「不抗癌」的抗癌新葯

癌症免疫療法又一突破性進展：PD-1抗體新葯KEYTRUDA對黑色素瘤、非小細胞肺癌的治療已獲FDA批准，目前的臨床試驗已擴大到30多種晚期癌症，包括乳腺癌—— 「不抗癌」的抗癌新葯

　　梁貴柏

　　2014年9月4日，KEYTRUDA（葯 物 名pembrol i zumab）通過FDA的快速審批渠道，成為在美國上市治療惡性黑色素瘤的第一個抗PD-1（抑製程序細胞死亡因子1）的原研新葯。

　　對那些正在與病魔頑強抗爭的惡性黑色素瘤及其相關癌症的患者來說，這無疑是一道希望的曙光；對於那些工作在抗癌藥物研究第一線的專家與學者來說，這是癌症免疫治療的又一次突破性進展。

　　美國南加州59歲的凱瑟琳女士拿到了一份「死亡判決書」：她被確診為惡性黑色素瘤晚期。手術和化療之後，她的病情並不見好轉。然而，在她成為默沙東PD-1抗體新葯KEYTRUDA臨床試驗的病人之後，轉機出現了——造影檢查顯示，凱瑟琳體內已經擴散的腫瘤大部分都穩定下來，其中一些正在縮小、還有一些甚至已經完全消失了。

　　2014年9月4日，KEYTRUDA（藥物名pembrolizumab）通過FDA的快速審批渠道，成為在美國上市治療惡性黑色素瘤的第一個抗PD-1（抑製程序細胞死亡因子1）的原研新葯。

　　對那些正在與病魔頑強抗爭的惡性黑色素瘤及其相關癌症的患者來說，這無疑是一道希望的曙光；對於那些工作在抗癌藥物研究第一線的專家與學者來說，這是癌症免疫治療的又一次突破性進展。

　　什麼是癌症免疫療法？為什麼抗PD-1這類抗癌藥物會成為當前醫學領域的大熱點？它們的作用機理又是怎樣的？

100多年前，庫里醫生的癌細胞「免疫絕殺法」

　　免疫療法並不是一個新概念。早在1891年，美國醫生威廉·庫里就最先嘗試了腫瘤的免疫療法。

　　當時有報道說，個別癌症患者被細菌感染後，隨著感染的消退，病人身體內的腫瘤也神秘地跟著消失了。庫里醫生認為這很有可能是因為細菌感染激活了患者自身的免疫系統，而免疫細胞在殺死細菌的同時，也殺死了癌細胞。於是，勇於創新的庫里醫生開始嘗試著給他的癌症病人注射細菌，人為地造成感染，以此來刺激患者的免疫反應，絕殺癌細胞。

　　100多年過去了，庫里醫生首創的腫瘤免疫療法除了個別的成功病例之外，對大多數癌症患者的收效甚微，無法大規模推廣。但是，腫瘤免疫療法這個新概念卻在醫藥學基礎研究領域裡獲得了廣泛的認同，並逐步取得了實質性的進展，尤其是最近30年。

　　免疫系統強大的「照妖鏡」堅決清除入侵者

　　免疫系統對於人體健康是至關重要的。每天，我們都不可避免地會接觸到大量的細菌、病毒等病源和各種其它污染源，是免疫細胞無時無刻不在搜索著身體的每一個角落，把它們統統「拒之門外」。偶爾會有某些「入侵者」突破免疫系統的第一道防線，給人體造成一定的傷害。但隨之引發的免疫反應，在絕大多數情況下還是能及時地、有針對性地實施反擊，清除入侵之敵，恢復人體健康。

　　這個強大的防禦體系的關鍵是它的識別系統。在人類的生存環境里，入侵者種類繁多，面目各異，所以人體的免疫體系也相應進化出了一整套相當複雜有效的識別系統，像一面巨大的「照妖鏡」，讓各類入侵者無處藏身。

　　然而，人體免疫系統的「照妖鏡」再強大，還是會有狡猾的「漏網之魚」。不斷變異中的原始癌細胞就有可能產生出能逃避免疫系統識別的突變，在「照妖鏡」的死角里潛滋暗長，直至在人體內建立「根據地」，成為惡性腫瘤，隨之擴散到身體其它部位，最終奪取患者的生命。

癌細胞狡猾的「障眼法」躲避免疫細胞「搜捕」

　　現在流行的醫學理論認為，人的身體里幾乎每時每刻都會有零星的原始癌細胞產生，但它們大多成不了氣候，因為人體免疫系統能有效地識別這些原始的癌細胞，並及時地將它們清除掉。

　　免疫系統之所以能識別癌細胞，是因為癌細胞表面有區別於正常人體細胞的特徵性標記分子。早期的癌症免疫療法，採用的是非選擇性的方法，比如庫里醫生的人為細菌感染，來增強人體的免疫反應，所以效果並不理想。後來科學家們採用癌細胞表面的特徵性標記分子作為人工抗原，培養有針對性的抗體，再注射給患者，療效有一定的提高，但仍舊離期望值甚遠。為什麼呢？最新的研究結果顯示，狡猾的癌細胞有一套「障眼法」，能躲避免疫細胞的「搜捕」。

　　癌細胞的最大特徵之一，是它快速和多異性的基因突變，所以它也有可能產生出能讓人體免疫系統鈍化的功能性標記分子。一旦免疫系統接觸到了這些鈍化標記分子，就好像是被灌了「迷魂湯」，即使能確認癌細胞表面的特徵性標記分子，也好像「視而不見」，不再把它認作入侵之敵。這樣一來，這些癌細胞就進入了免疫「照妖鏡」的死角，有機會在人體內站穩腳跟，伺機發展。

癌細胞給免疫系統灌「迷魂湯」

　　在目前已知的癌細胞的「障眼法」之中，癌細胞表面的程序細胞死亡因子配體1（PD-L1）是最常見的一種，首先發現這個關鍵配體的是美國耶魯大學的著名華裔科學家陳列平教授。2002年，陳教授的研究團隊首次闡明了PD-L1是癌細胞逃避免疫攻擊的主要機理之一，為此他與1992年發現免疫T細胞表面程序細胞死亡因子（PD-1）的日本科學家本庶佑以及另外兩位美國科學家一起，榮獲了2014年度美國癌症研究院威廉·庫里傑出科研獎。

　　程序細胞死亡因子PD-1，是免疫系統中的「巡邏兵」——T細胞表面的調控受體之一，它的主要任務是防止自身免疫性疾病。所謂「自身免疫性疾病」就是指人體的免疫系統「不分敵友，認友為敵」，對自身的正常細胞或器官發起攻擊，後果是很嚴重的。在這種情況下，受到「無端攻擊」的自身細胞可以通過釋放針對性的配體，反饋到程序細胞死亡因子上，讓免疫細胞停止對自身的攻擊。癌細胞正是利用免疫系統里這個重要的信號反饋迴路狡猾地躲過了T細胞的識別。

阻斷反饋迴路：把癌細胞暴露在「光天化日」之下

　　在癌症的免疫療法出現之前，所有的抗癌藥物都是針對癌細胞本身的，通過直接殺死癌細胞而達到治療效果。但是癌細胞除了快速變異之外的另一個顯著特徵，是它超出正常細胞的強大的生命力，所以直接的抗癌藥物在殺死癌細胞的同時，都會不可避免地殺死人體的正常細胞。因此，完成一個療程的化療對患者的身體會有很大的損傷，需要相當長的時間才能恢復。更重要的是，化療對癌細胞的殺傷往往不夠徹底，不能將其根除，假以時日，又會捲土重來。

　　現在，我們弄清楚了癌細胞的「障眼法」，就可以換一種思路對症下藥了：你癌細胞不是利用程序細胞死亡因子的反饋迴路嗎？那我就想辦法用藥把這個迴路切斷，把你暴露在免疫細胞的光天化日之下，讓你無處躲藏。

　　癌症免疫療法從一個全新的角度，通過幫助免疫系統有效識別癌細胞，從而一舉剿滅癌細胞。從這個意義上講，抗癌新葯KEYTRUDA其實是不抗癌的，因為它並不是針對癌細胞本身的。離開了人體的免疫系統，KEYTRUDA在體外的試管里是不能殺死癌細胞的。它在人體內起到的作用是阻斷了免疫系統里的一個信號反饋迴路，讓癌細胞沒有空子可鑽。

　　擔任「巡邏兵」的T細胞在正常情況下處於「警戒」狀態，只有發現敵情時才進入「戰鬥」狀態，這個過程被稱為T細胞的活化。前面說過，當癌細胞表面的PD-L1與免疫T細胞表面的PD-1結合時，免疫T細胞的活化被抑制了，不能進入「戰鬥」狀態，所以就停止了對癌細胞的攻擊。為了阻止PD-L1與PD-1的結合，默沙東的科學家把PD-1的作為人工抗原，培養出了專門針對PD-1的單克隆抗體。把這個抗體注入癌症患者的血液中，它們能與T細胞表面的PD-1形成穩定的絡合物。這樣一來，這些T細胞再與癌細胞相遇並進行識別時，癌細胞表面的T細胞的活化抑製劑PD-L1便無從下手了。

　　暴露在免疫系統前的癌細胞所面臨的是一場有針對性地殲滅戰。因為免疫細胞能識別癌細胞與正常人體細胞，所以能在正常細胞不受損失的情況下，將癌細胞徹底清除出去。同時我們還有理由相信，免疫系統的長期記憶能力，還將會有效地阻止漏網的癌細胞捲土重來。

有望對抗多種惡性腫瘤

　　據美國癌症學會提供的數據，美國2013年有大約7.6萬人被確診為惡性黑色素瘤患者，其中死亡人數為9710人。在此之前，絕大多數晚期患者經確診後生命持續不超過1年。默沙東的臨床試驗數據顯示，晚期惡性黑色素瘤患者在接受了1年的KEYTRUDA治療之後存活率為69%，18個月的存活率為62%，其中34%的患者體內的腫瘤縮小了30%以上，療效十分顯著。

　　因為PD-1抗體不是針對癌細胞本身的，所以從理論上講，只要是能被免疫T細胞有效識別的癌細胞，如果這些癌細胞用於逃脫免疫反應的「障眼法」主要是通過PD-L1與PD-1的結合，那麼PD-1抗體就應該是有效的。

　　從目前已知的臨床結果看，除了對惡性黑色素瘤之外，PD-1抗體確實對非小細胞肺癌、腎癌等多種癌症都有顯著的療效。繼去年9月、10月KEYTRUDA分別獲美國食品和藥品管理局(FDA)批准用於黑色素瘤、非小細胞肺癌治療的「突破性治療藥物」資格後，目前已把臨床試驗擴大到30多種晚期癌症，包括乳腺癌。

利害均系的「雙刃劍」

　　但是，通過調節人體的免疫系統來殺死癌細胞，非但不是萬全之策，而且還帶著相當大的風險，實屬利害均系的「雙刃劍」。

　　如前文所述，免疫系統里存在這個信號反饋迴路一定有它的道理，PD-1在免疫T細胞的表達也決不可能僅僅是為了給可能出現的癌細胞留一條活路。當免疫系統被PD-1抗體人為地激活後，很有可能帶來一系列免疫和內分泌系統的失調，這是腫瘤免疫療法所面臨的普遍問題。動物實驗顯示，PD-1基因敲除的小鼠很容易出現自身免疫性疾病，腦下垂體分泌失調等不良反應。在人體臨床試驗中，這些與免疫系統相關的副作用在少數病人身上也有出現，如不及時治療，後果是非常嚴重的。

　　好在現代醫學對免疫系統失調已經有了相當程度的認識。通過嚴密的跟蹤監控，醫護人員可以儘早發現少數患者因免疫療法而產生的副作用，及時調整免疫治療的強度與周期，並通過藥物緩解患者因免疫失調而引起的不良反應。

　　儘管免疫療法將在癌症治療中發揮越來越重要的作用，但它決不是打幾針就解決問題的靈丹妙藥。PD-1抗體的使用必須在專業醫師嚴格的控制之下進行，否則後果難料。

　　（本文作者是上海葯明康德新葯開發有限公司藥物化學部執行主任）