一文掌握肺癌腦轉移的診治

07-17

原發性肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，肺癌最常見的遠處轉移部位之一是腦部。轉移患者預後差，自然平均生存時間僅1-2個月。合理優化的綜合治療方案一定程度上可以延長肺癌腦轉移患者的生存期，顯著地改善生活質量。

為什麼腦轉移癌最易發生在大腦半球

約80%的腦轉移癌發生在大腦半球，最常見灰白質交界處，是因為腫瘤細胞是通過血流進入腦內，而血流系統如椎動脈和頸內動脈系統的血管在此處發生改變，血管變窄變小，使腫瘤細胞容易滯留。

小腦轉移佔15%，腦幹轉移佔5%。

不同的病理類型轉移率？

在非轉移性非小細胞肺癌中，肺腺癌、鱗癌及大細胞癌發生腦轉移的風險分別為11%、6%及12%。

肺腺癌中表皮生長因子受體（EGFR）突變明顯增加了腦轉移的發生率，且與突變位點無關。

小細胞肺癌（SCLC）首次就診時腦轉移發生率為10%，診療過程中為40%-50%，存活2年以上的患者腦轉移達60%-80%。

臨床表現無需多說，但要注意腦膜轉移的臨床要點

腦實質轉移的臨床表現主要是顱內壓增高和局灶性癥狀體征。

腦膜轉移的臨床表現：

①腦實質受累及腦膜刺激表現：頭痛、嘔吐、頸項強直、腦膜刺激征、精神狀態改變、意識朦朧、認知障礙、癲癇發作和肢體活動障礙等；

②顱神經受累表現：常見的受累腦神經有視神經、動眼神經、滑車神經、外展神經、面神經、聽神經等，表現為視力下降、復視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發音困難等；

③顱內壓增高表現和腦積水壓迫腦組織引起的進行性腦功能障礙表現（智力障礙、步行障礙、尿失禁）等；

④如同時伴有脊膜播散則還可出現脊髓和脊神經根刺激表現，如神經根性疼痛、節段性感覺缺損、肢體麻木、感覺性共濟失調、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙等。

肺癌腦轉移都需要哪些輔助檢查？

頭顱磁共振成像（ MRI）：目前腦轉移首選的影像檢查。頭顱MRI平掃典型腦轉移瘤可見T1中低、T2中高異常信號，病灶周圍水腫，增強掃描後可見較明顯強化。

頭顱計算機斷層掃描（CT）：CT平掃時腦轉移瘤多表現為等密度或低密度，少數為高密度灶；典型腦轉移瘤在增強CT上強化明顯，周圍可見水腫。

正電子發射計算機斷層掃描（PET- C T）：正常腦組織對18F -脫氧葡萄糖(18F-FDG）呈高攝取，故PET-CT對腦轉移瘤、尤其是小的腦轉移灶不敏感，應結合頭顱MRI或增強CT掃描增加檢出率。

腰椎穿刺及腦脊液檢查：可行腦脊液壓力檢測，收集腦脊液並完善腦脊液常規、生化及細胞學病理診斷檢查。

血清腫瘤標誌物：包括CEA、細胞角蛋白片段19、鱗狀上皮細胞癌抗原等，SCLC可有促胃泌素釋放肽前體、神經元特異性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜鉻蛋白A（CgA）。

分子病理檢測：EGFR基因突變和ALK融合基因等的檢測。

非小細胞肺癌的總治療原則？

對於無癥狀腦轉移患者，可先行全身治療：①EGFR 突變者：推薦EGFR-TKIs一線治療，A LK融合基因陽性患者推薦克唑替尼一線治療；

②EGFR突變陰性、ALK融合基因陰性及未知並伴有腦轉移的晚期NSCLC患者，應行全身化療。

對於有癥狀腦轉移而顱外病灶穩定的患者，應積極行局部治療。（見後文）

小細胞肺癌的總治療原則？

對於初治無癥狀的SCLC腦轉移患者，可先行全身化療後再行WBRT；

有癥狀的SCLC腦轉移患者，應積極行WBRT。

之前接受過WBRT的複發患者再次進行WBRT要謹慎評估。

手術治療：非外科醫生，一筆帶過

手術治療在 NSCLC 腦轉移中的應用較為受限。

1) 腦內單發、部位適合、易於切除且腫瘤或水腫佔位效應重，或存在腦積水的患者適宜手術切除。

2) 多發腦轉移瘤手術治療目前尚存在爭議。

3) 腫瘤最大徑＞ 3 cm 者宜首選手術，腫瘤最大徑＜ 5 mm 且位於腦深部 ( 丘腦、腦幹等) 者宜首選放療或化療; 腫瘤最大徑介於 1 ～ 3 cm 者應綜合評估全身狀況、手術風險等而選擇是否行手術治療。

4) 位於腦幹、丘腦、基底核的腦轉移瘤原則上不首選手術。

最熟悉的，地位逐漸下降的----全腦放療

WBRT（全腦放療）可以緩解晚期肺癌腦轉移患者的神經系統癥狀，改善腫瘤局部控制情況。

受劑量限制，難以根治顱內病變，約1/3腦轉移患者WBRT後顱內病變未控，50%腦轉移患者死於顱內病變進展。

就醫條件許可、隨診方便的NSCLC腦轉移患者，應儘可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。

WBRT的適應證包括：

①NSCLC腦轉移患者立體定向放射外科治療失敗後的挽救治療；

②多於3個病灶的NSCLC腦轉移患者的初始治療，聯合SRS局部加量；

③NSCLC腦轉移患者顱內轉移灶切除術後的輔助治療；

④對廣泛腦膜轉移的肺癌患者綜合應用WBRT與椎管內化療，對有脊膜轉移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療；

⑤廣泛期SCLC伴有腦轉移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉移病灶多少，均可行WBRT，SCLC發生腦轉移時WBRT通常是首選治療手段，主要原因是多發腦轉移的發生概率高；

⑥SCLC患者之前接受過腦預防照射者，之後出現多發腦轉移時，可慎重再次選擇WBRT。

放療劑量：

總體共識為30 Gy/10 f和4 0 Gy/2 0 f。

NCCN指南中加入37.5Gy/15 f的分割方式。

對預後差的腦轉移患者如多發、老年患者可考慮予以20 Gy/5 f的短療程WBRT分割方案。

全腦全脊髓放療的劑量和分割方式為全腦40 Gy/2 Gy/20 f、全脊髓36 Gy/1.8 Gy/20 f。

WBRT導致的神經認知功能損傷與照射誘導海馬結構損傷有關。將海馬區最大劑量限制在9 Gy-16 Gy，可降低神經認知功能下降的發生率。

立體定向放射治療----逐漸成為腦轉移瘤的重要手段

SRT在腦轉移的治療包括：SRS、分次立體定向放射治療（FSRT）和大分割立體定向放射治療（HSRT）。

SRS為單次劑量或者2-5分次的SRT。

SRS具有定位精確、劑量集中、損傷相對較小等優點，能夠很好地保護周圍正常組織，控制局部腫瘤進展，緩解神經系統癥狀，且對神經認知功能影響小，已逐漸成為腦轉移瘤的重要治療手段。

SRT/FSRT治療的主要適應證：

①單發直徑4 cm-5 cm以下的轉移瘤（SCLC除外）的初程治療；

②≤4個轉移灶的初程治療；

③WBRT失敗後的挽救治療；

④顱內轉移灶切除術後的輔助治療；

⑤既往接受SRS治療的患者療效持續時間超過6個月，且影像學認為腫瘤複發而不是壞死，可再次考慮SRS；

⑥局限的腦膜轉移灶WBRT基礎上的局部加量治療。對於1-4個病灶的腦轉移瘤，單純SRT比單純WBRT具有生存優勢，且能更好地保留認知功能。

多項研究表明，5個以上甚至10個以上的轉移病灶應用SRT作為初程治療亦可達到不劣於寡轉移灶的局部控制率（DCR）。

國內外研究提出的高危因素有：大於4個轉移灶、顱外疾病未控、轉移灶體積大於6 cm3以及原發灶診斷和腦轉移診斷時間小於60個月等，推薦對於高危患者行SRT聯合WBRT，反之則行單純SRT。

對於大體積病灶（通常為>3 cm），單次的SRS難以達到良好的局部控制，且治療毒性明顯提高，建議採用FSRT。

FSRT的單次劑量建議3.5 Gy-4 Gy，總劑量52.5 Gy-60 Gy。

對於體積巨大的病灶，可採用分段放療的模式，給予4 0Gy-50 Gy劑量後休息1個月-2個月，待腫瘤縮小後再進行補量。

術後行術區局部調強適形放療（對術區較大者）或FSRT治療非常必要，尤其對於一般狀況良好和顱外疾病控制的預後較好的患者。

肺癌腦轉移化療有效嗎？

既往研究認為，化療藥物可能難以通過血腦屏障，對顱內轉移灶的治療效果有限。但目前的研究表明，發生腦轉移時血腦屏障已受到一定程度的破壞，對於化療藥物有一定的通透性。

非小細胞肺癌：

以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎，聯合第三代細胞毒類藥物可給NSCLC腦轉移患者帶來生存獲益。

培美曲塞聯合鉑類對NSCLC腦轉移患者的顱內病灶也有控制作用。

替莫唑胺是一種新型的咪唑四嗪類烷化劑，可在人體內轉化成有活性的烷化劑前體，能透過血腦屏障，對於控制NSCLC腦轉移有較好的療效。替莫唑胺（或聯合其他化療藥物）與WBRT序貫或同步應用，尤其是同步應用，可提高顱內轉移灶的DCR。

小細胞肺癌：

對於初治的SCLC腦轉移患者，環磷醯胺/依託泊苷/長春新鹼、順鉑/依託泊苷/長春新鹼、環磷醯胺/阿黴素/依託泊苷三個化療方案均具有一定療效。

含鉑的足葉乙甙或伊立替康二藥方案是SCLC的標準一線化療方案。

鞘內注射

給葯途徑包括：經腰椎穿刺蛛網膜下腔注射化療藥物和經Ommaya儲液囊行腦室內化療。

鞘內注射常用的化療藥物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。

分子靶向治療如何？

EGFR-TKIs

EGFR-TKI 一線治療 EGFR 突變的晚期 NSCLC 的療效優於化療，且不良反應小，可明顯改善患者的生活質量。代表藥物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

吉非替尼治療可顯著延遲腦轉移患者至放療時間。EGFR19號外顯子缺失突變的患者較EGFR 21號外顯子L858R突變的患者預後更好。

厄洛替尼二線治療無癥狀的NSCLC腦轉移的中位顱內PFS為10.13個月，中位OS為18.9個月。

埃克替尼顯著改善了合併腦轉移的EGFR基因敏感突變型晚期NSCLC患者的顱內PFS和顱內ORR。

奧希替尼（AZD9291）為第三代EGFR-TK I，不可逆抑制EGFR基因敏感突變和T790M突變的肺癌細胞。適應證為EGFR-TK I治療進展後的EGFR T790M突變陽性的轉移性NSCLC。

ALK抑製劑：

克唑替尼是一種口服的ALK酪氨酸激酶受體抑製劑。與培美曲塞聯合鉑類化療相比，克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者顱內轉移瘤控制率更高。

新型ALK酪氨酸激酶受體抑製劑包括色瑞替尼（LDK378）和阿雷替尼等。用於克唑替尼耐葯的ALK陽性晚期NSCLC的治療。

抗血管生成藥物：

貝伐珠單抗聯合化療對於非鱗NSCLC腦轉移患者是安全、有效的。

無論是否應用貝伐珠單抗，腦轉移患者出現腦出血的風險相似。

還有脫水等對症治療也很重要啊

脫水，降低顱內壓，可選擇的藥物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉移患者的生活質量，但不改善預後。

控制癥狀，包括抗癲癇和鎮痛治療，由於抗癲癇藥物不能減少NSCLC腦轉移患者的癲癇發作次數，因此一般僅用於有發作癥狀的患者，不預防性應用。

頭痛明顯患者可予止痛對症治療。