橋本病：工作實踐、病例分享及讀書筆記系列（三）

（三）橋本病的病理界定尺度及對超聲醫生認知的影響

鏈接：

1. 一個超聲醫生眼中的橋本氏病系列講座（一）：問題的提出

2. 橋本病：工作實踐、病例分享及讀書筆記系列之（二）

1 橋本病的超聲表現：回聲強度

有很多病，從最初發現它及描述它，給了該病一個界定，但隨著時間的演變，對此病的研究病例在增加，研究深度在加深，疾病譜的成員也隨之增加，雖然疾病的名稱還是那個名字，但其定義已非是最初的定義所能覆蓋了。譬如：網球腿最初所指的就是跖肌及跖肌腱，後來把腓腸肌和比目魚肌的損傷都納入進來。淋巴瘤就更是如此，疾病譜內涵蓋的成員也越來越多。橋本病的定義也是這樣，100多年前，最初由橋本策報道的病例是一類甲狀腺功能低下伴甲狀腺腫大的組織學病理特點，在鏡下，淋巴細胞浸潤，導致濾泡破壞，使得濾泡細胞合成和分泌甲狀腺素激素下降，因而出現甲低癥狀，這是橋本病的典型特點。四十年後即到了二十世紀五十年代，該病才被正式歸類為甲狀腺自體免疫性疾病，在病理學上，「淋巴細胞浸潤」就成了識別該病的主要依據，因此很多教科書和文獻在介紹該病時，均說，「橋本甲狀腺炎，又叫慢性淋巴細胞甲狀腺炎」，由於淋巴細胞浸潤的範圍和密集程度，在不同患者間差異非常之大，這就使患病人群比之最初的界定人群大大的拓展了，這就是為什麼在不同的文獻中對橋本病的流行病學資料中，其患病率差異非常大。而對橋本病不同的界定標準，也造成了不同樣本中，其超聲表現差異非常之大，研究結果十分令人困惑，今天先說瀰漫性的淋巴細胞甲狀腺炎的超聲表現之：回聲強度（了解瀰漫性橋本病的甲狀腺回聲強度，可能對於了解局灶型橋本結節的回聲類型有些許幫助）。

先看下面這幅因甲狀腺手術得到的病理圖和相應的聲像圖（結節以外的實質）：

圖1A 正常甲狀腺實質（HEstain x40)

在上圖中，我們看到甲狀腺濾泡的結構和排列都是正常的，相對應的超聲聲像圖如下

圖1B: 圖1A中的甲狀腺聲像圖（取樣區實質的平均灰度值115.7, SD 9.62）

當然從醫學倫理上說，不能為了研究超聲與病理的關係，而將這樣看上去正常的甲狀腺進行組織學取材，該患者是因為有腫瘤手術切除甲狀腺得到的標本，上述圖片來自Computersin Biology and Medicine2016，75：257–266。研究者共採集了441例甲狀腺腫瘤手術的術前灰階聲像圖資料，並對每例的甲狀腺實質回聲強度（結節以外）用計算機軟體進行量化，觀察實質回聲強度及均勻度，與組織學病理的關係（甲亢、放射性治療等病例不納入研究）。作者根據病理將441例甲狀腺分為三組：實質正常組（318例，72%），淋巴細胞甲狀腺炎組（123例，28%），可見甲狀腺結節手術患者中，有超過四分之一是伴有淋巴細胞浸潤的，這個比例還是非常高的，遠遠高於從臨床實驗室（甲功及抗體）角度的患病率。令人關注的是研究者又進一步將慢甲炎分為兩個亞組，根據組織學病理的嚴重程度分為，慢甲炎組（70例，佔16%）和橋本甲狀腺炎組（53例，佔12%）。請注意該研究團隊中病理專家對橋本的界定標準（這對於我們超聲醫生常常對橋本病的超聲表現的困惑頗有助益）：

CLT（慢性淋巴細胞甲狀腺炎） was defined when histologic features showed diffuse lymphocytic infiltrate, oxyphilic cells, and formation of lymphoid follicles with germinal centers. HT（橋本病） was defined when histologic features showed CLT with follicular atrophy, diffuse destruction of thyroid follicles, fibrosis, and follicular cell regeneration.

從上述看出：橋本甲狀腺炎的組織學界定標準很苛刻：除了具備慢甲炎的「瀰漫性淋巴細胞浸潤，濾泡嗜酸性變性，淋巴生髮中心生成」的表現外，還要滿足「濾泡萎縮，瀰漫性濾泡破壞，纖維化，濾泡細胞退變」等條件。這和通常我們認可的「慢甲炎等於橋本甲狀腺炎」 的概念相抵觸，那麼，不同的病理界定和超聲的灰階表現由關係嗎？該研究首次給出了詢證醫學的證據，並通過量化回聲強度，結果是：慢甲炎組回聲低於正常組，橋本組又低於慢甲炎組，也就是說，組織學上疾病越嚴重，超聲上回聲強度相應越低（圖2,3）。

圖2，慢性淋巴細胞甲狀腺炎：平均回聲強度:99.74, 略低於圖1, SD:12.64,標準差增大，說明感興趣區（ROI）回聲不均勻度增加），鏡下：甲狀腺自身的濾泡大小不一，淋巴細胞浸潤可見密集呈團狀的淋巴生髮中心。

其實從病理上看，多數文獻都會將此例歸類到橋本病了，因為淋巴生髮中心形成，伴濾泡縮小，和嗜酸性變，多數的病理醫生就報橋本病了，但該團隊中的病理醫生認為這還不是「根紅苗正」的橋本，只歸類為淋巴細胞甲狀腺炎，確實肉眼看超聲表現和正常實質也沒太大區別，真正的橋本是這樣的（圖3）：

圖3：橋本病的灰階表現：回聲明顯減低，不均勻性增加，平均灰度值74.78，比圖2低，SD：19.8，比圖2高，病理：淋巴細胞浸潤更加密集，濾泡大範圍破壞，左上角所示纖維結締組織增生。

之所以花這麼多篇幅來介紹這篇文章，因為它不僅證實了之前一些文獻中靠肉眼觀察所得到的「橋本病回聲減低是淋巴細胞浸潤導致」的論斷，而且這是首次以大樣本的組織學和超聲對照研究，從循證醫學的尺度證實了回聲強度和疾病程度的相關性。比如，曾有推測說：回聲減低與淋巴細胞浸潤和甲狀腺功能低下有關（The decreased echogenicity is a result of lymphocyte infiltration and often correlates with hypothyroidism (J Clin Ultrasound 1986; 14:123–126)，後來又有報道說若超聲表現為瀰漫性低回聲微小結節型（micronodules，1 to 7mm）對橋本病陽性預測值為 95%（J Ultrasound Med 1996; 15:813–819），認為淋巴生髮中心與低回聲微小結節相關，小結節邊緣的環狀高回聲（echogenic rim）是纖維組織增生所致。

這篇最近的文章雖然很有價值，但我還有一些疑團，比如，其一：少數橋本病進展很快，會導致甲狀腺嚴重的纖維化，此時的聲像圖反而表現為回聲增強，所以還不能絕對說回聲越低，疾病越嚴重。下例就是一臨床診斷的橋本病，甲減，TSH>10 mIU/L，（0.27-4.2ｍIU／L），TPOAB（過氧化物酶抗體）大於1300IU/dl，聲像圖呈回聲不均勻增強改變：

圖4：橋本病：回聲不均勻增強，可能由於嚴重纖維化所致。血流信號明顯增加。

事實上，若圖4中的病例繼續進展，纖維化進一步加重，則可出現甲狀腺萎縮，血流信號反而減少，只有靠極高的抗體滴度和病史演變才能和木樣甲狀腺炎區分。

其二：有些屍檢資料證實還有比該研究更輕微的「淋巴細胞散在的灶性浸潤」，甲狀腺濾泡幾乎沒有破壞，甲功甚至抗體都無異常，超聲的演變如何，仍然缺乏資料證實。

其三：目前甲狀腺穿刺資料更多是細胞學而非組織學病理，前者獲得的細節無法和後者相比，所謂「橋本病」的樣本就非常籠統，超聲表現則更加多樣化，這些內容在以後討論。