兩老葯聯合：攻克最難辦癌基因？

07-17

靶向治療應用於臨床已有一段時間，在此過程中既有令人驚喜的療效，又有許多難於解決的失敗與困惑。而在這之中，治療攜帶RAS基因突變的患者無疑一直是靶向治療領域的難題：KRAS基因突變在胰腺癌、結直腸癌、肺癌等多種高度惡性的腫瘤中常見，不僅沒有針對性的靶向葯能對付KRAS突變，而且該突變也是不少靶向葯耐葯的原因。

來自美國安德森癌症中心的腫瘤學家，近期發表了對於腫瘤耐葯機制的研究，並在基礎實驗水平證實將PARP抑製劑和MEK抑製劑聯合，有望解決KRAS突變導致腫瘤耐葯的問題。

PARP抑製劑

PARP抑製劑，就是一個酶的抑製劑。PARP這個酶的功能主要是修復受損的DNA，因此抑制這個酶也就抑制了DNA的修復，在一些腫瘤細胞中，DNA的修復功能本就不完善（如BRCA突變的腫瘤細胞），如果PARP再受到抑制，則造成大量的DNA無法被修復，腫瘤細胞的功能也就嚴重受損，從而達到殺傷腫瘤細胞的問題。

目前，奧拉帕尼、尼拉帕尼等多個PARP抑製劑，已經被美國FDA批准上市，用於卵巢癌，同時在乳腺癌和部分肺癌等其他腫瘤中顯示除了初步的療效。

腫瘤耐藥性

如果你能理解達爾文的進化論，回答這一問題便並困難。進化論強調存在於自然界的個體會經歷各種自然選擇，最終適者生存，不適者被淘汰。當我們對腫瘤進行藥物治療時，就相當於給他們施加了一個外界的壓力，作為回應，這些腫瘤細胞也不會閑著，它們會改變他們的分子生物學特性以適應這個壓力，最終達到在這個環境下繼續生存的目的。

臨床中發現使用PARP抑製劑的患者，經常很快便出現耐葯情況。為研究這一現象背後的機制，科學家將PARP抑製劑治療前後細胞內的各種蛋白的多少進行比較，從而從分子水平上研究其變化，研究發現：PARP抑製劑使用後，腫瘤細胞會產生更多的DNA修復蛋白而減少促凋亡物質的產生（依賴於FOXO3A, BIM，RAS/MAPK信號改變等），而這恰恰是PARP抑製劑發揮殺傷作用的武器。

靶向治療，之所以有效是因為這些腫瘤細胞上帶著靶子，而我們特意製作了能瞄準這種靶子的藥物，然而現在聰明的腫瘤細胞把它原有的靶子收起來了，我們的藥物也就自然失效了。

上圖是一個分子數量改變程度的小總結，坐標數字代表著用藥後分子的改變倍數，每個紅點均代表一種分子。我們可以看到，左上PARP抑製劑使用後有近十種分子數量改變近200倍，腫瘤細胞正是通過這些分子層面的改變達到宏觀的耐葯的。

攻克耐藥性

聰明的讀者或許已經想到，要解決這個問題，只需要在微觀上抑制上述這些分子的數量改變即可。那有沒有這種藥物呢？幸運的是，本篇研究的科學家找到了它——MEK抑製劑。

MEK抑製劑可以抑制上述分子改變，其中包括RAS/MAPK通路，MRN，FOXO3a等，從而減少DNA修復，恢復細胞功能，減少血管生成，使得原本已經產生耐葯的腫瘤細胞恢復對藥物的敏感性。在多個腫瘤細胞系中均觀察到了這兩個藥物的協同效應，於是進一步進行了小鼠的活體實驗。

上圖向我們展示了這一結果，A、B、C圖分別是在小鼠身上種植了人卵巢癌組織，胰腺上皮細胞癌和乳腺癌。縱坐標表示腫瘤體積，橫坐標是時間，因此隨著時間的推移，線上升越快表示腫瘤體積變化越大，則該藥物對腫瘤的抑制效果不佳。綠線代表空白對照（未用藥），藍線和橙色線代表兩種藥物單獨使用，紅線表示聯合用藥，可以看出聯合用藥對腫瘤的抑制作用是很明顯的。

至此，本文證明了在活體小鼠水平，PARP抑製劑和MEK抑製劑聯合使用可克服PARP抑製劑耐葯並抑制多種KRAS突變腫瘤的生長。

總結

1：聯合使用PARP抑製劑和MEK抑製劑，可克服RAS基因突變(KRAS, NRAS, BRAF)腫瘤的耐葯問題，有望增加患者生存率。

2：這種聯合治療的療效不受細胞來源限制，可在多種腫瘤中發揮作用（研究中包括胰腺癌，肺癌，子宮內膜癌，黑色素瘤）。

3：目前，PARP抑製劑主要應用在攜帶BRCA1/2突變的患者中，而本研究發現PARP抑製劑和MEK抑製劑的這種協同治療作用不依賴於BRCA1/2突變，因此未來有望擴大PARP抑製劑的治療適應症，將其應用於更為廣泛的患者群體。當然，大家也要知道，這些只是在細胞水平和小鼠身上得到的結論，這兩種藥物在真正的病人身上是否有效，還有待進一步研究。

4：目前已在歐美及我國港澳地區上市的PARP抑製劑有：奧拉帕尼、尼拉帕尼、rucaparib（尚未有對應的中文名）；MEK抑製劑有：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼（也有人翻譯為：考比替尼）。

參考文獻：Sun C, Fang Y, Yin J, et al. Rational combination therapy with PARP and MEK inhibitors capitalizes on therapeutic liabilities in RAS mutant cancers[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(392): eaal5148.