重症醫學在多重耐葯菌、抗生素及抗生素管理方面的研究議程

李國新 梁艷 譯

摘要

目的：為了簡要闡述與ICU病房內多重面耐葯（multidrug-resistant，MDR）菌的管理、抗生素的使用和抗生素管理相關的現行治療標準、主要新進展、與近期的研究相矛盾的共識、不確定的領域、以及在未來十年內需要進行的臨床研究和它們的預期結果。

方法：對醫學文獻、國家和國際指南、專家意見進行的系統分析而做出敘述性回顧。

結果：MDR菌在危重病人中的感染流行正在迅速發展。迫切需要開展臨床研究以增加對ICU中這些感染變化模式的了解。理想的抗生素使用是另一個不確定領域，需要進行額外的調查研究，從而更好地了解其最佳劑量、療程、聯合治療、霧化抗生素的使用以及快速的整合診斷從而形成治療指南。此外，迫切需要開發非抗生素方法用於預防和治療ICU中的MDR感染。最後，一些能夠證明抗生素管理在ICU中有積極影響的臨床研究是非常必要的。

結論：這些問題以及其他基本問題需要在未來十年內得到解決，以便更好地了解如何預防、診斷和治療MDR細菌感染。 本研究議程中所描述的臨床研究提供了一個模板，並確定了在這一領域應進行優先研究的事項。

關鍵詞：抗生素，細菌，管理，多重耐藥性

前言

抗生素耐藥性已經成為影響嚴重感染患者預後以及潛在病原體毒性最重要的決定因素之一。在美國每年發生超過70萬例醫療相關性感染，這大多數是由對抗生素耐葯的細菌引起的，其中接近一半發生在危重病人身上。在歐洲，主要產碳青黴烯酶腸桿菌科（CPE）細菌的流行，特別是產水解碳青黴烯類的苯唑西林酶-48（OXA-48）快速播散和產新德里金屬β-內醯胺酶（NDM）的腸桿菌科的報道越來越多。抗生素耐葯率的上升大大增加了住院患者，特別是ICU患者感染相關的發病率、死亡率和醫療費用。不管是革蘭陽性菌【如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古黴素腸球菌（VRE）】，還是革蘭陰性菌【如：銅綠假單胞菌、不動桿菌屬和產碳青黴烯酶腸桿菌科（CPE）】都加快了多重耐葯（MDR）、泛耐葯（XDR）和全耐藥性（PDR）細菌引起的醫療相關性感染的擴散速度。

抗生素耐藥性的快速發展阻礙了確保對危重病患者進行初始適當抗生素治療（initial appropriate antibiotic therapy，IAAT）的努力方向。IAAT是影響嚴重感染患者預後的關鍵決定因素，同時拯救膿毒症指南也強烈支持這一舉措，以確保患者能及時接受恰當的抗生素治療，從而降低死亡率。然而，並不是所有的嚴重感染都是由MDR細菌引起，臨床醫生必須掌握一些策略來確定哪些患者應該使用廣譜抗生素治療。盡量減少不必要的抗生素使用是所有重症醫生都應該遵循的抗生素管理的基本原則。為了改善患者的預後，面臨的挑戰是如何最佳地優化ICU的抗生素決策，使IAAT的需求與避免不必要的抗生素治療之間得到平衡，從而減少細菌耐藥性的出現。

本研究議程的目的就是為了簡要闡述與ICU病房內MDR細菌的管理、抗生素的使用和抗生素管理相關的現行治療標準、主要新進展、不確定的領域、以及在未來十年內需要進行的臨床研究/試驗。

方法

兩位作者使用「管理、抗生素、抗生素耐藥性和多重耐葯」這三個術語對2006年到2016年的Pubmed資料庫進行了搜索，並根據相關醫學文獻的系統性分析進行敘述回顧。兩位作者於2016年12月完成搜索。其中一位作者（M.H.K.）還手工篩選了被選文章的參考文獻列表以識別其他研究的文章。為了識別一些可能還未發布的數據，M.H.K. 還搜索了2006年至2016年期間重症醫學會、歐洲重症醫學會、美國胸科學會、CHEST、國際重症監護和急診醫學研討會和藥物治療等機構發布的文章摘要，並且在線搜索了註冊的臨床試驗（ClinicalTrials.gov）。選擇列入本研究議程的文章和主題，是根據它們對撰寫委員會確定未來十年出現臨床上重要的實踐變化的重要性而確定。

新型抗生素和抗生素給葯

治療標準

IAAT對於已確定的感染【如：膿毒症，複雜的腹腔內感染（cIAI），重症社區獲得性肺炎（CAP）和醫院獲得性肺炎(HAP)/呼吸機相關性肺炎(VAP)】，是一個重要的治療環節。不幸的是，臨床實踐中試圖給予IAAT常常導致廣譜抗生素用於許多非耐葯細菌感染的病例中。快速給予恰當的抗生素治療在休克時最為重要，因為延遲給葯與死亡率增加相關。當不存在休克時，有必要對細菌性膿毒症的診斷採取更謹慎的方法，因為在非細菌性炎症的疾病狀態下，廣譜抗生素的使用會帶來附加損害並篩選出耐葯菌來。

標準給藥方案通常不適合危重病人，因為在ICU患者中經常出現分布容積增加和抗生素的腎臟清除率增加這兩個葯代動力學/藥效學（PK / PD）參數的變化。在膿毒症液體復甦治療時通常會發生抗生素（特別是親水性藥物）的分布容積增加，給予初始抗生素劑量時應該考慮到這一點，因此需要單獨給予較大的負荷劑量才不會受到後續清除率的影響。若不如此，將由於劑量不足導致最佳殺菌時間的延遲，同時也易於導致新出現的耐葯菌過度生長。在經驗性給予廣譜和/或聯合給葯治療後，強烈建議在感染病因學明確之後給予再次評估以及目標治療。雖然抗生素管理有其基本原則，但在抗生素降階梯治療的整體獲益上卻產生了相矛盾的結果。

關於抗生素治療的最佳療程仍存爭議，但在過去二十年中已顯著縮短。儘管在某些特殊病原體感染或臨床情況下，仍可能推薦長療程，但 7-8天的短療程已在VAP患者的治療中被驗證是可行的。對於複雜的腹腔內感染，當不存在膿毒性休克時，4天的療程也是可以接受的。生物標誌物（如：降鈣素原）的連續監測，也有助於準確識別適合短療程抗生素治療的患者。

主要新進展

與二十世紀相比，最近幾乎沒有新的抗生素上市或研發。由於抗生素耐葯和新興的感染性疾病的嚴重性，科學界和各國政府決定大力支持在抗感染領域的發現和研究。於是大型製藥企業和小型生物技術公司都重新投入到了這項工作中。

因此，具有ICU適應證（特別是HAP / VAP和cIAI）的一些抗生素最近已獲得批准，其他抗生素在不久的將來也可以用於臨床。潛在的有趣的新選擇還包括覆蓋革蘭氏陰性耐葯菌和MRSA的廣譜抗生素，這些抗生素在懷疑或確診有抗生素耐藥性高危因素的臨床情況下，特別是混合感染，可作為一線經驗性治療。另外，覆蓋MDR病原體（包括CPE和產NDM的腸桿菌科）的抗生素最近被批准或即將獲批，包括新型β-內醯胺酶抑製劑（表1）。應該關注這些新型抗生素，它們可能會被不加區別地使用（特別是在那些感控和抗生素管理相當薄弱的地方），從而導致耐葯菌的迅速出現。

表1.最近批准的抗生素和正在開發中的藥物

頭孢噻嗪/他唑巴坦是一種最近獲批的抗生素，對銅綠假單胞有特效（頭孢噻嗪的內在活性），而他唑巴坦的加入增強了其對大多數產超廣譜β-內醯胺酶（ESBL）細菌的活性。目前頭孢噻嗪/他唑巴坦被批准用於治療複雜性尿路感染（cUTI）和cIAI 。阿維巴坦是一種新型β-內醯胺酶抑製劑，它可以滅活A類【包括肺炎克雷伯氏桿菌碳青黴烯酶（KPC）】，C類（AmpC）和一些D類（OXA）β-內醯胺酶。它與頭孢他啶的複合製劑已獲批用於cUTI和cIAI。REPROVE試驗（NCT01808092）已經評估了頭孢他啶-阿維巴坦的療效，在HAP / VAP的治療中與美羅培南進行了比較。結果尚未公布，但初步數據證實，監管機構為藥物審批採用的非劣性統計的主要目標已達到，即兩組間的第28天粗死亡率相似。

開發新型抗生素是一項必要的工作，而為了優化治療和預防耐藥性的產生，強調適當的抗生素劑量的重要性也是很關鍵的。一些研究表明，在危重病人中施用標準劑量方案時，經常會出現抗生素治療濃度不足，特別是在難治的病原體感染時。β-內醯胺類抗生素具有較大的療效毒性比率（即：在常規治療劑量下，毒性很少發生）。 然而，β-內醯胺類抗生素的功效目前正受到質疑，因為在包括ICU患者在內的難治性治療組中可能存在給藥劑量不足。為了提高重症患者的PK / PD目標達成率，可能需要給予高於管理機構目前所推薦接受的給藥劑量。對於時間依賴性抗生素（例如，β-內醯胺），與傳統的間歇推注比，在首次負荷劑量後可能需要連續輸注或延長輸注時間；對於濃度依賴性抗生素（如氨基糖苷類），每天一次給葯使得抗生素濃度達到較高的峰值，現已被認為是治療的標準。要提高對這些問題的認識，還需要對β-內醯胺類和其他抗生素種類進行常規治療劑量監測（TDM）的臨床試驗，以評估是否可以改善臨床和微生物學的結局。

與最近的試驗相矛盾的共識

ICU患者通常被認為是因腎損傷而需要減少抗生素給藥劑量的群體，特別是在更嚴重的腎功能障礙時。然而，最近的臨床研究表明，特別是在年輕患者中，超常規腎臟清除與抗生素的血漿濃度不足和治療失敗相關。

在機械通氣的患者中，通過霧化途徑給葯時，氣道中的抗生素濃度可高100倍。一些研究已經證明，多粘菌素和氨基糖苷類霧化治療都可以減少氣道的細菌負荷，並且其安全性是出人意料的。因此，抗生素霧化治療現已被廣泛使用，特別是用於革蘭氏陰性菌感染的VAP，還有MDR病原體更為適用。儘管最近的「輔助霧化磷黴素：阿米卡星用於VAP治療的隨機試驗」總體發現是陰性的，但是亞組分析表明感染PDR鮑曼不動桿菌的患者仍然可以從中獲益的。

在嚴重膿毒症中，膿毒症對機體的影響隨時間發展而延續，連續或延長的β-內醯胺類抗生素輸注可以改善膿毒症患者的結局，因為這可以更好的達到PK / PD目標，許多醫生正在把這種方法作為其治療標準。然而，在兩項大型多中心前瞻性試驗中，臨床結果與輸注類型沒有差異。而最近的一項試驗發現，延長抗生素輸注的臨床治癒率則顯著增加。這使得該問題成為一個懸而未決的問題。

尚存的不確定性領域

儘管ICU中抗生素的使用已有所改善，但仍有許多科學問題有待解決。抗生素治療的最佳療程仍然不確定，除了HAP / VAP的7-8天療程和cIAI的4天療程外，其他方面我們很少知道。或許「一個特定的療程」並不適合所有的指征。

在危重病人中聯合抗生素治療的需要依然存在很大的爭議，醫師通常是根據患者的嚴重程度進行開具處方，而不考慮包括病原體毒力和耐藥性在內的其他重要因素。

由於全身抗生素治療時可以滲透到肺組織的抗生素濃度較低，霧化抗生素治療現已被用於VAP和呼吸機相關性氣管支氣管炎（VAT）的危重病人當中。霧化抗生素旨在提高抗生素的療效，通過向肺的遠端區域遞送更高的藥物濃度，以減少全身藥物毒性並使耐藥性的風險降到最低。氣體溶膠顆粒大小似乎是最重要的影響因素，除此之外，還有一些其它因素可能會影響霧化抗生素向肺部遞送。目前可用的霧化器有：噴射霧化，超聲霧化和振動篩網裝置，這些連續霧化裝置對肺實質的抗生素傳遞效率波動範圍為15%至60％。迄今為止，在異質性研究和薈萃分析中對霧化抗生素在VAP治療中的療效和安全性進行了驗證，得到的是相互矛盾的結果。

高效振動篩網噴霧器的演化產品包括對肺給葯系統（PDDS）（NKTR-061）和PARI eFlow?在線快速霧化器，目前正在開發，這些裝置將可以整體改善霧化向肺部給葯情況。PDDS系統採用阿米卡星吸入溶液（BAY41-6551）的新配方，可把高達60％處方劑量的抗生素遞送到肺內。PARI eFlow?系統是一種單病人多用途裝置，用於在短時間霧化下輸送阿米卡星：磷黴素製劑均勻的小顆粒。檢測到該系統的阿米卡星和磷黴素在氣管內濃度的平均值分別為12985μg/ g和9000μg/ g。不幸的是，在革蘭氏陰性細菌性肺炎機械通氣患者的研究中（IASIS研究，NCT01969799），通過eFlow?Inline系統霧化阿米卡星：磷黴素的二期研究，與最佳胃腸外抗生素治療標準相比，並沒有顯示出總體預後獲益。

Mdr細菌

治療標準

MDR細菌已在世界各地普遍流行，XDR和PDR病原體也越來越多。抗生素耐藥性的出現，主要歸咎於醫院和其它醫療保健機構（包括養老院和社區診所）不加區分地濫用抗生素，包括長療程給葯和給藥劑量不足。此外，細菌之間耐葯基因的擴散在增加，以及人與水源和農業來源的環境之間的耐葯細菌的擴散也在增加。在法國的ICU研究中發現，即使在迄今已知具有相對較少耐葯菌的地區，在特定日期5-10％的住院患者的其腸道菌群中發現含ESBL的腸桿菌科。

細菌對抗生素的耐葯機制越來越多，正如已發現的耐葯基因種類一樣，攜帶耐葯基因同一物種的克隆數量以及攜帶耐葯基因不同物種的數量都在增加。這一切都會加速抗生素耐藥性發展，隨著耐葯菌的播散將會導致危及生命的疾病。一些耐葯菌感染的局部爆發，包括MRSA，大腸桿菌，肺炎克雷伯菌，鮑曼不動桿菌，銅綠假單胞菌和糞腸球菌或屎腸球菌（當存在糖肽抗藥性時，後一種物種難以治療）已被報道過。這些爆發通常發生在高度專業化的醫療機構中，如新生兒病房，ICU，移植病房和血液學/腫瘤學領域。MDR細菌的發生率上升導致兩個重要的後果：初始不恰當的抗生素治療（IIAT）在增加和廣譜抗生素的總體使用量在增加。由於最近沒有真正的新型抗生素被批准用於治療耐葯細菌，所以增加了對「重新發現」的舊抗生素的研究興趣。目前，優化抗生素使用和減少進一步耐葯的最佳辦法就是：選擇對所存在的感染最有效的抗生素方案，同時減少耐葯菌定植帶來的附帶損害（圖1）。

圖1. 優化抗生素治療的基本要素

圖1.代表需要考慮的重要因素的示意圖，以優化危重病患者的抗生素治療和結果。PK葯代動力學 PD藥效學; MIC最小抑菌濃度。

主要新進展

目前正在研發供臨床使用的一些快速微生物鑒定方法，如PCR，PNA FISH和質譜法。 其中一些技術可能被「帶到床邊」， 在幾個小時內便可獲得微生物結果。這可能會徹底改變現在所記錄的細菌種類和敏感性的現狀，特別是在菌血症和VAP中，甚至可以被認為是特異性靶向治療的輔助診斷，如：抗感染單克隆抗體（mAbs）。

抗感染單克隆抗體有希望成為治療ICU感染性疾病的一類藥物，通過以一個或幾個特定的毒力目標為靶向，具有非常新穎的作用機制。一些ICU的研究發現了令人鼓舞的初步結果，特別是當靶向治療銅綠假單胞菌時。隨著目前的技術進步和對危重病患者標準抗生素替代治療選擇的需求不斷增加，目前正在開發針對最常見的ICU病原體的許多抗感染性mAbs，包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、 鮑曼不動桿菌和大腸桿菌。

類似地還有，對使用細菌病毒（即噬菌體療法）來治療MDR細菌感染的興趣日益增加。噬菌體溶素被分類為肽聚糖水解酶，能夠消除細菌肽聚糖中的各種鍵。初步的體外和體內研究表明這種肽可以高效率殺死鮑曼不動桿菌，支持進一步的臨床發展。

與最近研究相矛盾的共識

最近十幾年，新型抗生素研發不足，一些臨床試驗也產生了令人沮喪的結果。很不幸的是，針對耐葯病原體的新型抗生素（例如：多立培南、替奈西環素、頭孢匹羅）對VAP患者臨床治癒的主要終點也未能顯示出非劣效性。在這些研究中納入肌酐清除率增加的年輕成年人，再加上抗生素給藥劑量不足，導致抗生素血漿濃度下降，或許能夠部分解釋這些陰性的研究結果。

尚存的不確定性領域

提高藥物敏感性檢測的準確性和及時性（包括檢測異質耐藥性的能力、誘導酶、高耐藥性亞種），越來越多地用於改善總體抗生素治療和結果。雖然PCR現在廣泛應用於ICU從而使抗生素耐葯基因的檢測更快速，但仍需要進一步努力應用該技術研究追蹤患者全況，以優化ICU中的抗生素管理。同樣，開發一個可以準確和客觀地檢測MDR / XDR / PDR感染治療成功或失敗的工具包也是非常有必要的。

如上所述，用於評估血培養標本的快速診斷經驗表明，快速診斷可能在加強住院患者的抗生素處方方面發揮重要作用。這樣做的好處很多，包括優化臨床結果、降低毒性，並通過分層對符合條件的患者儘可能早的使用新型抗感染藥物以促進臨床試驗進行。然而，了解這些新技術的局限性也很重要，包括它們不能區分定植與感染，而這在機械通氣患者中可能是非常關鍵的問題，也不會給我們提供致病菌真正的易感情況。分子技術和自動顯微鏡具有提供實時敏感性數據的潛力，可以提供一些特定的耐葯機制。除此之外，新技術並不能提供致病菌真正的敏感機制。

來自密歇根大學Huang等人的研究表明，當納入組織良好的抗生素管理計劃（antimicrobial stewardship program，ASP）時，快速診斷在改善抗微生物治療和預後方面有潛在作用。這些研究者進行了一項研究，分析了MALDI-TOF MS（基質輔助激光解析電離飛行時間質譜，一種新型軟電離質譜技術,目前不但應用於腫瘤、風濕性關節炎、阿爾茨海默病等的診斷,還可用於微生物鑒定,為微生物的鑒定帶來了革命性的變化）與ASP在血流感染患者中的聯合作用。在血液培養革蘭氏染色、病原體鑒定和抗生素敏感性檢測之後會發出實時通知，ASP收到通知後會提供抗生素建議。研究前期使用常規微生物學方法，而後期使用MALDI-TOF MS方法。使用MALDI-TOF MS顯著縮短了病原體的鑒定時間，並改善了最佳定向抗生素治療的時間。同樣，基於PCR的GeneXpert MRSA / SA診斷平台（Cepheid，Sunnyvale，CA，USA）用於MRSA菌血症時，已經顯示出可以減少開始適當抗生素治療的平均時間和不必要的MRSA藥物治療的持續時間。最近的一篇系統綜述也證明快速診斷測試與實施ASP時的死亡率風險降低有關。

在需要及時提供適當的抗生素治療的同時最大限度地減少ICU中不必要的抗生素使用方面達到適當的平衡中，快速診斷的應用可能起關鍵作用。迫切需要進行臨床研究，旨在了解如何最有效地將重症患者中的抗生素與新興的快速診斷技術結合起來，並能經濟有效、可持續性地長期應用。

抗生素的管理

治療標準

抗生素的管理涉及到多方面和多學科的方法來實現以下目標：（1）減少抗生素耐葯，（2）改善臨床預後，（3）通過改善抗生素的使用來控制醫療費用。作為醫院內抗生素消耗大戶之一，ICU正好處於從一個有效的ASP中獲益的位置。最新的指南為這種方案的實施和自我評估提供了循證的標準。在重症病房中，ASPs是必需的並且是有效的，它可以減少耐葯菌感染的發生，減少廣譜抗生素的使用，還可降低抗生素費用，所有這些都不會增加死亡率。

ICU中的所有ASPs都應包括用藥前的審查和抗生素處方的反饋、治療藥物監測、處方的限制、當地抗菌譜的使用、以及在有需要時有感染預防小組的服務指導。最近的一項研究強調了多學科的方法對抗生素管理的重要性，同時還展示了感染性疾病專業項目、全職感染性疾病醫師、以及接受過感染性疾病專業培訓的臨床藥師在減少抗生素使用上的重要性。

最近進行的一項系統回顧發現，支持專門的抗生素管理干預措施的證據質量都很低，但確實推薦了審查和反饋、執行準則、以及決策支持。有關ASPs的其它策略都是在一些結果不夠明確的研究中進行驗證的，這是導致其效率證據質量低的原因。不幸的是，這些低質量證據限制了個人管理策略的優缺點，ASP的實施似乎並沒有造成危害。表2列出了一些在抗生素管理計劃中似乎獲益的策略。

主要新進展

分子生物學方面的進展為抗生素管理迫在眉睫的改革鋪設了道路。雖然還沒有統一的策略供臨床使用，分子生物學的快速診斷將有可能給抗生素管理的領域帶來戲劇性的變化。與傳統的培養方法相比，快速診斷方法具有在更早的階段識別膿毒症病因（細菌、真菌和病毒感染）的潛能，這是可以縮短起始恰當抗生素治療時間的，早期起始恰當抗生素治療是大家所熟知的決定膿毒症死亡率的因素。

新興的診斷方法可比傳統的方法更快地產生敏感的結果。快速的敏性試驗將使得在感染過程中更早地作出恰當抗生素治療的選擇，並且有可能改善死亡率、其它臨床結局、以及減少廣譜抗生素的使用。減少廣譜抗生素的使用將有可能降低艱難梭菌的感染，減少腸道菌群紊亂，減少MDR感染，以及保護其它抗生素--我們應對耐葯菌感染的藥物。與地方化的抗菌譜相似的是，快速診斷似乎也需要針對不同醫療機構的需求進行量身定做，因為不同地方的病原菌的流行有所不同。例如，以發現MRSA為目標的快速診斷方法，對一個MRSA流行率很低的地方（如：北歐）是沒有什麼價值的。

另一個可以改變經驗性抗生素決策的研究領域就是宿主基因表達分析。宿主轉錄組分析能夠區分非感染性炎症綜合征與膿毒症，並具有一定的敏感性和特異性。宿主基因表達分析需要能夠預測有效性的臨床研究來驗證，對混合感染、真菌感染、分枝桿菌感染中的宿主轉錄組概況進一步研究，以及當感染並不存在時能夠進行更強有力的識別。雖然還沒有準備好在臨床使用，但是隨著分子技術的不斷發展和變得更加實惠，它將成為一個有前途的研究領域。

共識受到了近期研究的挑戰

醫師們可能會繼續認為ASPs過多地侵犯和干涉了他們的自主權。然而，ASPs可以使死亡率下降。隨著越來越多的證據支持患者預後的改善是由於ASPs，醫師們可能會進一步相信多學科抗生素管理方法的好處。儘管指南在名義上強調了抗生素管理教育的重要性，但最近的一些研究表明，仍然非常有必要在治療感染的醫師中進行相關教育。

仍未確定的領域

由於抗生素管理的研究證據質量不高，仍然存在許多不確定的領域。已經明確的是，ASPs並不對患者造成危害，反而可能改善患者的預後。然而，ASPs的哪一個組成部分提供的獲益最大，仍不太清楚。某些ASP策略也是具有潛在的危害的，例如：對於有MDR病原體感染風險的低血壓患者，抗生素的選擇確定仍需要ASP團隊的同意。應該對這些高風險干預措施進行前瞻性研究。在不同的機構中，資助ASPs的資金限制和差異，使得其不太可能對ASP的每個組成部分都在臨床試驗中進行系統的研究。

要想在ICU中實施ASPs，一個主要的未確定領域就是抗生素降階梯治療的概念。非常有必要進行進一步的研究去確定抗生素降階梯治療的定義是什麼，何時進行降階梯治療合適，何時再「升階梯」，以及當患者從ICU轉到醫院其它病房時如何轉換抗生素的決策。在病原體結果陰性的膿毒症中，抗生素的降階梯治療仍未明確，尤其是在這樣的情況下降階梯是否安全，還是抗生素的最佳療程也都還不明確。

其它仍未明確的領域還有：門診患者的抗生素管理，免疫抑制患者的抗生素管理，和農業中的抗生素管理。在這些領域中進行管理，將減輕全球的抗生素使用負擔，繼而減少抗生素耐葯的發生。隨著全球抗生素耐葯的減少，將會降低患者轉入ICU時的IIAT風險。

局限性

儘管本文是根據醫學文獻的系統分析，但不排除這些研究議程存在寫作委會的內在偏見。而且，本文並沒有反映出今後十年內可能或應該探索的所有可能存在的新穎干預措施。我們試圖根據現有文獻和寫作委員會的經驗來設計未來調查中最引人注目的領域。當然，隨著新的臨床試驗信息的出現，應該考慮修改研究議程的優先順序和方向。

結論

正如本文所描述的一樣，在未來十年中，大量的基礎研究可以對以下問題進行研究驗證：新型抗生素研發和使用，MDR/XDR/PDR菌感染的預防和治療，以及優化ICU內的抗生素管理（表3）。可持續的臨床試驗網路的發展是成功進行這些研究的重要業務目標。此外，臨床研究的設計、生物統計學、電子數據收集和隨機化工具方面的進展將增強我們開展此類研究的能力，正如最近的抗生素研究一樣。ICU中MDR / XDR / PDR細菌感染率的不斷上升，強調了在未來十年中推進這一研究議程的迫切需求。

表3. 未來需要進行的重要研究方向

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