七（6）肝功能不全患者用藥（學習筆記）

第六節　肝功能不全患者用藥

　　 肝臟是許多藥物代謝的主要場所，當肝功能不全時，藥物代謝必然受到影響，藥物生物轉化減慢，血中遊離型藥物增多，從而影響藥物的效應並增加毒性。因此必須減少用藥劑量及用藥次數，特別是給予肝毒性的藥物時更需慎重，應強調個體化給葯。　　一、肝功能不全時葯動學和藥效學特點　　（一）肝功能不全時的葯動學　　一般來說，不同程度的肝功能損害時，葯動學均有不同程度的改變。主要的改變是藥物的吸收、體內分布及代謝清除。　　1.對藥物吸收的影響 肝臟疾病時，可出現肝內血流阻力增加，門靜脈高壓，肝內外的門體分流以及肝實質損害，肝臟內在清除率下降。內源性的縮血管活性物質在肝內滅活減少，影響高攝取葯即流速限定藥物的攝取比率，藥物不能有效地經過肝臟的首關效應，使主要在肝臟內代謝清除的藥物生物利用度提高，同時體內血葯濃度明顯增高而影響藥物的作用，而藥物的不良反應發生率也可能升高。　　2.對藥物在體內分布的影響藥物在體內的分布主要通過與血漿蛋白結合而轉運。藥物的血漿蛋白結合率主要與血漿蛋白濃度減少程度密切相關，血漿中與藥物結合的蛋白質主要是白蛋白、脂蛋白和酸性α-糖蛋白。酸性藥物主要與白蛋白結合，鹼性藥物主要與脂蛋白和酸性糖蛋白結合。在肝臟疾病時，肝臟的蛋白合成功能減退，血漿中白蛋白濃度下降，使藥物的血漿蛋白結合率下降，血中結合型藥物減少，而遊離型藥物增加，雖然血葯濃度測定可能在正常範圍，但具有活性的遊離型藥物濃度增加，使該藥物的作用加強，同時不良反應也可能相應增加，尤其對於蛋白結合率高的藥物，其影響更為顯著。　　肝臟疾病患者血中膽汁酸、膽紅素的含量升高時藥物競爭性與蛋白質結合，結果使藥物的蛋白結合率下降，血漿中遊離型的藥物濃度升高。　　3.對藥物代謝的影響 肝臟是藥物代謝最重要的器官。　　A:在肝臟疾病時，肝細胞的數量減少，肝細胞功能受損，肝細胞內的多數藥物酶活性降低，特別是細胞色素P450酶系的活性和數量均可有不同程度的減少，使主要通過肝臟代謝清除的藥物的代謝速度和程度降低，清除半衰期延長，血葯濃度增高，長期用藥還可引起蓄積性中毒。　　B：對於某些肝臟高攝取的藥物，如阿司匹林、普萘洛爾等，在肝臟攝取後由於生物轉化速率降低，口服藥物後大量原型葯通過肝臟進入血液循環，血葯濃度上升，生物利用度增強。　　C：某些需要在體內代謝後才具有藥理活性的前體葯如可待因、依那普利、環磷醯胺等則由於肝臟的生物轉化功能減弱，這些藥物的活性代謝產物的生成減少，使其藥理效應也降低。　　因此，對於肝功能損害的患者，在臨床用藥時應該根據肝功能損害的程度以及葯動學的特點調整藥物的劑量。一般來說，對於肝功能損害較輕者，靜脈或短期口服給予安全範圍較大的藥物，可不調整劑量或將藥物劑量下調20%，對於肝功能損害較重者，給予主要在肝臟代謝且需長期用藥、安全範圍較大的藥物，藥物劑量應下調30%，以保證臨床用藥的安全性。　　（二）肝功能損害時的藥效學改變　　慢性肝功能損害的患者由於肝功能損害而影響藥物的吸收、分布、血漿蛋白結合率、葯酶數量和活性以及排泄，結果導致藥物作用和藥理效應發生改變。也就是說，在慢性肝功能損害時，由於葯代動力學發生改變，藥物的藥理效應可表現為增強或減弱。慢性肝病時，血漿白蛋白合成減少，藥物的蛋白結合率下降，在應用治療範圍的藥物劑量時，遊離血葯濃度相對升高，不僅使其藥理效應增強，也可能使不良反應的發生率相應增加。例如臨床上在慢性肝病患者中給予巴比妥類藥物往往誘發肝性腦病，即與肝功能損害時藥效學的改變有關。　　二、肝功能不全患者用藥原則（專業常識）　　1.明確診斷，合理選葯。　　2.避免或減少使用對肝臟毒性大的藥物。　　3.注意藥物相互作用，特別應避免與肝毒性的藥物合用。　　4.肝功能不全而腎功能正常的病人可選用對肝毒性小，並且從腎臟排泄的藥物。　　5.初始劑量宜小，必要時進行TDM，做到給藥方案個體化。　　6.定期監測肝功能，及時調整治療方案。　　三、肝病患者慎用的藥物　　有些藥物對肝有損害，正常人用藥時要注意。有肝功能不全的患者尤其要謹慎，防止發生葯源性肝損傷。　　四、肝功能不全者給藥方案調整（大綱新加）　　肝功能不全時根據肝功能減退時，對有關藥物葯動學影響和發生毒性反應的可能性可將藥物分為以下4類，作為給藥方案的調整時參考。　　1.由肝臟清除，但並無明顯毒性反應的藥物須謹慎使用，必要時減量給葯。　　2.要經肝或相當藥量經肝清除，肝功能減退時其清除或代謝物形成減少，可致明顯毒性反應的藥物，這類葯在有肝病時儘可能避免使用。　　3.肝腎兩種途徑清除的藥物在嚴重肝功能減退時血葯濃度升高，加之此類病人常伴功能性腎功能不全，可使血葯濃度更明顯升高，故須減量應用。　　4.要經腎排泄的藥物 在肝功能障礙時，一般無須調整劑量。但這類藥物中的腎毒性明顯的藥物，在用於嚴重肝功能減退者時，仍需謹慎或減量，以防肝腎綜合征的發生。