藥物再定位可殺滅癌症幹細胞

　　由於癌症幹細胞具有化療耐藥性，從而使得多種癌症難以得到醫治。而對現有藥物再定位，或許能夠顯著改善一種白血病的治療療效。

　　在大多數慢性髓細胞性白血病（CML）病例中，只要堅持每日口服藥物，就能將原本處於進展期、最終致命的癌症轉化為慢性、相對易於控制的疾病。但是，這並不等於治癒。由於處於持續休眠（潛伏期，非細胞周期）的狀態，具有耐藥性的白血病幹細胞（leukaemic stem cell, LSC）對患者構成了嚴峻的臨床挑戰，那麼，任何試圖治癒CML的療法都必須要將目標集中在根除這種細胞上。Prost等人發表了一些關於該病潛伏期及早期臨床癥狀的重要發現，並對一種目前用於治療糖尿病的藥物再定位進行了闡述。該葯靶向控制休眠期LSC的通路，促使這類細胞逐漸走向消亡。

　　CML產生的原因在於正常的血液幹細胞發生了變異，即9號和22號染色體上的基因相互移位。這個移位過程生成了一種名為BCR-ABL1的癌症驅動基因，這個基因能產生具有較高酪氨酸激酶活性的蛋白質，導致細胞不受控制地增殖。目前，研究人員已經證實BCR-ABL1足以驅動小鼠模型發展成為白血病，此蛋白質的發現也已促使人們開發出酪氨酸激酶抑製劑（TKI），用於CML的治療。

　　自此之後，TKI在過去的二十年間奇蹟般地改善了這類癌症患者的轉歸。大多數出現該病早期癥狀的患者都能對TKI療法產生快速響應，進入持久的緩和狀態。但是，TKI無法根除可激發與維持CML的LSC；而且，這類已產生耐藥性的細胞能夠驅動癌症複發，甚至進化出對TKI耐藥性更高的細胞，導致疾病更加來勢洶洶。結果，那些接受終生TKI治療的患者就會面臨與此相關的（且往往是嚴重的）副作用，並且可能再也無法對此療法產生響應。此外，那些接受了TKI的患者的生存率雖然得到了極大提高，但也意味著CML的流行性逐年增加，這一問題具有潛在的社會和經濟意義。

　　對此，人們提出了幾種可能的機制，以解釋LSC對TKI靈敏度降低的現象，其中就包括細胞休眠。據Prost等人報道，LSC休眠是由一條含有PPARγ受體、轉錄因子STAT5與HIF2α，以及CITED2蛋白質的通路調控的，這條通路已知可調控血液幹細胞的休眠（圖1）。這項研究還有一個特點，就是從CML患者體內獲取原始的血液幹細胞（可表達CD34基因標記），以解析這條通路，並確定其中每一個組分在調控LSC休眠中的作用。

圖1. 以白血病幹細胞為靶標治療慢性髓細胞性白血病。Prost等人描述了一條分子通道（包括PPARγ受體、轉錄因子STAT5與HIF2α，以及調節蛋白CITED2），這條通路可誘導白血病幹細胞（LSC）進入休眠期。他們還表示，曾批准用於治療糖尿病的吡格列酮能激活PPARγ，以阻斷這條通路；若同時聯用酪氨酸激酶抑製劑（TKI，可抑制蛋白質BCR-ABL1，進一步抑制STAT5，TKI是對抗活性（細胞周期性）白血病細胞的標準療法），則能殺滅這類幹細胞。此外，還有幾種原本用於治療其它疾病的藥物（如阿西替尼、三氧化二砷和羥化氯喹），也已被再定位，以用於治療慢性髓細胞性白血病，但它們的作用機制與前者不同。

　　接著，作者繼續向我們展示研究結果：他們使用了藥物組合——伊馬替尼（imatinib，曾用於控制CML的標準TKI）和抗糖尿病藥物吡格列酮（PPARγ激活劑）來阻斷這條CML細胞通路。結果，兩種藥物的協同作用使得STAT5表達減少，活性降低；HIF2α與CITED2表達下調，從而導致休眠期LSC凋亡。儘管這種藥物組合導致LSC被殺滅的機制不甚清晰，但恐怕只有兩種可能：要麼直接殺滅，要麼驅動細胞結束休眠，兩種結果均可能促使TKI根除癌細胞。此外，作者還對化合物JQ1——一種溴區結構域（bromodomain）抑製劑進行了闡述，該化合物具有廣譜活性，其中就包括對STAT5活性的抑制，其效應不亞於吡格列酮（與伊馬替尼聯用的藥物）。顯然，這個發現支持了STAT5通路對LSC休眠的作用，但可能還有其它藥物通過這條或者其它通路靶向LSC，因此研究的大門還是敞開的。

　　總的來說，這些研究結果都強化了一個觀點：癌症幹細胞在其它正常的分子通路中表現出易感性，我們可以選擇性地靶向這些分子通路從而治癒疾病。早期的研究工作顯示，CML幹細胞的休眠在某種程度上是由早幼粒細胞白血病腫瘤抑制蛋白維持的，三氧化二砷（砒霜）可以靶向這種蛋白，而且細胞自噬通路同時也是CML幹細胞的生存通路，我們可以再定位抗瘧疾藥物羥氯喹來靶向這條生存通路。目前，這些治療方法都已進入臨床測試階段。

　　另外，Prost等人還為三位CML患者進行測試。他們在伊馬替尼療法中加入吡格列酮，以觀療效。結果發現，該藥物組合將白血病殘留病患者治癒了。而且，在停止吡格列酮治療之後，效果還能持續數月至數年。這些數據為2009年7月啟動的2期臨床試驗（ACTIM EudraCT 2009-011675-79）提供了強大的理論依據。當然，儘管這項試驗的中期結果非常鼓舞人心，但它並非隨機試驗，因此仍會難以明確地證實這種反應率提高的現象是由吡格列酮促成的。

　　因此，儘管需要對上述組合療法開展進一步的臨床試驗，但Prost等人闡述了藥物再定位在CML研究中的實質性潛力。他們的結果與近期的一篇報道是一致的，該報道顯示：阿西替尼（axitinib）——一種批准用於治療耐藥性腎細胞癌的TKI——被再定位，這樣可以解決CML中的TKI耐藥性情況。另外，使用已經被批准用於其它適應症的藥物，能使藥物研發之路縮短5-10年，從而減少風險和成本。

　　儘管藥物再定位具有相當的偶然性，但以對抵抗這種疾病的細胞系模型的藥物活性觀察為基礎，Prost等人仍有充足的理由將PPARγ激活物（如吡格列酮）用於CML研究。目前，大約已有30%最新批准用於某種特定治療的藥物得到再定位，用於另一種療法，而這種由假說驅動的再定位機制在抗癌藥物發現方面的應用很可能會越來越廣泛。而隨著我們對細胞通路及生命過程的逐漸了解，以及我們對新型計算方法的利用，促使疾病源性、藥物源性和治療源性的藥物進行再定位，這個數字（30%）將會進一步增加。總之，可以明確的是，藥物再定位將會日益有利於藥物快速進入臨床。正如Prost等人所說，恐怕很快CML及其它癌症中出現的休眠幹細胞的末日就會到來。

原文檢索：

推薦閱讀：