約為每年4歐元至lJ300歐元不等。 近十年來，雙膦酸鹽的兩類副作用引起關注，即下頜骨壞死和非典型股骨骨折(atypical femur fractures，AFFs)。這兩種不良反應都可能與二膦酸鹽的長期使用引起骨代謝狀態低下有關。而***來膦酸注射液治療癌症的骨轉移中，下頜骨壞死的發生率很高，約1．10％。雙膦酸鹽治療骨質疏鬆症用於預防骨折時，使用低劑量的雙膦酸鹽劑量，風險會呈兩倍或更高，但發生率低。非典型股骨骨折的發生是雙膦酸鹽的另一個不良反應，這在美國社會礦物的研究工作小組中進行了詳細的描述。非典型的股骨骨折的機制尚不明確，主要見於首次使用雙膦酸鹽製劑的體弱的老年人中。儘管使用雙膦酸鹽製劑發生非典型的股骨骨折的風險較安慰劑組高，但發病率本身並不高，looooo例患者中每年發病的人數為3．2-50例。然而，長期使用可能會導致高風險，looooo例中每年發病人數為100例。非典型的股骨骨折往往有前驅癥狀，若長期使用雙膦酸鹽製劑的患者出現髖部及臀部的疼痛，需引起重視。在美國食品藥品安全局的一項最新調查指出，在所有的雙膦酸鹽的使用中，都會有非典型的股骨骨折的風險。我院常用的藥物有口服阿侖膦酸鈉、靜脈輸注***來膦酸注射液兩種。老年人群中均推薦使用阿侖膦酸鈉，無性別差異。在一些隨機對照實驗中，每天10mg的阿侖膦酸鈉可使腰椎的骨量每年增加2％-4％，髖部的骨量每年增加1％-2％。在有椎體、髖部骨折史的患者中，為時3年的治療使骨折風險下降50％，而沒有骨折史的患者中，骨折風險同樣下降50％。阿侖膦酸鹽每周服用75mg，對消化道功能有一定要求，且服用方法特殊，需在空腹時以清水快速口服，體位直立30-60分鐘。僅有約1％的口服劑量被吸收，50％的劑量都會沉積在骨的最活躍的重建部位。其餘的劑量從腎臟排出。機體的內生肌酐清除率達到30ml／min以上才能使用雙膦酸鹽。而老年患者消化系統退化、基礎疾病多、記憶力差等因素，易引起腹痛、食管炎等，導致使其依從性差，限定了臨床有效率及臨床應用。而靜脈使用的***來膦酸注射液是預防骨折能力最強的雙膦酸鹽，使用方便、依從性好、安全有效。在初次使用該藥物的患者中，30％可能發生流感樣癥狀，如頭痛、肌肉痛和發燒，予以對乙氨基酚可進行預防。***來膦酸注射液是唯一一個獲得批准用於減少髖部骨折風險的雙膦酸鹽。需要注意的是，長期應用要慎重，可能過度抑制骨轉換，影響骨強度。但和鈣劑加維生素D的治療一樣，對於延長生存率的作用仍然是未知的。2．降鈣素(Caicitonin，CT) 降鈣素由體內甲狀腺濾泡旁C細胞分泌，可特異性地抑制破骨細胞的活性，從而抑制骨的吸收。同時，降鈣素還能通過中樞特異性受體的作用，降低神經細胞中鈣離子的濃度，可降低前列腺素的合成、增加內啡肽的釋放，通過抑制疼痛因子和增加鎮痛因子雙重作用緩解骨質疏鬆帶來的疼痛。在一項絕經後婦女的降鈣素與安慰組的對比研究中，對於沒有椎體骨折史的患者，降鈣素多降低了33％的椎體骨折風險，對於有骨折史的患者多降低了36％拘椎體骨折風險。降鈣素對於骨的影響可通過高解析度磁共振(high．resolution MRI)進行評價，降鈣素對於形成骨小梁結構的促進作用，提示其主要用於對骨結構的保護而不是提高骨密度。我院常用的降鈣素包括鰻魚降鈣素和鮭魚降鈣素兩種，通過皮下注射，尤其適用於骨質疏鬆和骨折引起的疼痛為主訴的患者，使用安全，不良反應包括消化道不適和對藥物的過敏，較少見。
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