【論著】支氣管肺發育不良早產兒合併腦損傷的MRI表現及高危因素分析

文章來源:中國小兒急救醫學, 2015,22(04): 253-256

作者：劉娜 富建華 薛辛東

摘要

目的

以MRI表現為依據，探討早產兒支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)與腦損傷之間相關性，分析BPD患兒發生腦損傷的危險因素。

方法

2010年1月1日至2014年12月31日中國醫科大學附屬盛京醫院新生兒內科病房收治早產兒中確診BPD的患兒共113例，作為病例組，以上早產兒中選取非BPD患兒162例作為對照組，兩組患兒的胎齡及出生體重差異無統計學意義。所有病例在住院期間完善頭顱MRI檢查，分析對比兩組病例發生腦損傷(腦白質損傷及顱內出血)的情況，分析病例組患兒發生腦損傷的危險因素。

結果

病例組與對照組分別於生後(33.73±16.00) d、(24.40±12.29) d進行頭顱MRI檢查，病例組腦損傷、顱內出血、腦白質損傷、嚴重腦損傷比例高於對照組(48.7% vs. 32.7%，31.9% vs. 21.6%，31.9% vs. 21.6%，16.8% vs. 8.6%)，其中腦損傷及嚴重腦損傷發生率兩組比較差異有統計學意義(P＝0.008，P＝0.040)。利用Logistic回歸模型進行逐步回歸分析，結果顯示生後感染是BPD患兒發生腦損傷的危險因素(OR＝2.21，95%CI 1.04～4.72，P<>

結論

BPD患兒腦損傷(包括腦白質損傷及顱內出血)及嚴重腦損傷(包括Ⅲ～Ⅳ級腦室周圍－腦室內出血及腦室周圍白質軟化)的發生率明顯高於非BPD患兒，感染是BPD患兒發生腦損傷的危險因素。

支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是低出生體重兒常見的合併症之一，隨著極低和超低出生體重兒救治成活率的提高，其合併BPD發生率也有逐漸增加的趨勢。患有BPD的早產兒，因肺功能異常不僅由於呼吸系統疾病需反覆住院治療，其不良的神經發育結局，如認知障礙、語言發育障礙，甚至腦癱的發生率明顯高於同胎齡的非BPD早產兒。早產兒的腦損傷主要形式是腦白質損傷和顱內出血，近年來發現早產兒腦白質損傷在逐年增加，但合併BPD早產兒與非BPD早產兒相比，腦損傷的特點及其發生的高危因素，目前報道甚少。因此，本文對2010年1月1日至2014年12月31日中國醫科大學附屬盛京醫院新生兒內科病房收治的113例BPD患兒發生腦損傷的情況進行回顧性分析，並探討其發生腦損傷的危險因素。國外很多學者通過長期大樣本神經發育隨訪發現BPD存活者在嬰幼兒期甚至學齡前期發生體格發育落後、認知障礙、語言發育障礙、腦癱的幾率較無BPD者明顯升高。這與BPD造成患兒不同程度的顱內出血、腦白質損傷等腦損傷關係密切。腦損傷是指由於各種病理因素導致早產兒不同程度的腦缺血或(和)出血性損傷，主要包括腦水腫、腦白質損傷、腦梗死及各種類型的顱內出血。隨著胎齡及出生體重的下降，早產兒腦損傷以腦白質損傷及顱內出血最為常見，嚴重的腦損傷會發生遠期神經系統後遺症甚至死亡。

1　對象與方法

1.1　研究對象

選取中國醫科大學附屬盛京醫院第一新生兒病房2010年1月1日至2014年12月31日收治的早產兒共4 262例，其中病例組為其中的113例BPD患兒，平均胎齡(28.72±1.22)周(26.00～32.57周)，平均出生體重為(1 105.62±200.95)g(627～1 495 g)，對照組採用隨機數字表法隨機選取該期間住院的非BPD早產兒162例，其平均胎齡為(28.96±0.82)周(27.00～30.57周)，平均出生體重為(1 126.30±169.26)g(680～1 493 g)。除外致死性先天畸形如中樞神經系統畸形、膈疝、呼吸系統畸形、嚴重先天性心臟病(室間隔缺損、房間隔缺損除外)、染色體異常等。

1.2　高危因素

主要包括：(1)母孕期合併症：妊娠高血壓綜合征、妊娠期糖尿病、母孕期感染，胎盤異常，胎膜早破。(2)胎兒相關情況：性別，胎齡，出生體重，多胎，窒息，呼吸窘迫綜合征，動脈導管未閉，機械通氣，感染情況，血糖異常，離子異常(鈣離子、鉀離子)，代謝性酸中毒，BPD的嚴重程度。(3)分娩方式。

1.3　BPD的診斷及分度

採用2000年6月美國國家兒童保健和人類發展研究院(NICHD)等舉辦的BPD研討會上通過的診斷標準，其中輕度BPD 39例、中度64例、重度10例。腦損傷的診斷及分型：採用2012年早產兒腦損傷診斷與防治專家共識，本研究中腦損傷主要包含腦白質損傷及顱內出血，腦白質損傷分為局灶性及瀰漫性。顱內出血分為腦室周圍-腦室內出血及小腦出血，其中腦室周圍-腦室內出血分為Ⅰ級，室管膜下出血；Ⅱ級，腦室內出血不伴腦室擴大；Ⅲ級腦室內出血伴腦室擴大；Ⅳ級腦室內出血伴腦實質出血。嚴重腦損傷定義為Ⅲ～Ⅳ級腦室周圍-腦室內出血或者腦室周圍白質軟化。

1.4　儀器

採用Philips Intera Achieva 3.0 TMR掃描儀。MRI掃描，即T1WI TR＝128 ms，TE＝23 ms，常規進行矢狀面和軸面掃描；T1WI TR＝3 000 ms，TE＝80 ms，常規進行軸面掃描；DWI採用回波平面成像(EPI)，即EPI-SE法：TR＝2 150 ms，TE＝56 ms；梯度磁場從X、Y、Z軸3個方向上施加，b值均為1 000 s/mm²。視野220 mm×220 mm，矩陣512×512，層厚3 mm。

1.5　統計學方法

採用SPSS 17.0統計軟體，臨床資料結果採用計量或計數資料描述，計量資料採取t檢驗，計數資料採用卡方檢驗比較兩組資料的差異；利用Logistic回歸模型進行統計分析，P<>

2 結果

2.1　一般資料比較

病例組113例BPD患兒與對照組162例非BPD患兒胎齡及出生體重差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2　頭顱MRI掃描結果

2.2.1　掃描時間

所有病例均在住院期間完善頭顱MRI檢查。本研究中病例組於生後(33.73±16.00)d(4～110 d)進行首次頭顱MRI檢查，而對照組於生後(24.40±12.29)d(2～70 d)進行檢查，早於病例組(P<>表1。病例組36例腦白質損傷中，6例檢查時間為出生後2周內，4～13 d，平均(8.7±2.9)d，30例於生後2周後完成，檢查時間為14～57 d，平均(37.8±10.5)d；對照組35例腦白質損傷中，13例在生後2周內完成檢查，檢查時間為3～13 d，平均(8.0±3.3)d，22例於生後2周後檢查，檢查時間為14～55 d，平均(28.9±9.8)d。

2.2.2　初次MRI掃描結果

病例組113例中腦損傷55例(48.7%)。其中腦白質損傷36例(圖1)，均為局灶性腦白質損傷，未見瀰漫性腦白質損傷改變，其中8例出現腦白質軟化灶(圖2)。顱內出血28例，其中小腦出血2例，腦室周圍-腦室內出血26例(包括Ⅰ級出血4例、Ⅱ級10例、Ⅲ級4例、Ⅳ級8例)(圖3)。病例組中9例同時發生顱內出血及腦白質損傷。嚴重腦損傷19例，見表2、表3。

對照組(非BPD組)162例中腦損傷53例(32.7%)，腦白質損傷35例，無瀰漫性腦白質損傷改變，其中3例形成腦白質軟化灶。腦損傷中顱內出血26例，其中小腦出血2例，腦室周圍-腦室內出血24例(包括Ⅰ級出血3例、Ⅱ級10例、Ⅲ級7例、Ⅳ級4例)。同時合併顱內出血及腦白質損傷者8例，嚴重腦損傷14例，見表2、表3。

病例組患兒腦損傷、顱內出血、腦白質損傷及嚴重腦損傷發生率高於對照組(48.7% vs. 32.7%，31.9% vs. 21.6%，31.9% vs. 21.6%，16.8% vs. 8.6%)，其中腦損傷及嚴重腦損傷發生率兩組比較差異有統計學意義(P<>

2.2.3　第2次MRI掃描結果

所有病例中15例患兒複查MRI，病例組5例(2例顱內出血，2例腦白質損傷，1例顱內出血合併腦白質損傷)，對照組10例(3例顱內出血，4例腦白質損傷，3例顱內出血合併腦白質損傷)。9例顱內出血病例於首次MRI後1～4周進行複查，出血均較前減少，但未完全吸收。8例腦白質損傷病例於首次MRI後2～4周進行複查，4例病灶數目較前減少，2例完全吸收，2例發生腦室周圍白質軟化(病例組、對照組均1例)。

2.3　危險因素分析

對病例組是否發生腦損傷與各因素進行單因素分析，結果顯示生後感染、窒息差異有統計學意義(P<>表4，而妊娠期各種合併症、胎齡及出生體重、離子異常及機械通氣、BPD嚴重程度等因素差異均無統計學意義(P>0.05)。利用Logistic回歸模型進行逐步回歸分析，結果顯示生後感染是BPD患兒發生腦損傷的危險因素，OR＝2.21，95%CI(1.04～4.72)(P<>

3 討論

MRI檢查因其對微小病變的敏感性、安全性及準確性，目前已成為新生兒頭顱影像檢查的首選。頭顱MRI表現與患兒日後神經體格發育等預後表現具有高度相關性，因此，本研究中根據頭顱MRI表現來診斷腦損傷更能保證研究結果的準確性。DWI對早期腦損傷改變尤其是局灶性腦損傷的敏感性優於傳統MRI序列，有利於本研究中準確地發現及診斷病例早期腦損傷。尹向雲等及牛瑩等曾對我院新生兒病房2007至2010年早產兒腦白質損傷病例頭顱MRI表現進行研究，發現早期點狀腦白質損傷大部分在生後2周後吸收，MRI檢查時間過晚不易發現，這種損傷對患兒神經發育預後影響不大，而片狀、線狀腦白質損傷不易被吸收，部分發展成腦室周圍白質軟化，對患兒認知及運動發育有影響。而本研究中病例組由於病情重、需要呼吸支持等原因，往往需要病情平穩後才能離開病室完善頭顱MRI，本組患兒於生後(33.73±16.00) d完善頭顱MRI檢查，而對照組於(24.40±12.29) d完成檢查，早於病例組(P<>P<>

早產兒腦損傷包括多種病理改變，如腦水腫、腦白質損傷、腦梗死及各種類型的顱內出血。近年來，隨著胎齡及出生體重的下降，早產兒腦損傷以腦白質損傷及顱內出血最為常見。重度腦室內出血及腦室周圍白質軟化(即本研究中嚴重腦損傷)被認為是目前造成早產兒遠期運動、認知發育障礙及腦癱的重要原因。目前，國外報道在極低出生體重兒中由頭顱MRI診斷的腦白質損傷病例佔50%，腦室內出血病例佔25%左右，其中Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血大約佔16%。

BPD是早產兒常見的呼吸系統合併症，近年來隨著極低和超低出生體重兒救治成活率的提高，BPD發生率有逐漸增加的趨勢。BPD患兒因肺功能異常，易合併呼吸系統疾病，需反覆住院治療，且產生不良的遠期神經發育結局。Ehrenkranz等對NICHD中4 866例合併BPD的超低出生體重兒進行隨訪分析，發現18～22月齡時40%病例發生呼吸系統疾病，35%病例因呼吸系統疾病需再次住院治療，20%病例感染呼吸道合胞病毒。病情嚴重程度與其合併BPD嚴重程度呈線性相關，研究者還發現合併BPD的超低出生體重兒18～22月齡時體格發育落後、失明、失聰、腦癱、智力及精神發育落後發生率明顯高於未合併BPD的病例。中國台灣學者對合併BPD的極低出生體重兒在6～12月齡進行隨訪，也證實了其運動及精神發育方面的落後，同時研究發現BPD為極低出生體重兒嬰兒期神經發育落後的主要原因之一。有研究發現，BPD患兒在幼兒期運動及語言發育明顯落後於非BPD者，智商低於非BPD同齡兒，即使到了學齡期，這種落後仍然存在。Short等對多家醫院合併BPD的極低出生體重兒進行隨訪研究，發現至8歲時，BPD病例在智力、閱讀能力、數學計算能力、大運動及注意力集中方面仍落後於同齡未合併BPD的極低出生體重兒。本研究發現，BPD早產兒腦損傷發生率明顯高於非BPD早產兒，尤其是嚴重腦損傷(包括Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血及腦室周圍白質軟化)發生率明顯升高，預示了BPD早產兒遠期不良神經發育結局。

BPD是1967年由Northway等首次報道並命名，經典BPD是由於呼吸窘迫綜合征等肺部疾病造成患兒需要長期輔助用氧，導致肺實質慢性炎症及肺纖維化。而近年來出現了新型BPD，主要表現為低胎齡及低出生體重兒由於肺泡數目少、結構簡單，肺泡微血管形態異常造成的長期氧依賴。目前國內大樣本研究發現，低出生體重、感染、機械通氣等因素是BPD發生的危險因素。隨著早產兒胎齡及出生體重的下降，感染的發病率逐漸上升，在感染髮生後，白細胞介素－8、粒細胞集落刺激因子、抗炎因子白細胞介素-10等炎症介質在血液中濃度升高，炎症細胞聚集，促炎及抗炎反應失衡，導致肺損傷修復異常，最終導致BPD的發生。感染是BPD發生的危險因素，經過Logistic模型逐步回歸分析，本研究發現感染也是BPD組患兒發生腦損傷的危險因素。本研究中發生感染的腦損傷病例首次頭顱MRI均在感染髮生後完成。Stoll等通過NICHD分析發現，25%～60%超低出生體重兒會合併感染，而且感染易反覆發生。30年前已經有國外學者通過頭顱超聲發現早產兒發生腦軟化與感染存在相關性，近來研究者們通過隨訪發現，感染與患兒日後發生腦癱密切相關。感染早產兒MRI更易出現腦白質損傷改變及腦室內出血改變，與本研究結論相似。Stoll等多次利用NICHD對超低出生體重兒感染及遠期預後的相關性進行大樣本分析，發現感染的早產兒無論血培養是否為陽性，其發生腦損傷及日後發生體格及神經發育滯後的風險均高於非感染患兒。感染對腦損傷的影響主要表現為少突膠質的破壞，導致少突膠質的減少，影響髓鞘形成，髓鞘化異常的神經元對氧化應激及感染的承受力下降，進一步增加了對神經元的損傷；另一方面，感染阻礙了神經元前體細胞的分化。而損傷的過程不僅僅是病原體對神經細胞的直接損傷，同時表現為感染狀態下機體各種炎症介質及免疫細胞反應調節失衡所產生的神經毒性損傷，這與感染導致BPD發生的過程相似。

有研究報道，產時窒息與發生嚴重腦損傷密切相關，這與其造成患兒嚴重的腦部缺血缺氧改變關係密切，窒息後易發生嚴重的腦室內出血，本研究也發現窒息與腦損傷的關聯性，但不是獨立影響因素。Boardman等發現BPD患兒腦體積較非BPD患兒減小，推測由此可能造成腦損傷，Anjari等利用彌散張量成像中纖維束重組成像FA值下降來診斷腦白質損傷，發現BPD與其相關。本研究將BPD嚴重程度作為高危因素分析，在去除混雜因素影響後BPD嚴重程度與腦損傷無相關性。

本研究證實了BPD患兒腦損傷(包括腦白質損傷及顱內出血)及嚴重腦損傷(包括Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血及腦室周圍白質軟化)發生率明顯高於非BPD患兒，感染是BPD患兒發生腦損傷的危險因素。由於嚴重腦損傷的不可逆性及嚴重的體格發育障礙及神經系統後遺症，對於早產兒，我們應該加強感染監測，早期採取有效治療，減少因感染造成的BPD及腦損傷病例。對於BPD患兒加強頭顱MRI篩查，儘早發現腦損傷，儘早治療，定期進行神經發育等隨訪，康復干預治療，改善神經發育預後。

本研究尚存在一定的局限性，本研究樣本量太小，且沒有對遠期預後進行進一步隨訪研究，尚待進一步完善。

參考文獻（略）

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