醫藥行業系列之糖尿病診療市場專題(上)

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資料來源：長城證券

全文要點我國糖尿病患者基數巨大，糖尿病診療率及血糖自我監測系統滲透率較低，截止到202011年全球有3.66億糖尿病患者，在我國該數字高達9240萬，目前達到預期治療效果的糖尿病患者比率僅為3.2%。糖尿病領域孕育著巨大的發展空間與機遇。目前國內外糖尿病藥物及相關器械市場均顯示了良好的成長性，國際巨頭佔據主要市場份額，但國內企業有望在部分領域實現突破。糖尿病藥物增勢良好，七大系列各領風騷。2010 年全球糖尿病常規治療藥物規模達344.3 億，05-10 年CAGR 達12.9%；同期國內樣本醫院CAGR更是達到27.4%，顯示了良好的行業成長性。雙胍類藥物歷史悠久，作為糖尿病治療指南規定的一線用藥和聯合用藥中的基礎用藥，臨床應用廣泛，目前仿製葯佔據主導；磺脲類藥物品種繁多，增勢平穩，國內競爭激烈；噻唑烷二酮類國際市場遭遇挑戰，重磅產品吡格列酮前途難料，但國內在武田和輝瑞的合作下銷售實現了逆勢增長；α-葡萄糖苷酶抑製劑適用於以碳水化合物為主要食物來源的東亞患者，阿卡波糖在我國取得了巨大的成功，為糖尿病口服製劑第一品種，華東醫藥實力較為強勁；腸降血糖素類似物和DPP-IV 抑製劑提供了糖尿病治療的新途徑，明星產品輩出，未來前景看好；胰島素為糖尿病治療的終極藥物，佔據全球藥物規模近一半市場份額，國內外持續增長，通化東寶實力不俗。? 全球糖尿病相關器械市場成熟，我國血糖自我監測系統前景樂觀。血糖自我監測系統是主要的糖尿病相關器械，歐美滲透率高達90%，市場較為成熟。我國血糖自我監測系統滲透率很低，且70%市場份額集中於醫院；零售終端空間巨大，其核心驅動要素為質量、價格與醫生的建議，國內企業在性價比方面具有競爭優勢，有望分享零售終端市場擴容的巨大蛋糕；三諾生物將借上市提升渠道實力及品牌認知度，成長前景樂觀。糖尿病領域的長期增長前景東觀，關注口服製劑龍頭華東醫藥(000963)和血糖自我監測系統新貴三諾生物(300298)、胰島素龍頭通化東寶(600867)。風險提示：醫藥行業政策風險；創業板估值系統性下移風險。

1、糖尿病概述

1.1糖尿病的定義、分類及併發症糖尿病的定義：根據世界衛生組織(WHO)1999年報告的定義，糖尿病(diabetes)是由胰島素分泌障礙、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點，典型病例可出現多尿、多飲、多食、消瘦等癥狀，糖尿病(血糖)一旦不能有效控制會引發併發症，導致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治癒。糖尿病的診斷：靜脈血漿葡萄糖正常值及糖代謝異常的診斷切點主要依據血糖值與糖尿病併發症的關係來確定。按照WHO1999標準，可根據空腹血糖及血糖後負荷試驗餐後兩小時值將糖代謝分為正常血糖、空腹血糖受損、糖耐量減低及糖尿病；同時，可根據空腹血糖、餐後血糖及血糖後負荷試驗餐後兩小時值來確診糖尿病。2010年，美國糖尿病協會(ADA)將糖化血紅蛋白(HbA1C)≥6.5%作為糖尿病診斷標準之一，其能克服人體血糖易波動、血糖臨界點難以明確診療方案等缺點，該標準未來可能會在我國逐步施行和完善。

糖代謝分類(單位：mmol/L)糖代謝的分類空腹血糖(FBG) 餐後血糖(2h PBG)正常血糖(NGR) < 6.1 < 7.8空腹血糖受損(IFG) 6.1 - 6.9 < 7.8糖耐量減低(IGT) < 7.0 7.8 - 11.0糖尿病(DM) ≥ 7.0 ≥ 11.1WHO1999糖尿病診斷標準

確診為糖尿病：①具有典型癥狀，空腹血糖≥7.0mmol/L或餐後血糖≥11.1mmol/L。②沒有典型癥狀，空腹血糖≥7.0mmol/L或餐後血糖≥11.1mmol/L應重複一次，仍達以上值者。③沒有典型癥狀，僅空腹血糖≥7.0mmol/L或餐後血糖≥11.1mmol/L，糖耐量試驗2小時血糖≥11.1mmol/L。糖尿病的分類：根據WHO1999的分類標準，糖尿病可分為4類，包括I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型糖尿病。其中I型糖尿病多發於兒童和青少年，II型糖尿病最為常見，可發生於任何年齡段，但以中老年患者居多，目前其占當前糖尿病患者人數的絕大部分。

糖尿病的主要類型及發病概率類別簡介發病概率I型糖尿病包括自身免疫介導及遺傳因素介導所引發的糖尿病，表現為胰島約5%細胞的損傷，通常表現為胰島素完全分泌障礙，需終身使用胰島素治療。I型糖尿病可發生於任何年齡段，但以兒童和青少年居多。II型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病，是最為常見的糖尿病類型。以胰 90%以上島素抵抗為主伴胰島素不足，或以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗；患者以成年人為主。妊娠糖尿病指確定妊娠後，若發現有各種程度的糖耐量減低或明顯的糖尿病, 我國樣本城市的妊(GDM) 不論是否需用胰島素或僅使用飲食治療，也不論分娩後這一情況娠糖尿病患病率約是否持續,均可認為是妊娠糖尿病。為4.3%。其他特殊類包括胰腺外分泌疾病引起的糖尿病、藥物所致的糖尿病、胰島素發病率較低，不到糖型的糖尿病作用遺傳性缺陷導致的糖尿病等。尿病患病總數的1%。糖尿病的併發症簡介：糖尿病屬於慢性疾病，其長期引起的機體代謝紊亂會引起包括神經系統、血管組織、腎臟等多種臟器的病變，帶來的後果相當嚴重，因此控制血糖成為糖尿病治療的核心命題。糖尿病的併發症：20-40%出現視網膜病變，8%視力嚴重喪失。大腦損傷及腦血管病變，中風風險增加3倍。心血管疾病患病風險增加2-4倍。腎臟病變的風險增加2倍。下肢血管病變的風險增加2倍；糖尿病足導致截肢的風險是非糖尿病人的40倍。其他急性併發症：糖尿病酮症酸中毒(DKA)；高滲性高血糖狀態(HHS)；糖尿病乳酸性酸中毒。

1.2 全球面臨糖尿病的挑戰全球範圍內糖尿病患者眾多，並不斷增加：根據根據國際糖尿病聯盟(IDF)的統計，過去十年里糖尿病患者人數以超過8%的CAGR不斷增加。截止到202011年全球糖尿病患者總人數已達到3.66億，同時還有2.8億人糖耐量減低(IGT)，處於糖尿病前期；IDF預期2030年糖尿病患者人數將上升到5.22億。龐大的糖尿病患者群體將給全球帶來巨大的挑戰。由於人種及地區間的差異，糖尿病患病比率和患病人數不甚相同，中東和北非糖尿病患病率高達11%，包括中國在內的西太平洋地區患病率為8.3%，但因人口基數大患者人數高達1.32 億。我國糖尿病患病形勢嚴峻：隨著人口老齡化的進程不斷加快、生活水平的提高和平均壽命的延長，近30年來我國糖尿病患者人數顯著增加。流行病學資料顯示1980年我國糖尿病患病率僅為0.7%，而2007-2008年中國醫學會糖尿病分會的流行病學調查結果表明當年我國20歲以上成年人糖尿病患病率高達9.7%，全國成人糖尿病總數高達9240萬人，成為名副其實的糖尿病第一大國。

2、糖尿病治療藥物市場情況

2.1 糖尿病治療藥物概述糖尿病治療藥物分類：按照產品類別區分，II型糖尿病治療藥物可歸為中成藥和西藥兩大類。西藥是全球市場上治療糖尿病的主流用藥，包括以胰島素為代表的注射製劑和多種口服用藥。I型糖尿病需終身胰島素治療。對於II型糖尿病，主流的治療藥物有7大類，分別是雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類(TZDs)、α－葡萄糖苷酶抑製劑、腸降血糖素類似物、二肽基肽酶-IV抑製劑(DPP-IV抑製劑)和胰島素。

(II型糖尿病治療藥物分類圖)

糖尿病的藥物治療流程：II型糖尿病多發於中老年人，多兼有胰島素分泌障礙及胰島素抵抗，因此正常行使胰島素功能、控制血糖成為了治療的核心命題。美國糖尿病協會(ADA)發布的糖尿病診療指南根據糖化血紅蛋白(HbA1c)指標制定了糖尿病的治療流程，通常依照「生活方式干預--口服糖尿病葯(OADs)--胰島素治療」的順序開展治療。在糖尿病的發病初期，多採用運動、飲食控制等生活方式干預；隨著時間的推移，II型糖尿病患者體的胰島β細胞的功能逐步喪失，血糖控制難度加大，單種及聯合的口服藥物治療得到應用；而後期患者必須依靠胰島素進行補充治療或替代治療。我國糖尿病藥物治療指南：中華醫學會糖尿病分會發布的《II型糖尿病治療指南(討論稿)》對糖尿病的治療流程及用藥給出建議，基本包含了國際主流用藥品種。而中國特色的中藥品種並未能進入《指南》，其使用在一定程度上也受到了限制。II型糖尿病藥物治療方案建議主要治療路徑次要治療路徑一線藥物治療二甲雙胍胰島素促泌劑或α－葡萄糖苷酶抑製劑二線藥物治療胰島素促泌劑或α－葡萄糖苷酶抑製劑 TZDs或DPP-IV抑製劑三線藥物治療基礎胰島素或預混胰島素/胰島素促泌劑或α GLP-1－葡萄糖苷酶抑製劑或TZDs或DPP-IV抑製劑四線藥物治療基礎胰島素或預混胰島素/基礎胰島素+餐時胰島素或每日3次預混胰島素類似物

2.2 糖尿病治療藥物市場情況糖尿病治療藥物市場快速成長：糖尿病患者數量的不斷攀升及藥物研發的不斷推進，糖尿病藥物市場呈現出蓬勃發展的態勢。2010年全球糖尿病治療藥物規模達到344.3億美元，占藥品市場總規模的3.9%；過去6年複合增長率達12.9%，遠超同期藥品市場總規模複合增長率的7.2%。根據SFDA南方所的數據，我國樣本醫院糖尿病治療藥物規模從05年的6.1億上升至10年的20.5億，5年複合增長率高達27.4%，顯示了良好的行業成長性。目前糖尿病診療率仍然很低，所有患者中只有50%被診斷，而診斷的患者中又只有一半接受了一定程度的治療，而達到預期療效的患者更是不到3.2%。未來糖尿病藥物具有持續增長的良好基礎。糖尿病藥物主要需求份額被歐美佔據，主要供給為寡頭壟斷：歐美糖尿病患者約佔全球的1/4，但其糖尿病藥物的消費規模佔比卻達到80%，患者眾多的發展中國家藥物市場規模仍然很小，區域不平衡的現象十分明顯。未來隨著經濟的發展，發展中國家糖尿病藥物的前景值得樂觀。全球糖尿病治療藥物供給的主要份額為幾大國際巨頭壟斷，包括諾和諾德(Novo Nordisk)、賽諾菲-安萬特(Sanofi-Aventis)、武田(Takeda)和禮來(Eli Lilly)在內的8個公司佔據了全球市場的80%份額。未來隨著羅氏(Roche)和勃林格殷格翰(BII)的新加入，以及施貴寶(BMS)公司的捲土重來，巨頭之間的競爭格局可能會發生變化，但寡頭壟斷的趨勢短期難以改變。糖尿病藥物領域重磅炸彈頻出：在全球市場中，包括胰島素(及類似物)、吡格列酮、西他列汀在內的多個藥物銷售收入均超過10億美元。其中胰島素類似物2010年銷售收入總計達119億美元；西他列汀202011年全球銷售額達46.9億美元，上市以來複合增長率為192.3%。胰島素獨領風騷，DPP-IV抑製劑和腸降血糖素類似物來勢兇猛：全球範圍內不同種類的糖尿病治療藥物中，注射劑(以胰島素和腸降血糖素類似物等)和口服製劑(二甲雙胍、磺脲類、TZDS和DPP-IV抑製劑等)各佔市場規模的一半，但在處方量方面口服製劑遠大於注射劑型。胰島素因其不可替代性及較高的單價，佔據了47%的市場份額，遠超過其他類別的糖尿病治療藥物。國內市場胰島素仍是最大藥品類別，樣本醫院胰島素等注射劑型佔比約為31%，口服製劑方面，阿卡波糖、二甲雙胍、瑞格列奈等排名前列。從增長速度來看，全球範圍內DPP-IV抑製劑及腸降血糖素類似物增勢迅猛，胰島素也保持高速增長，而雙胍類等常用口服藥物增長平穩。國內方面胰島素、阿卡波糖、二甲雙胍等均保持較快增長，行業整體擴容勢頭強勁。

2.3 糖尿病藥物分類簡介

2.3.1 雙胍類藥物(Biguanide)雙胍類藥物是歷史最悠久、應用最為廣泛的II型糖尿病口服治療藥物，其主要作用機理為減少肝糖的產生，降低腸對糖的吸收，並且可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。

(二甲雙胍作用原理圖)

二甲雙胍是雙胍類藥物的典型代表。因悠久的使用歷史和獨特的治療優勢(特別是減輕體重、減少心血管患病率等對歐美患者意義重大)，二甲雙胍被多個國家和衛生組織推薦作為糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和聯合用藥中的基礎用藥。二甲雙胍(metformin)：醫保甲類特點及優勢：可使肥胖患者的體重下降；單獨使用不導致低血糖；可減少肥胖患者心血管事件和死亡。缺點或不良反應：對正常體重患者療效稍差；主要副作用為胃腸道反應；罕見嚴重副作用是誘髮乳酸酸中毒。國際市場雙胍類藥物穩定快速增長，聯合用藥及復方製劑較多：二甲雙胍是歷史最悠久的糖尿病治療藥物，於上世紀20年代被發現， 50年代後被廣泛應用於糖尿病治療領域。1994年底施貴寶公司的甲福明(二甲雙胍控釋製劑)登陸FDA，迅速成長為重磅炸彈，在2001年銷售額達23.4億美元，後由於專利到期受到仿製葯的劇烈衝擊，市場規模迅速萎縮至2006年的1600萬美元。目前二甲雙胍主要市場份額為仿製葯企佔據，藥品價格低廉，加上良好的臨床使用基礎，二甲雙胍近幾年來保持穩定快速增長，並成為美國和英國最大的處方量品種。同時，二甲雙胍還廣泛應用於各聯合用藥方案，超過2/3的處方比例為與其他口服藥物的聯合用藥，二甲雙胍還是各種復方製劑的首選配伍成分。預計未來二甲雙胍仍將維持景氣。雙胍類藥物的另外兩個品種苯乙雙胍(降糖靈)和丁雙胍由於嚴重的副反應(易引起乳酸性酸中毒)而被市場淘汰。國內市場平穩快速增長，施貴寶公司佔據主要份額：根據《II型糖尿病治療指南(討論稿)》的建議，二甲雙胍在我國是II型糖尿病治療一線用藥的首選產品。2005-2010年樣本醫院統計數據顯示二甲雙胍增勢良好，複合增長率達16.9%。國內有上百家企業生產二甲雙胍，競爭十分激烈，但施貴寶公司憑藉其強大的銷售實力目前佔據3/4的份額，國內眾多企業合計佔據1/4的份額。

2.3.2 磺脲類藥物(Sulfonylureas)磺脲類藥物是最早應用的口服降糖葯之一，現已發展到第三代，其中第一代基本淘汰，第二、三代磺脲類藥物目前仍是臨床上II型糖尿病的一線用藥。磺脲類藥物的降糖機制主要包括胰腺內以及胰腺外2種。胰內機制：刺激胰島β細胞，使其對促進分泌物質(如血糖等)的敏感性升高，從而增加胰島素分泌。其促分泌過程主要依賴ATP敏感的鉀離子通道完成；最近也有文獻指出脲類藥物可以穿過β細胞膜以後，經不依賴ATP敏感的鉀離子通道(通過鈣的促分泌作用)使分泌顆粒中的胰島素胞吐。胰外機制：減少肝臟對胰島素的清除功能，提高血中胰島素濃度；提高胰島素與受體的親和力，促進血糖的攝取與利用；增加糖原合成，減少糖原分解；降低血小板聚集與粘稠性，減少血管併發症的發生與發展。磺脲類藥物能夠刺激胰島素分泌，餐前服用效果較佳；其品類和劑型繁多，目前主流產品包括格列美脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪等，臨床應用廣泛。磺脲類藥物簡介格列美脲(glimepiride)-國家乙類、格列本脲(Glyburide)-國家甲類、格列齊特(Gliclazide)-國家乙類：特點及優勢：不同種類的磺脲類藥物藥效、特點差別較大；格列奎酮全部由肝臟代謝，糞便排出，適用於腎功能不全者；格列齊特具有清除自由基的作用。缺點或不良反應：可能出現不同程度的低血糖癥狀；可能造成胎兒畸形或死亡；長期服用部分種類的磺脲類藥物具有腎臟損傷風險。國際市場磺脲類藥物規模較為穩定：磺脲類由於歷史悠久，使用效果良好，在國際市場上應用廣泛，目前二代磺脲類藥物基本已專利過期，市場被眾多仿製葯企業佔據，產品價格較為低廉。格列美脲(glimepiride)是賽諾菲-安萬特公司開發的第三代磺脲類藥物，其作用時間長(>24h)、活性高、低血糖幾率低及較小的心血管反應，上市以來市場份額平穩增長，2010年銷售額達到6.31億美元。國內磺脲類藥物出現分化，外資產品佔據主導：磺脲類藥物在國內應用也較為廣泛，用量較大。2005-2010年樣本醫院數據顯示格列美脲發展迅猛，複合增長率達到43.5%；格列齊特在施維雅公司的大力推廣之下也取得了不錯的增勢，而格列吡嗪、格列喹酮等老產品在新品種的衝擊下市場規模有所下滑。主要的磺脲類產品均有較多的企業生產和銷售，但其中佔據絕對份額的依然為賽諾菲、輝瑞、施維雅等外資企業。

2.3.3 噻唑烷二酮類(TZDs)噻唑烷二酮類(TZDs)20世紀80年代被發現有降低血糖和增加胰島素敏感性作用，90年代逐漸被用於臨床治療糖尿病。TZDs可增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖，改善II型糖尿病患者的胰島素抵抗。

(TZDs的主要作用原理圖)

最早研發成功的TZDs包括環格列酮、恩格列酮和曲格列酮等，但因藥效較低、不良反應較多而逐漸被淘汰，目前臨床主要品種包括羅格列酮、吡格列酮及其復方製劑。TZDs良好的使用效果和耐受性，可有效實現血糖的長期控制，並且具有降血壓計調節血脂等功能，因此臨床應用廣泛。吡格列酮(pioglitazone)-國家乙類、羅格列酮(rosiglitazone)-國家乙類(限不適於胰島素及其他OAD無效)：特點及優勢：較好的單獨使用效果；耐受性好，可改善β細胞的功能；可同時降低體內甘油三酯水平。缺點或不良反應：低血糖風險；水腫或貧血風險；吡格列酮有增加膀胱癌患病風險，羅格列酮有增加心血管患病風險。國際市場遭遇藥物安全性挑戰，市場規模萎縮：葛蘭素史克(GSK)公司研發的羅格列酮(Avandia)於1999年登陸FDA，隨後公司又陸續開發出羅格列酮/二甲雙胍、羅格列酮/格列美脲復方製劑，至2006年，羅格列酮及復方製劑的全球銷售額達到了23.73億美元。2007年5月21日《新英格蘭醫學雜誌》在線發表的一項薈萃分析顯示,口服降糖葯羅格列酮可能升高患者心肌梗死和心源性死亡危險，此後羅格列酮的銷售便遭遇快速下降。2010年9月,歐盟醫藥管理署發布公告,建議暫停羅格列酮(rosiglitazone/Avandia)及含其複合製劑的市場銷售；同期美國食品藥品管理局(FDA)也發布信息宣布，將嚴格限制含有羅格列酮藥物的使用，僅用於其他藥物不能控制血糖的II型糖尿病患者。202011年3月，FDA向公眾發布信息，通報關於在醫師用說明書和患者用藥指南中增加了關於糖尿病藥物羅格列酮的心血管風險(包括心臟病發作)的信息。目前羅格列酮市場規模僅為峰值時的1%。吡格列酮是另外一種常見的TZDs藥物，主要開發企業包括日本武田(Takeda)和禮來(Eli Lilly)。吡格列酮於1999年獲得FDA批准在美國上市，隨後迅速成長為重磅炸彈，2010年武田的Actos銷售收入達44.54億美元。202011年8月，FDA提示使用吡格列酮一年以上可能會增加患有膀胱癌的風險。此後吡格列酮的市場規模也出現下降，吡格列酮在國際市場的前景存在一定不確定性。國內競爭激烈，吡格列酮逆襲：羅格列酮2000年進入我國，受安全性影響銷售額從2010年起大幅下滑。吡格列酮2004年登陸我國後一直增長迅速，202011年11月sFDA《藥品不良反應信息通報：關注吡格列酮膀胱癌風險》提示吡格列酮安全性風險，但終端銷售額並未受影響，源於2009年天津武田與輝瑞達成協議合作開發國內市場，武田銷售份額迅猛上升，從2010年的9.2%上升至2011年的20.7%，吡格列酮藉助輝瑞強大的銷售實力有望突破國際市場的頹勢在國內實現逆襲。