【CJLC】中國晚期原發性肺癌診治專家共識（一） （2016年版）

轉自：肺癌雜誌　　來源：中國肺癌雜誌2 0 1 6年1月第1 9卷第1期 Chin J Lung Cancer, January 2016, Vol.19, No.1　　石遠凱 孫燕 於金明 丁翠敏 王子平 王長利 王東 王存德 王征 王孟昭 支修益 盧鈾 馮繼鋒 劉雲鵬 劉曉晴 劉巍 伍鋼 李小梅 李凱 李恩孝 李薇 陳公琰 陳正堂 余萍 吳寧 吳密璐 肖文華 張力 張沂平 張樹才 楊樹軍 宋霞 林冬梅 羅榮城 單莉 周彩存 周宗玫 趙瓊 胡成平 胡毅 郭其森 常建華 黃誠 曾瑄 韓寶惠 韓曉紅 郟博 韓穎 黃昱　　China Experts Consensus on the Diagnosis and Treatment of　　Advanced Stage Primary Lung Cancer (2016 Version)　　Corresponding author: Yuankai SHI, E-mail: syuankai@cicams.ac.cn　　一、概述　　原發性肺癌（以下簡稱肺癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一。國家癌症中心2015年發布的數據顯示，2006年-2011年我國肺癌5年患病率是130.2（1/10萬）。其中男性84.6（1/10萬），居惡性腫瘤第2位。女性45.6 1/10萬），居惡性腫瘤第4位[1]。　　國際肺癌研究協會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASL）2015年制定了第八版肺癌腫瘤-淋巴結-轉移（tumor-node-metastasis, TNM）分期。美國醫療保險監督、流行病學和最終結果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）資料庫顯示，在初診時57%的肺癌患者已經發生了遠處轉移[2]，所以晚期患者的治療是肺癌治療體系的重要組成部分，也是近年來進展最多的部分。病理診斷是肺癌診斷的金標準，與此同時，近年來肺癌的分子遺傳學研究取得了顯著進展，基於遺傳特徵的分子分型使晚期肺癌的治療步入了個體化分子靶向治療時代。正是在這樣的背景下，2015年世界衛生組織（World Health Organization, WHO）發表了肺腫瘤組織學的新分類[3]。與2004年分類相比，其中一項最主要的變化就是在晚期肺癌患者的個體化治療策略中強調了分子遺傳學的作用。　　國家衛生和計劃生育委員會醫政醫管局委託中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會制定了《中國原發性肺癌診療規範（2015年版）》[4]，但是近些年晚期肺癌的治療進展迅速，治療選擇顯著增多，為進一步提高我國晚期肺癌的診療水平，改善晚期肺癌患者的預後，中國醫師協會腫瘤醫師分會和中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會組織全國專家，結合近年來肺癌病理、分子遺傳學及診斷和治療的最新研究成果，制定了《中國晚期原發性肺癌診療專家共識（2016年版）》。　　二、臨床表現　　晚期肺癌患者可出現刺激性乾咳、咯血、胸痛、發熱、氣促等癥狀。當腫瘤在胸內蔓延侵及周圍組織時，可導致聲音嘶啞、上腔靜脈阻塞綜合征（superior vena caval obstruction syndrome）、霍納氏綜合征（Horner syndrome）、胸腔積液及心包積液等。遠處轉移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時，可引起相應器官轉移的臨床表現。另外，部分患者可出現副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndromes），包括庫欣綜合征（Cushing syndrome）、抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH）、高鈣血症、類癌綜合征（carcinoid syndrome）及繼發增殖性骨關節病等。　　三、體格檢查　　部分晚期肺癌患者可出現杵狀指（趾）、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎和共濟失調等徵象。體檢發現聲帶麻痹、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征等表現時，需警惕肺癌局部侵犯及轉移。出現皮下結節、鎖骨上淋巴結腫大等需除外遠處轉移。　　四、輔助檢查　　(一)、實驗室檢查　　1、一般檢查　　患者在治療前，應行血常規、肝腎功能和病毒指標等實驗室檢查，以了解患者的一般狀況及是否適於採取相應的治療措施。進行有創檢查或手術治療的患者，還需進行凝血功能檢測。　　2、腫瘤標誌物（tumor markers, TMs）　　肺癌相關的血清腫瘤標誌物包括癌胚抗原（c arc inoembr yoni c ant igen, CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）、糖類抗原153（carbohydrate antigen 153, CA153）、 細胞角蛋白片段19 （cytokeratin fragment, CYFRA21-1）、鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCCA）等，小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）具有神經內分泌特點，與促胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasing peptide, ProGRP）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、肌酸激酶BB （creatine kinase BB isoenzyme, CK-BB）以及嗜鉻蛋白A（CgA）等相關，可作為監測治療反應和早期複發的輔助指標，聯合使用可提高其在臨床應用中的敏感度和特異度。　　3、血清表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變檢測　　與腫瘤組織相比，循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）中EGFR基因突變檢測具有高度特異性（IPASS、IFUM和IGNITE研究[5-7]中的特異性分別為100%、99.8%和97.2%），但敏感度相對較低（分別為43.1%、65.7%和49.6%）；這可能與腫瘤分期、血液標本的處理、檢測方法差異等相關。歐洲藥品管理局2014年9月25日批准當難以獲取腫瘤組織樣本時，可採用外周血ctDNA作為補充標本評估EGFR基因突變狀態，以明確可能從吉非替尼治療中獲益的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者。中國食品與藥品監督管理局（Chinese Food and Drug Administration, CFDA）於2015年2月13日批准吉非替尼說明書進行更新，在推薦所有NSCLC患者的腫瘤組織都應進行EGFR基因突變檢測基礎上，補充了如果腫瘤標本不可評估，可使用從血液（血漿）標本中獲得的ctDNA進行評估，以儘可能明確最可能從吉非替尼治療中受益的NSCLC患者。因此，血液（血漿）標本檢測ctDNA評估EGFR基因突變狀態是選擇EGFR-酪氨酸激酶抑製劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治療的補充手段。　　（二）、影像學檢查　　肺癌的影像檢查方法主要包括：X線胸片、計算機斷層掃描（computed to ography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、超聲、核素顯像、正電子發射計算機斷層掃描（positron emission computed tomography, PET）-CT等。主要用於晚期肺癌診斷、分期、再分期、療效監測及預後評估等。　　1、胸部X線檢查：X線胸片是發現晚期肺癌的重要手段，也是晚期肺癌治療前後基本的影像學檢查方法。　　2、胸部CT檢查：胸部CT對於晚期肺癌診斷、分期、療效評價及治療後隨診具有重要意義，是肺癌最重要和最常用的影像學檢查方法。建議用螺旋CT以≤10 mm的層厚掃描，無禁忌症的患者一般應予靜脈對比增強，以區別腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織。如用於療效評估，原則上要求最小病灶不應小於2倍層厚掃描；且每次必須在相同的窗位測量病灶。　　3、MRI檢查：MRI特別適用於判定腦、脊髓有無轉移。另外，MRI檢查可用於判定胸壁或縱隔是否受侵；顯示肺上溝瘤與臂叢神經及血管的關係。對於禁忌注射碘造影劑的患者，MRI是觀察縱隔、肺門大血管受侵情況及淋巴結腫大的首選檢查方法。掃描要求與CT檢查相同。　　4、超聲檢查：主要用於發現腹部實性重要器官以及腹腔、腹膜後淋巴結有無轉移，也用於雙側鎖骨上淋巴結的檢查；超聲還常用於胸腔積液及心包積液抽取時的定位。　　5、放射性核素骨掃描檢查：是用於判斷肺癌骨轉移的常規檢查。當骨掃描檢查提示骨可疑轉移時，對可疑部位進行MRI、CT或PET-CT等檢查驗證。　　6、PET-CT檢查：是肺癌診斷、分期與再分期、療效評價和預後評估的最佳方法。　　（三）、內窺鏡檢查　　內窺鏡檢查可獲取細胞學和組織學診斷，主要包括支氣管鏡檢查、經支氣管針吸活檢術（transbronchial needle aspiration, TBNA）、超聲支氣管鏡引導的TBNA（endobronchial ultrasound-guided TBNA, EBUS-TBNA）、經支氣管肺活檢術（transbronchial lung biopsy, TBLB）、縱隔鏡檢查及胸腔鏡檢查。　　（四）、其他檢查技術　　痰細胞學檢查、經胸壁肺內腫物穿刺針吸活檢術（transthoracic needle aspiration, TTNA）、胸腔穿刺術、胸膜活檢術、淺表淋巴結及皮下轉移結節活檢術都是晚期肺癌診斷的重要方法。　　五、病理診斷　　（一）、標本固定標準　　使用10%中性緩衝福爾馬林固定液，避免使用含有重金屬的固定液，固定液量應為所固定標本體積≥10倍，常溫固定。標本從離體到固定時間不宜超過30 min。活檢標本直接放入固定液，支氣管鏡活檢標本的固定時間為6 h-24 h，手術切除標本的固定時間為12 h-48 h。　　獲取的不同類型細胞學標本製片固定應採用95%乙醇固定液，時間不宜少於15 min，或採用非婦科液基細胞學固定液，固定時間和方法可按說明書進行操作；所有細胞學標本應盡量製作福爾馬林固定石蠟包埋（formalin-fixed and parrffin-enbedded, FFPE）細胞學蠟塊。將細胞學標本離心沉澱置於包埋盒中，後續操作同組織學標本製作蠟塊流程。　　（二）、標本大體描述及取材要求　　活檢標本核對無誤後將送檢組織全部取材。　　（三）、取材後標本處理原則和保留時限　　取材剩餘組織保存在標準固定液中，並始終保持充分的固定液量和福爾馬林濃度，以備在病理診斷報告簽發後接到臨床反饋信息時複查大體標本或補充取材。剩餘標本處理的時限建議在病理診斷報告簽發1個月後，未接到臨床反饋信息，未發生因外院會診意見分歧而要求複審等情形後，由醫院自行處理。　　（四）、組織病理診斷　　小活檢組織標本肺癌病理診斷主要解決有無腫瘤及腫瘤類型，對於形態學不典型的病例或晚期不能手術的患者病理診斷需結合免疫組化（immunohistochemistry, IHC）染色儘可能進行亞型分類，盡量避免使用非特殊類型（NSCLC-NOS）的診斷。　　（五）、病理報告內容　　臨床信息包括姓名、性別、年齡、病歷號、送檢科室和醫生、病變部位、活檢方式或手術方式、相關腫瘤史和治療史。大體描述內容包括標本類型、腫瘤大小、與支氣管或胸膜的關係、其他伴隨病變或多發病變、切緣。診斷內容包括腫瘤部位、組織學亞型。　　（六）、IHC和特殊染色　　腺癌與鱗狀細胞癌鑒別的IHC標記物宜選用TTF-1、Napsin-A、p63、P40和CK5/CK6；神經內分泌腫瘤標記物宜選用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神經內分泌形態學特徵基礎上，至少有一種神經內分泌標記物明確陽性，陽性細胞數應>10%腫瘤細胞量才可診斷神經內分泌腫瘤；細胞內粘液物質的鑒別宜進行粘卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜時應進行彈力纖維特殊染色確認。　　（七）、分子病理檢測[8]　　對於晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應在診斷的同時常規進行EGFR基因突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因檢測。如有必要可進行c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1）基因及RET基因融合，K-RAS基因和BRAF基因V600E突變、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）基因擴增、MET基因高水平擴增及MET基因14號外顯子跳躍缺失突變檢測。　　1、EGFR基因突變檢測　　推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者進行EGFR基因突變檢測，建議對於小活檢標本診斷的或不吸煙的鱗癌患者也進行檢測。　　EGFR基因突變檢測的標本和處理方法：手術切除和活檢的組織標本是最常見的用於EGFR基因突變檢測的標本類型，建議優先選擇組織標本進行檢測，規範處理的組織標本可以滿足檢測要求。原發灶和轉移灶的組織標本均可用於EGFR基因突變檢測，細胞學標本也可以用於檢測。　　應規範不同標本的處理方法，組織標本的固定應使用4%中性緩衝甲醛固定液或10%中性緩衝福爾馬林固定液，避免使用酸性及含有重金屬離子的固定液。活檢組織標本一般固定6 h-12 h，手術切除標本需固定6 h-48 h。　　腫瘤組織切片應由病理醫師審閱複核，評估腫瘤細胞含量，必要時在顯微鏡下定位標出腫瘤組織區域進行人工切割刮取組織，以保證有足量的腫瘤細胞提取DNA。對於腫瘤細胞數量不達標的樣本應重新採集。　　EGFR基因突變檢測方法：目前，檢測EGFR基因突變最常用的方法是直接測序法和擴增阻遏突變系統（Amplification Refractory Mutation System, ARMS）。建議使用權威機構批准上市的EGFR基因突變檢測試劑盒。　　檢測信息應包括患者的基本個人信息、病歷號、病理診斷、標本類型、腫瘤細胞含量（如腫瘤細胞數量或百分比）、檢測方法、檢測結果，同時標明標本接收日期和報告日期，由檢測員和另一位有經驗的醫師審核並出具報告。檢測結果中EGFR基因突變類型應用國際通用的人類基因組變異協會（Human Genome Variation Society, HGVS）命名法則命名。　　2、ALK融合基因檢測　　推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者進行ALK融合基因檢測。　　ALK融合基因檢測的標本類型：腫瘤原發或轉移部位的組織或細胞學標本均可進行ALK融合基因檢測，標本處理的要求與EGFR基因突變檢測相同。　　無論採用哪種標本類型，均應保證足夠的腫瘤細胞，盡量剔除非腫瘤組織和細胞。石蠟組織切片厚度一般為（5±1）μm。　　ALK融合基因檢測方法： 目前用於ALK融合基因的檢測方法主要有熒光原位雜交（f luorescence in situ hybridization, FISH）、IHC和逆轉錄聚合酶鏈反應（reverse transcriptase-polymerase chain reaction, RT-PCR）等。FISH能特異和靈敏地檢測出ALK融合基因，是目前檢測ALK融合基因的經典方法，在克唑替尼上市時被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法。FISH探針包括分離探針和融合探針，分離探針與克唑替尼療效顯示較好的相關性。RT-PCR能夠靈敏地檢測出已知類型的融合基因。CFDA批准的IHC技術平台與FISH具有高度的檢測一致性。　　分離探針標記的FISH技術、經權威機構批准的RTPCR及IHC技術平台均可用於ALK融合基因的檢測，其他IHC檢測平台可作為ALK融合基因的初篩手段，建議以FISH或RT-PCR方法確認。　　在檢測報告中需要註明檢測方法、檢測平台，FISH法需要註明腫瘤細胞數及陽性細胞比例。對患者和標本等基本信息的要求同EGFR基因檢測部分。　　EGFR基因突變和ALK融合基因檢測時標本的處理和質量控制均應由有經驗的病理科醫師負責，所有標本均應在盡量短的時間內進行檢測，在進行切片時應有措施避免不同病例病理組織間的交叉污染。　　3、EGFR-TKI耐葯後的分子病理檢測　　EGFR-TKI治療失敗的患者在條件允許的情況下應再取腫瘤組織活檢，明確病變組織類型，如果為NSCLC，建議進行T790M突變、MET基因擴增、HER2基因擴增、PIK3CA突變、BRAF基因V600E突變、ERK擴增等檢測。　　六、分期　　（一）、NSCLC　　目前晚期NSCLC的分期採用IASLC2009年第七版分期標準或2015年第八版分期標準。第七版分期標準中M1a包括胸腔/心包積液、對側或雙側肺結節或胸膜結節；M1b指遠處轉移[9]。第八版分期標準中M1a包括胸腔/心包積液、對側或雙側肺結節或胸膜結節；M1b包括單個器官的孤立轉移；M1c包括單個器官的多處轉移或多個器官的多處轉移[10]。　　（二）、SCLC　　目前廣泛期SCLC的分期可採用美國退伍軍人肺癌協會（Veterans Administration Lung Study Group, VALG）提出的局限期（limited disease, LD）和廣泛期（extensive disease, ED）分期方法。廣泛期為病變超出同一側胸腔，包括惡性胸腔積液、心包積液及遠處轉移[11]。近年來IASLC建議SCLC同時採用NSCLC的TNM分期，廣泛期患者均為IV期（Tany，Nany，M1a/M1b；包括T3、T4多發肺結節）。　　接（二）
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