「超適應症用藥」背後的重重醫療內幕

「拜瑞妥」治療靜脈血栓事件，使「超適應症用藥」的醫療內幕在中國被掀開。雖然這早是醫藥行業「公開的秘密」，在國際上，羅氏、輝瑞、禮來等製藥巨頭都曾因超適應症用藥被開出過巨額罰單，但在中國，至今未有一起同類案例被罰。「仁慈」的中國政策環境，能否換來國際醫藥巨頭主動的社會責任承擔？

誰也沒有想到，有關「超適應症用藥」的內幕會以這樣的方式被踢爆。

5月，同濟大學附屬東方醫院心血管外科主任張強率先在微博上發出質疑：「"拜瑞妥"在歐美僅限於房顫或關節置換術的血栓預防，為何近年來中國出現了大量拜瑞妥用於靜脈血栓治療的情況？」

張強素有「Smile醫生」之稱，在全國各地的醫生博客中，其網站的點擊量一直名列前茅，每天均超過4000人次，在網路上擁有大批粉絲。此番開炮，讓拜瑞妥的母公司、國際製藥巨頭拜耳頓時陷入了輿論漩渦、猝不及防。

一家頭頂光環的製藥巨鱷罕見地在中國受到了商業倫理的拷問。一個生僻的醫學概念——「超適應症」也開始走進公眾視野。

以身試藥

在中國的醫療市場，超適應症用藥是業內公開的秘密，想要找出蛛絲馬跡並不困難。一旦深入求證，一個隱秘的群體隨之浮出水面——試藥志願者。

26歲的劉帥坐在廣州市某三甲醫院心理科的診療室里，身上的白大褂說明了他的身份。一年前，他只是一名醫學院學生，多次成功應徵為試藥員。「試藥員」的稱謂聽上去帶著幾分驚悚，但在醫學院里招募健康大學生參與人體實驗卻稀鬆平常。那些具備藥理知識的年輕人往往對科學實驗持開放態度，而一筆不菲的報酬也具有誘惑力。根據采血時間、試驗目的以及不良反應程度的不同，受試者每次均能獲得數百元至數千元不等的經濟補償，遇上需要留院觀察的情況，則食宿全包。

劉帥曾先後數次參與過人體試驗——體檢、服藥、抽血、報告。多數時候，試驗過程都風平浪靜、溫和無比。但有一次，因服藥過量，劉帥出現了嚴重的不良反應，霎那間天旋地轉，頭昏眼花，躺在床上久久說不出話來。雖然風險較高，但劉帥卻有自己的看法。「如果沒有試藥員的犧牲精神，如何能推動醫學的進步和發展？」

現在，全世界幾乎所有的新葯上市都必須經過臨床這一關。據統計，國外每個新葯的平均開發費用大約為12億美元，其中70%以上的費用都用在了臨床試驗上。值得一提的是，臨床實驗包括四個階段，除了第四期外，前三期都必須在新葯上市前完成。每一期都有對受試人群數量和種類的規定。比如，一期以20～30名健康志願者為主，二期以患病人群為樣本，到了第三期時，試驗病例必須擴大到上千例。

在美國，許多治療藥物常常為找不到足夠的人群參與臨床研究而發愁。但在中國卻不成問題。高額報酬能吸引健康志願者，大量陷入絕望的重症患者也因為無葯可治，願意放手一搏，心甘情願成為歐美製葯企業的試驗品。

另一方面，與試藥相對的則是高昂的時間成本。通常一個新葯僅能享有20年的專利保護期，從申請專利到臨床實驗再到成功上市至少需要8～12年，也就是說新葯的專利期實際上平均不到10年。中國是全球最大的仿製葯市場——市面上有超過九成的藥物均為仿製葯，一旦專利到期，研發企業將面臨嚴重的業務困難。所有歐美藥物想要在中國上市，亦必須在亞洲人群中重做試驗，這意味著又將有2～5年的時間被消耗掉。

也正因如此，製藥巨鱷們想要依靠專利優勢撈金，唯有與時間賽跑。通過提前上市，進行「超適應症推廣」便是一個屢試不爽的獨門秘笈。

由「拜瑞妥」引發的「口水戰」

張強是清楚這一點的。近年，他專註於疑難雜症，已鮮少過問醫藥行業的事。只是這一回，拜瑞妥撞到了槍口上。在網站和門診過程中，絡繹不絕的病人紛紛向他求教，到底治療血管類的靜脈血栓藥物是用華法林還是拜瑞妥。「這剛好是我的專業，對方又是知名的大公司。」張強一下來了興趣。

華法林是一款經典的抗凝藥物，在臨床治療上已有近60年歷史。拜瑞妥則是製藥巨頭拜耳和強生聯合開發的一款血液稀釋劑，學名利伐沙班。該葯2008年10月在加拿大和歐盟獲批上市，2009年下半年才正式進入中國。有資料顯示，拜瑞妥曾於2011年12月拿到歐洲監管機構發出的用於治療深靜脈血栓（DVT）的批准。拜耳在今年5月給媒體的一份聲明中也稱，目前全球共46個國家批准了DVT這一適應症。

不過，張強在詢問了國外同行並查詢了相關資料後，並沒有發現拜瑞妥有明確的關於DVT的治療指征。實際上，直到今年11月，美國食品和藥品管理局（FDA）才同意擴大拜瑞妥的使用範圍，包括治療下肢深靜脈血栓形成（DVT）或肺栓塞（PE）以減少初始治療後複發性D V T和PE的風險。而在中國，拜瑞妥獲得合法批文的適應症，僅包括用於髖、膝關節置換術過程中患者血栓的預防，並未包括非骨科類的治療。

有血管類病人向張強反映，其目前服用的拜瑞妥是自掏腰包購買的。這一說法證實了張強的判斷——拜瑞妥有重大的「超適應症推廣」嫌疑。因為按照慣例，所有未獲批准的藥物在試驗階段只能以「免費贈葯」的方式提供給患者。

業內人士指出，拜瑞妥的確是近年來抗凝藥物領域的一個「重磅炸彈」。與華法林相比，拜瑞妥「無需凝血監測、無需調整劑量，不受食物影響，且出血安全性上也高於華法林0 .4%」，擁有廣闊的前景。對此，張強並不予否認。

但兩款藥物在價格上卻有著天壤之別。單片華法林的售價僅為0 .29元，而單片拜瑞妥的售價則高達100元，足足相差了300倍。「這就好比一個是中國的安全帶，一個是英國的安全帶，中國安全帶的折彎率是3%，英國的是2%，但價格相差了幾百倍，你說老百姓會選哪一個？」

然而，賬本到了醫藥公司那裡，就是另一種演算法。「治療領域與預防用藥領域的利潤差別很大。」張強指出，如果僅作為骨科預防用藥，2周就是一個療程，但是一旦在血管外科中用作治療用藥，一個療程至少6個月，有的心血管疾病還需終身服藥。「增加一個DVT適應症意味著銷售市場將成幾十倍地增長。」也有網友向其透露：「2011年拜瑞妥銷售1億，其中有40%的收入就來自超適應症VT的推廣。」

對張強的指控，拜耳醫藥公共關係部高級經理林彥向媒體表態：「拜瑞妥已經完成了在中國的三期臨床試驗，並且獲得生產國的批准，現在只等待審批結果。公司方面是嚴格遵守中國的法律法規，明文禁止超適應症的市場推廣活動的。但是醫生獲知信息的渠道很多，國外已經獲批的適應症，國內醫生很快就知道了。」

「言下之意是把責任推給了醫生。」對此，張強很是氣憤，「難道拜耳對大量超適應症（非骨科）用藥至今一無所知嗎？公司就沒有供貨信息可查？如果沒有公司在相關科室鋪葯，醫生又如何能開出藥品？」

此後，張強沒有繼續更新微博，也拒絕再透露更多細節。「我不想再讓更多醫生難堪了，有些人連具體的名字都有，都是很大的主任。大家都是同行，也不容易。」他只希望能藉此機會給拜耳公司一個警告。「中國給它的環境是寬鬆的，不是一般的寬鬆，是非常的寬鬆。在這種情況下，作為一個國際公司應該有一定的社會責任，應該做一個榜樣。」

隱蔽的營銷「雜技」

國際上，羅氏、輝瑞、禮來等製藥巨頭都曾因超適應症用藥被開出過巨額罰單。2009年，輝瑞擅自推廣伐地考昔等四款藥品的非適應症「療效」，被罰了23億美元；同年，禮來也因為非法推廣精神藥物「再普樂」的超適應症，被罰了14.2億美元。與之相比，中國至今未有一起因超適應症用藥被罰的案例，可謂相當「仁慈」。

而一部反映1997年後美國醫藥行業的商業模式的電影《愛情與靈藥》，則再現了15年前輝瑞公司內部員工培訓的場景。身著職業套裝的培訓主管義正詞嚴地對台下眾多新學員道：「說明書外使用藥物雖有益處，但FD A並不認同。但若你能提議這種做法，將大量提升你的銷售額。比如，處方葯郁樂復在醫理上只可醫治抑鬱，但說明書外的用途則有酗酒、暴食症、經前綜合征、抽煙、社交恐懼。你們的職責便是分享科技、拯救生命！」

如今的製藥巨鱷們經過多年的「進化」，早已淘汰了明目張胆的營銷方法。醫藥公司的銷售「雜技」演繹得更加不動聲色、爐火純青。

以召開學術會議的名義對醫生們進行培訓，推廣藥品的療效，是業內廣為人知的辦法。一些醫生與藥廠藉此形成了千絲萬縷的利益勾連，有的甚至直接成為了某種藥品的代言人。

一名不願透露姓名的醫藥代表就曾在一個大型醫學會議上，親眼見證某位心內科主任的巨幅海報被醫藥公司掛滿了整個大廳，就像歡迎前來走穴的娛樂明星。會上，該主任對某款藥物完全不吝溢美之辭，所有的演講內容均是醫藥公司事前安排好的，帶著明顯的傾向性。不過，涉及「超適應症」的敏感信息並不會在這樣的場合被公開提及。通常，只有私下進行同行業務交流，或者召開更小型的分享會時，這些關係匪淺的專家才會將自己「超適應症用藥」的某些「成功」經驗和盤托出。借醫生之口，往往能洗刷掉藥廠的嫌疑。

另一方面，資助醫生進行相關研究，鼓勵其撰寫某款藥物「超適應症」相關文章，也是一種行之有效的營銷手段。王月紅在某外資葯企醫學部任職。她的主要工作之一便是為醫生提供各種學術上的便利。為免曝光，王與記者的見面地點選在了一家隱秘的咖啡館。據王介紹，醫學部的作用便是利用公司資源，為醫生源源不斷地提供各種文獻資料、循證醫學研究結果，以及藥物在國外的上市和實際使用情況，以便醫生在符合藥廠利益的方向上做出嘗試。「我們始終強調自己的角色是被動的。只在醫生主動諮詢的情況下才會告知，絕不落下口實。只要對方拿不出足夠的證據，就不能說我們在超適應症推廣。」

進退兩難

多年來超適應症用藥一直屢禁不止，背後除了有經濟利益的直接驅動，也有許多令醫學界進退兩難的倫理困境。

醫學是一門實踐性很強的科學。20年前，特雷特博士在一個原本用於改善冠心病的新葯臨床試驗中意外發現了「偉哥」的奇妙作用。當時誰也不會想到，這粒藍色的小藥丸會成為「20世紀留給21世紀最有價值、最激動人心的遺產」。

在臨床中「歪打正著」並非孤例。《美國醫學會會志》曾披露，在美國醫院，每年約有40%～60%的處方葯被用於「未經FDA批准的用途」。這些未經批准的新適應症被美其名曰為「老葯新用」，經過試驗甚至最終改變了過去的用途成為了患者福音。例如解熱鎮痛百年老葯阿司匹林被用於稀釋血液，防止血栓形成；抗癌老葯絲裂黴素被用於治療白血病；抗菌葯甲氧卞氨嘧啶用於治療艾滋病；避孕藥雷洛昔芬被用於預防女性骨質疏鬆；抗抑鬱藥物阿托西汀用於治療兒童多動症都是成功例子。

有醫生甚至擔心，如果完全堵住了「超適應症用藥」的口子，將極大地抑制臨床實踐的創新。特別是對那些尚無有效藥物治療的罕見病，嘗試「老葯」可能是唯一的機會。

一些在國外被批准了多重適應症的藥品進入中國後，由於高昂的試驗成本，只能忍痛割愛，僅選擇部分適應症向國家葯監局申報，以求先行上市。等日後藥廠提供了足夠的臨床研究資料後再申請追加藥物適應症。

這種迂迴的辦法造成了說明書的滯後，也帶來了時間上的真空。一邊是等待救命卻無葯可醫的病人，一邊卻是醫生最重要的職業操守，孰輕孰重？

2010年，上海發生了轟動一時的「眼藥門」事件。上海市第一人民醫院對116名患者眼內注射了阿瓦斯汀藥物後，有55位患者出現眼部紅腫、視力模糊等癥狀，其中部分患者幾乎失明。

阿瓦斯汀是美國第一個獲得批准上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，進入中國後註冊的適應症為轉移性直腸癌。多種證據表明，在治療老年黃斑變性（AMD）時，阿瓦斯汀也能顯示出良好的效果。如果不使用這種遏制血管內皮生長因子的特效藥，黃斑變性會很快發展為不可逆轉的失明。阿瓦斯汀是僅有的幾種特效藥里，價格最低廉的，在眼科門診很受歡迎。事件發生後，阿瓦斯汀被詬病為「超適應症用藥」的典型，公眾把憤怒的焦點直接對準了醫生。

公開的資料卻顯示，阿瓦斯汀的問題並不出在用藥方法本身，而出在了藥品製作上。原始包裝的阿瓦斯汀為大劑量，而眼科用藥則需將其分裝成小劑量使用，阿瓦斯汀製劑中不含保護劑，這種操作在醫院進行，本來就存在著藥品被污染的風險。更重要的是，阿瓦斯汀並不是按照眼科用藥的標準生產，後者在製作工序上更為嚴謹，這意味著藥品的穩定性及質量難以保證。

多年從事生物製藥研發工作、醫藥行業的資深評論員劉伯寧進一步撰文指出，出於商業利益，阿瓦斯汀的生產商基因泰克絕不會主動去開發小劑量的阿瓦斯汀眼科用藥，或申請阿瓦斯汀的眼科適應症。因為市面上另一款獲得FDA批准、用於治療AMD的藥物——蘭尼單抗，同樣為其生產。前者的單次費用僅為25～75美元，而後者則高達2000美元。

「姑且毋論開發藥物的新型臨床適應症，需要重新進行耗資巨大的臨床試驗，即使阿瓦斯汀的眼科適應症被批准，基因泰克公司得到的也只是蘭尼單抗的滯銷。」為了保證蘭尼單抗的市場份額，2007年基因泰克甚至向美國醫學會發出公開信，強烈反對阿瓦斯汀用於治療眼科病症，並決定不再向製劑公司出售阿瓦斯汀的原料葯。

儘管沒有合法批文，但出於對患者實際情況的考慮，在美國和世界其他地方，醫生仍把阿瓦斯汀廣泛應用於治療黃斑變性和其他的視網膜病變，每年可為患者節約近30億美元的花銷。

最後一道防線

理論上被認為對醫生處方負有監管職責的藥師，近年來其「把關人」的作用也被逐漸矮化了。目前，我國大部分醫院裡都啟用了電子就診系統。醫生在電腦上開藥，處方一經提交便可「一路綠燈」直達藥房，工作人員只管「照單抓藥」即可。廣東省中西醫結合醫院主任藥師吳曉玲從醫20餘年，深感其中的無奈。「按照系統流程，藥師對處方的審核往往發生在患者付費以後。一旦把藥方打回去，病人要再去找醫生，重新排隊，非常麻煩，這種方法實際上已經對醫生失去了足夠的約束力。」

吳曉玲進一步指出，除了超適應症外，還有一些使用過量或方法不當等超說明書問題也在臨床中時有發生。「當時有一款叫奧美拉挫的治療胃病的藥物，說明書寫的是一天一次給葯，但很多醫生開出來的處方寫的卻是一天兩次給葯。我們便把藥方打回去。醫生們過來辯解說，有文獻報告一天兩次給藥效果最好。我查閱了相關資料後發現，情況並不是像醫生說的那樣，這種給藥劑量只針對糜爛性胃潰瘍患者。任何藥物用量越大，不良反應越大，這是絕對的。後來經過藥師委員會備案後，醫生被要求必須把診斷書寫清楚。」

為了保護患者和醫生的權益，解決超說明書用藥的尷尬，2010年3月，廣東省藥學會印發了《藥品未註冊用法專家共識》（以下簡稱《共識》）。這是我國第一次對「藥品未註冊用法」做出規範。

身為廣東省醫療事故鑒定專家庫成員的吳曉玲是參與起草的專家之一。吳透露，一開始，曾有專家提出超說明書用藥本身就是不合法的，沒有必要討論，甚至有人擔心這樣的規範可能縱容醫生或葯企過度用藥的行為。「但是超說明書用藥情況已經非常普遍。解決這個問題的辦法是要去"疏"而不是去"堵".」

《共識》中提到，美國食品藥品監督管理局（FDA）明確表示「不強迫醫生必須完全遵守官方批准的藥品說明書用法」。藥品說明書用法往往滯後於科學知識和文獻，若「藥品未註冊用法」是根據合理的科學理論、專家意見或臨床對照試驗獲得的，是為了患者的利益，沒有欺騙行為，「藥品未註冊用法」是合理的。

同時，《共識》亦對臨床工作中如何使用「未註冊藥品」，提出了4個應同時具備的條件：在影響患者生活質量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品；用藥目的必須僅僅是為了患者的利益，而不是試驗研究；有合理的醫學實踐證據，如有充分的文獻報道、循證醫學研究結果、多年臨床實踐證明及申請擴大藥品適應症的研究結果等；經醫院葯事管理與藥物治療學委員會（葯事管理委員會）及倫理委員會批准。

以上內容被視為醫生的最後一道防線。遺憾的是，這份由行業學會發布的《專家共識》僅僅是一份通則，對某個藥品未註冊用法可能產生的危險或不良反應沒有詳細交代。臨床醫生和藥師只能憑各自的經驗進行補充，缺乏統一的參考，也不具備法律效力。

好在《共識》出台後，民間反響熱烈。

受其啟發，目前國家衛生部門已經在著手醞釀中國第一部藥品未註冊用法管理規定，試圖讓「超適應症用藥」早日有法可依。