老年骨性關節炎的診治進展

老年骨性關節炎的診治進展

孫曉迪 潘寅兵

210029 江蘇省南京市，南京醫科大學第一附屬醫院麻醉科

潘寅兵 副教授

通訊作者：潘寅兵，Email：Panyinbing@ sina.com

[中圖分類號] R 681 [文獻標識碼] A

doi：10.3969/j.issn.1003-9198.2017.01.005

骨性關節炎(osteoarthritis，OA)是一種多發於中老年人群的，以關節軟骨的變性、丟失以及關節邊緣和軟骨下骨質再生為特徵的慢性、退行性關節疾病。臨床上以活動後關節痛、活動受限和關節變形為特點，常累及膝、髖、脊柱、肩、踝等負重關節及手的小關節。

OA發病機制尚不清楚，分為原發性和繼發性兩大類，繼發性OA常因機械解剖學異常、炎症、創傷等因素所致，而原發性OA可能與年齡、肥胖、遺傳、性別、種族等因素有關。其中，年齡是最重要的危險因素。OA 在＜40歲的人群中並不常見，但＞65歲的人群中，超過半數以上的老年人會有膝關節OA的臨床或影像學表現，而在＞75 歲的人群中，幾乎每人都至少有1個關節出現上述OA 的表現^[1-2]。本文將圍繞老年人OA 的診療新進展進行簡要的概述。

1

診 斷

1.1

癥狀及體征

OA的診斷主要依據詳細的病史和體格檢查，可伴或不伴有影像學的證據。一般早期表現為間斷性的、深在的、定位不佳的活動後關節局部的疼痛，休息或使用普通的鎮痛藥物可緩解。隨著病情的進展，病人表現為在進行之前耐受良好的活動時，即可出現持續性的劇烈疼痛，使用鎮痛藥物效果不佳，並可出現關節的夜間痛和靜息痛，導致關節活動受限和關節功能降低。OA可引起病人晨僵，持續時間一般≤30 min，活動後可緩解。部分OA 病人關節活動時可出現摩擦音，可伴或不伴有相關疼痛。累及負重關節的OA 病人，可出現異常的防痛體形或步態。

體格檢查表現為受累關節區域廣泛的壓痛，被動活動時的關節痛，關節活動時摩擦音，關節活動受限，關節肥大，關節強直、僵硬等，嚴重時可出現關節畸形、脫位，晚期時可出現受累關節周圍肌肉萎縮。但關節局部炎症性的改變，如紅、腫、熱等較少見。

1.2

實驗室檢查

實驗室檢查通常並非診斷OA所必須。炎性標誌物如血沉(ESR)、C反應蛋白、免疫學指標、和尿酸等多在正常範圍，如無特殊情況，多不需要檢查。只有當治療效果不佳或尚不能確診時，一般才會考慮進行輔助檢查。OA病人關節液呈清亮黏稠狀，白細胞計數＜2000 個/ml，革蘭染色和培養呈陰性。

目前，用單克隆抗體、滑液標誌物、尿吡啶交叉鏈(軟骨分解產物)等作為OA診斷標記物的研究正在進行中。未來，早期OA標記物的發現將有助於OA的診斷、病情的監測以及靶向治療等。

1.3

影像學檢查

X線平片檢查有助於確定OA的診斷和進行相關鑒別診斷。OA典型的X片可表現為關節間隙變窄或消失、關節邊緣骨贅形成、軟骨下骨囊腫和軟骨下骨硬化等，但X 線平片對OA早期的病理特徵變化並不敏感。

CT和核磁共振成像(MRI)很少常規用於OA的診斷，除非對診斷存有疑問或高度懷疑存在其他病因，如半月板損傷等。CT可有助於髕股關節處力線不良的診斷，MRI可發現軟骨細化、軟骨下骨的變化、骨贅等，也可直接觀察到軟骨以及其他關節組織(如半月板、肌肉、肌腱、關節積液等)。超聲檢查現被研究用於監測關節軟骨的退變。骨掃描有助於將OA與骨髓炎和骨轉移相鑒別，但這些均不是OA診斷的常規檢查。

2

治 療

OA治療的目標包括：控制癥狀，阻止病程進展，最大限度地減少功能障礙以及改善生活質量。治療方法有非藥物治療、藥物治療、微創介入治療和外科手術治療等，其選擇的主要依據是關節病變嚴重程度、持續時間、病人意願、年齡等因素，老年病人還需要特別考慮合併症(如心血管疾病等)、一般狀況等。

2.1

非藥物治療

2.1.1 改良生活方式：生活方式的改良包括減重，將跑或跳等鍛煉方式改為游泳或者騎單車，最大限度地減少可能惡化病程的活動，如爬樓梯等。對罹患OA的肥胖病人而言，減重對控制癥狀和延緩病程均十分有益。

2.1.2 物理治療：水上或陸上運動、有氧步行、股四頭肌的鍛煉、抗阻訓練、瑜伽、太極等均可以減輕OA病人的疼痛和功能障礙，且上述運動也有助於減重。脈衝電磁場刺激或經皮電刺激通過降低痛覺的痛閾來減輕OA病人的疼痛^[3]。超聲治療可改善OA病人的關節功能，明顯降低病人的疼痛評分^[4]。浴療常用於治療OA，但其科學依據仍不充分^[5]。有研究表明浴療合併磁療法可改善手關節OA 病人的疼痛和功能，提高病人的生活質量^[6]。

2.1.3 針刺治療：針刺治療OA的機制尚不清楚，可能與調節疼痛相關的神經遞質有關。研究表明針刺療法可以緩解OA病人的慢性疼痛，改善關節功能，尤其聯合藥物治療時，療效更佳^[7]。也有研究指出，針刺治療雖可適度緩解OA 病人的疼痛，但隨著時間的推移，療效逐漸減弱，維持時間≤6 月^[8]。

2.1.4 支具和輔助裝置：支具和輔助裝置可以通過限制受累關節的過度活動來減輕疼痛，並幫助支撐病人疼痛或不穩定的關節。如膝關節減壓支架可以幫助膝關節OA 病人減輕疼痛和改善軀體功能。拇指人字夾板可以減輕第一腕掌關節OA 病人的疼痛評分。輔助裝置常用於減輕承重關節的負擔，比如拐杖可減輕膝或髖關節OA 病人的承重負荷。

2.2

藥物治療

2.2.1 鎮痛藥物

2.2.1.1 對乙醯氨基酚：對乙醯氨基酚常被視為治療OA疼痛的一線用藥，用於緩解病人輕至中度的疼痛癥狀。若口服有效，對乙醯氨基酚可長期服用，既往認為每日最大劑量≤4 g，一般不會發生相關不良反應以及肝臟損害。但近年來的臨床證據表明，服用對乙醯氨基酚的風險遠大於收益(尤其是長期服用時)，可引起胃腸道不良反應，導致肝臟毒性，甚至是多器官衰竭，肝病病人應慎用^[9]。因此，目前觀點是將對乙醯氨基酚視為可短期使用的有效鎮痛藥物，但長期使用應謹慎。

2.2.1.2 非甾體類抗炎葯(NSAIDs)：研究表明，早期OA病變存在關節炎症，且免疫系統的激活是驅動OA發生髮展的重要因素^[10]。NSAIDs通過抑制環加氧酶(cyclooxygenase，COX) 來阻止前列腺素的合成，從而發揮抗炎和鎮痛作用，是臨床上治療OA 首選的一線用藥，依據對COX-2 選擇性不同，可分為非選擇性NSAIDs 和選擇性COX-2 抑製劑。NSAIDs 的鎮痛作用優於對乙醯氨基酚，尤其是對夜間痛和全身疼痛，但有更大的不良反應^[11]。胃腸道反應是NSAIDs 最常見的不良反應，可導致消化道潰瘍或出血，其他還包含腎臟、心腦血管等方面的不良反應。選擇性COX-2 抑製劑與非選擇性NSAIDs 藥效相似，且其胃腸道的安全性提高，適用於病人的長期服用。但與非選擇性NSAIDs相比，選擇性COX-2抑製劑引起心臟方面的風險增加(如心肌缺血、梗死等)，如病人合併有心肌缺血或腦血管疾病應禁用^[12]。而非選擇性NSAIDs與胃黏膜保護劑合用，可以獲得與選擇性COX-2抑製劑相似的胃腸道安全性，且花費更低廉。反對將2種不同的NSAIDs藥物合用，不僅不能提高鎮痛作用，反而導致不良反應增加^[13]。需要指出的是，老年OA病人大多長期服用低劑量阿司匹林，以期獲得心血管的保護作用，而NSAIDs與阿司匹林合用後，可導致不良反應增加。如阿司匹林與選擇性COX-2，可導致不良反應增加。如阿司匹林與選擇性COX-2抑製劑的胃腸保護作用^[14]。同樣，在口服阿司匹林之前，服用布洛芬，可抑制阿司匹林的心血管保護作用^[15]。

2.2.1.3 阿片類藥物：阿片類藥物不是治療OA的一線用藥，只有在傳統鎮痛方法止痛效果欠佳或者病人不能耐受時，才考慮使用。通常也僅是小劑量弱阿片藥物的短期使用，老年病人使用時應更加謹慎。曲馬多是弱μ受體激動劑，並能阻止去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，使用風險較小，是臨床治療OA中應用最多的阿片藥物。

2.2.1.4 抗抑鬱藥物：OA病人疼痛的產生是多因素的，常在疼痛癥狀中夾雜有抑鬱和神經病理性疼痛。度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取抑製劑，具有抗抑鬱與中樞鎮痛作用，可緩解OA 病人的疼痛，並改善其關節功能，美國FDA 已批准將度洛西汀用於OA 的治療^[16]。

2.2.1.5 其他：中樞性肌松劑可用於治療OA 所繼發的肌痙攣，併產生一定的鎮痛作用。最近的研究表明，OA 引起的疼痛狀態既包括傷害性疼痛，也包括神經病理性疼痛，提示可使用治療神經病理性疼痛的藥物，如Ca2＋通道阻滯劑、抗驚厥藥物以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑等來治療OA^[17]。

2.2.2 局部外用藥：局部外用藥因效果良好，全身不良反應少，目前正在逐漸成為治療OA的一線用藥，尤其適用於老年人或者合併症較多的病人。常用的局部外用藥物有NSAIDs和辣椒鹼，推薦每天使用3～4次，常見的不良反應主要是皮疹、皮膚灼熱感、皮膚瘙癢等。

2.2.2.1 NSAIDs：局部外用NSAIDs 藥物常被用於膝及手關節的OA，其療效與口服NSAIDs 相當，且胃腸道等不良反應明顯降低^[18]。研究表明，1%雙氯芬酸鈉乳膏可長期(12月)安全用於老年膝關節OA病人，其在65歲以上及以下的人群中，心血管和胃腸道等的不良反應發生率相似^[19]。

2.2.2.2 辣椒鹼：辣椒鹼是從辣椒中提取的成分，通過使神經脫敏，減少P物質的釋放來發揮鎮痛作用。辣椒鹼被推薦為老年手關節OA病人的一線用藥，同時，其可減輕膝關節OA病人50%的疼痛^[20]。需注意的是，辣椒鹼對神經脫敏的反應並非完全可逆，因此，其對自主神經的影響可能增加了糖尿病病人皮膚潰瘍的風險^[21]。

2.2.3 軟骨補充劑：氨基葡萄糖和硫酸軟骨素是臨床最常用的軟骨補充劑，曾廣泛用於OA的治療，但其療效存有爭議。此類藥物被認為可直接補充軟骨基質，減緩軟骨降解，促進軟骨合成。另外，還能夠通過抑制軟骨降解酶的活性，抑制軟骨的破壞，從而發揮抗炎和促進軟骨再生修復的作用^[22]。但一項大規模氨基葡萄糖/硫酸軟骨素OA干預試驗(GAIT；n＝1583)表明，與安慰劑組相比，氨基葡萄糖組、硫酸軟骨素組和兩者聯合用藥組OA 病人，在總疼痛方面並未有顯著降低。

僅聯合用藥組中，中重度疼痛病人的疼痛癥狀顯著減輕^[23]。然而，一項持續2年的GAIT的輔助研究(n＝572)表明，聯合用藥組並未降低OA病人關節間隙的喪失^[24]。

2.2.4 改善病情的藥物：此類藥物是治療OA的備選藥物之一，可預防關節的損害或延緩已受累關節的病情惡化。雙醋瑞因是促炎細胞因子白介素-1(IL-1)的抑製劑，被認為能持續改善OA病人的癥狀，同時可促進關節軟骨的修復。而最近一項循證醫學研究表明，雙醋瑞因僅有極小的減輕OA 病人疼痛的作用。鑒於此，歐洲醫藥管理處已經暫停了雙醋瑞因治療OA的推薦^[25]。

2.2.5 骨再造藥物：雙磷酸鹽類藥物可減少軟骨的分解，但因其療效缺乏臨床證據，尚未被推薦用於OA的治療^[9]。雷尼酸鍶可以減輕膝關節OA病人的疼痛，改善其影像學變化^[26]，但新發現的心血管風險可能會限制雷尼酸鍶今後的使用^[27]。

2.2.6 其他：四環素類藥物具有抗炎作用，並具有膠原酶、明膠酶的抑制作用。研究表明，多西環素類藥物可以延緩關節軟骨的降解和關節間隙的狹窄^[28]。

2.3

微創介入治療

2.3.1 關節內注射

2.3.1.1 糖皮質激素：關節內注射糖皮質激素可通過抗炎和抗傷害作用，在短期內(3 周內)緩解膝關節OA病人的癥狀，改善關節功能^[29]。儘管在短期內(1 月內)，糖皮質激素可維持相似的療效，但其療效持續時間短於透明質酸(hyaluronic acid，HA)和富血小板血漿(Platelet-rich Plasma，PRP)^[30-31]。關節內注射糖皮質激素的頻次一般至多為每3月1次，反覆頻繁注射可促進組織萎縮、關節破壞和軟骨退變，而上述變化對早期OA病變進展尤為重要^[14]。因此，關節內注射糖皮質激素對於早期OA病人，僅作為當出現關節炎和滑膜炎時，經保守或藥物治療無效後的二線治療方法。

2.3.1.2 HA：HA 是關節液的主要成分，一項研究膝關節OA注射藥物療效的meta 分析顯示，在短期內(＜4 周)，糖皮質激素療效較好，在中期(4～8 周)，糖皮質激素與HA 療效相似，而8 周以後，HA療效優於糖皮質激素^[32]。雖然，FDA 已於1997 年批准HA 用於膝關節OA 的治療，但對其療效的質疑從未間斷。最近的meta 分析認為，HA 療效輕微或無效，且有增加嚴重不良反應的風險，應停止使用此類藥物^[33]。最新的國際OA 研究協會已不再將HA 推薦用於膝或髖關節OA 的治療。

2.3.1.3 PRP：關節內PRP 注射可促進受損軟骨修復，其是通過離心裝置，把自體血中富含血小板的血漿收集、製備而成。PRP內含有激活的血小板所分泌的許多生長因子，後者可啟動間質組織的修復，治療受損退變的關節軟骨。Rodriguez Merchan^[34]研究表明，與注射HA相比，關節內接受PRP注射的膝關節OA病人，癥狀緩解更明顯。

2.3.2 關節射頻治療：射頻技術包括射頻熱凝術(continuous radio frequency，CRF)和脈衝射頻術(Pulsed radio frequency，PRF)。前者是利用高頻電流的持續輸出，產生高溫效應，使組織凝固失去生物活性，達到治療效果。後者是通過溫度及電場機制等，改變突觸傳導，產生神經調節作用。近年來，使用CRF和PRF進行膝關節OA 治療的病例報道及臨床研究較多。Kara-man 等^[35]報道，39名膝關節OA 病人接受關節內PRF(42°，15 min)治療，病人治療後1、6 月內疼痛評分均明顯降低，關節功能改善。Vas 等[36]對10名膝關節OA病人，在超聲引導下行隱神經、股神經、腓總神經、脛神經連同相關的縫匠肌下、髕周以及腘神經叢的PRF 治療(42°，8 min)，病人3月、6月內疼痛及僵硬癥狀減輕，關節活動改善。也有研究通過X 線定位，在股骨內外上髁和脛骨內上髁骨膜處行膝神經分支CRF(70°，90 s)治療，病人治療後1、4、12 周內疼痛均明顯減輕，關節功能改善，且未出現任何併發症[37]。然而，射頻治療膝關節OA 目前尚處於探索階段，未來應開展大樣本、多中心的隨機、對照、雙盲試驗，評估射頻治療OA 的近、遠期的確切療效。

2.4

外科手術治療

病人經充分保守治療後無效，頑固性疼痛持續存在，關節功能不斷惡化，嚴重影響生活質量時，可以考慮行外科手術治療。目前，外科手術方式主要有關節清理、融合術，關節鏡手術，截骨術和關節成形術等，本文不再贅述。

2.5

新型治療

關節內液體含有間質細胞(mesen-chymal cells，MCS)，可分化為軟骨細胞。幹細胞治療是通過離心等方法將自體MCS富集、製備，注入病人關節腔內，以促進軟骨自我修復，達到治療OA 的目的，但目前尚缺乏臨床證據來評價其有效性。內源性神經生長因子(nerve growth factor，NGF)在炎性組織中表達增多，且NGF 本身可加重疼痛^[38]，提示抑制NGF 活性可減輕或阻止疼痛癥狀。NGF的單克隆抗體(如tanezumab)被證實可緩解膝、髖OA 病人的疼痛^[39]。然而，有小部分病人接受抗NGF治療後，可導致OA病情快速進展，表現為軟骨溶解和軟骨下骨破壞，其臨床安全性有待進一步研究^[40]。

3

小 結

OA是老年人群中的常見病，目前OA的診斷仍主要依賴於病史和體格檢查，X線平片檢查有助於確定OA的診斷和嚴重程度的分級，必要時可行CT、MR、實驗室檢查等，以利於OA的輔助和鑒別診斷。OA診斷標記物的研究，可有利於今後OA早期的診斷和治療。OA治療的方法包括非藥物治療、藥物治療、微創介入治療和外科手術治療等。鍛煉和減重是改良生活方式的主要內容，其他非藥物治療如物理治療、針刺、支架等可選擇性地用於OA病人。對於輕、中度疼痛的OA病人，鎮痛藥物可首選對乙醯氨基酚。當其療效差或存在使用禁忌或重度疼痛病人時，可首選NSAIDs藥物。選用非選擇性NSAIDs藥物，需注意胃腸道的保護，應合用胃黏膜保護劑。如選用選擇性COX-2 抑製劑，應考慮心腦血管風險的增加，老年病人尤其需要警惕。對於鎮痛效果不佳的病人，可考慮替換或合併使用阿片藥物、抗抑鬱藥物、抗神經病理性疼痛藥物、中樞性肌松劑等。對於老年、合併症較多的病人，也可優先考慮局部外用鎮痛藥物。軟骨補充劑如氨基葡萄糖和硫酸軟骨素雖廣泛用於OA病人的治療，但其療效一直存有質疑。改善病情的藥物可延緩OA病人的病情，防止關節損害的惡化，但相關藥物目前還多處於臨床試驗和小範圍使用階段，尚缺乏可靠的臨床證據。臨床實踐表明，藥物治療短期療效較好，而關節內注射治療多有助於病人的長期獲益。近年來，對於射頻治療膝關節OA 的病例報道及臨床研究較多，短、中期可明顯減輕病人疼痛和改善關節活動，但今後需進一步評估射頻治療OA 的遠期確切療效。

經充分保守治療無效的OA病人，可考慮外科手術治療。此外，幹細胞、抗NGF 等新型治療方法，目前均處於試驗研究階段，期待未來更多的治療方法應用於臨床，早日解除老年OA病人的關節之「痛」！

[參考文獻]略

本文為頭條號作者發布，不代表今日頭條立場。

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