張健:缺血性心力衰竭的診治進展·365醫學網

1 缺血性心力衰竭的定義及爭議 　　缺血性心力衰竭（Ischemic Heart Failure）指由於冠狀動脈疾病引起長期心肌缺血和心肌冬眠，導致心肌局限性或瀰漫性纖維化，產生心臟收縮和（或）舒張功能受損，引起左心室擴大或僵硬，並出現心力衰竭等臨床表現，伴或不伴有心絞痛的臨床綜合征。 　　目前，關於「缺血性心力衰竭」的名稱及定義尚存在爭議。Felker命名上述臨床綜合征為缺血性心肌病（Ischemic Cardiomyopathy, ICM），其定義為嚴重冠心病伴左室射血分數（Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF）降低（＜50％），將僅有單支冠脈（不包括左主幹和前降支近端）病變且沒有心肌梗死或血運重建病史的患者歸為非缺血性心肌病（Non-Ischemic Cardiomyopathy, NICM）範疇[1]。Shanmugam定義缺血性心肌病為冠心病（冠狀動脈造影證實單支或多支病變，狹窄﹥75％），伴有心臟擴大和LVEF﹤35％的臨床情況[2]。然而，Braunwald在《Braunwald』s Heart Disease》一書中建議，盡量避免使用「缺血性心肌病」這種並不精確的診斷，因為該疾病的基礎病變是冠狀動脈病變而不是心肌本身受累[3]。 　　　 2 缺血性心力衰竭的病理生理機制 2.1 心肌冬眠/心肌頓抑 　　心肌缺血的嚴重程度和持續時間直接決定了心肌缺血後心功能狀態及心肌存活與否：①嚴重、持續的心肌缺血（包括冠狀動脈完全閉塞）導致局部心肌功能完全喪失和心肌壞死；②嚴重、短暫的心肌缺血（一般時間＜20min）後心肌功能延遲恢復，稱為心肌頓抑（myocardial stunning, MS）；③慢性、持續的心肌缺血，導致心功能持續降低，稱為心肌冬眠（myocardial hibernation, MH）。冬眠心肌（hibernating myocardium）和頓抑心肌（stunned myocardium）均屬於存活心肌（viable myocardium），其共同特點包括心肌收縮功能障礙、血流灌注減低（冬眠心肌）或不低（頓抑心肌），但心肌細胞膜完整、細胞代謝存在，並具有一定的收縮儲備。冬眠心肌和頓抑心肌常並存於同一患者或同一心肌區域，兩者在缺血性心力衰竭的發生髮展中均發揮重要作用。越來越多的研究表明，存活心肌（主要是冬眠心肌）的存在與否及其範圍是決定缺血性心力衰竭患者能否從心肌再灌注治療中獲益的獨立強預測因子[4]。 2.2 心肌缺血 　　心肌缺血可以通過多種機制參與缺血性心力衰竭的病理生理過程。心肌缺血影響心肌細胞能量代謝，干擾心肌電活動，誘發心肌細胞凋亡，從而導致心肌收縮和舒張功能障礙以及各種惡性心律失常事件的發生。另外，缺血性心力衰竭的重要特點之一是在冠狀動脈嚴重狹窄的基礎上，反覆心肌缺血誘發急性心力衰竭發作，而心力衰竭急性發作又加重心肌缺血，從而形成心肌缺血—心力衰竭惡性循環。該病理生理過程的關鍵環節是心肌缺血，因而積極控制心肌缺血，打破上述惡性循環，是治療缺血性心力衰竭急性失代償的重要措施[5]。 2.3 左心室重構 　 左心室重構是心肌為應對急、慢性損傷或超負荷，在機械、神經內分泌和遺傳因素調節下，發生的左心室容積、形狀和功能的變化過程。心肌細胞、細胞外基質和微循環三種成分均參與該過程。晚期階段心肌纖維化、心肌瘢痕形成，左心室整體擴張，左心室形狀改變成「球形」[6]。這些過程影響心肌的生物學特性，使心室收縮功能惡化，促進心力衰竭的進展。 2.4 血管內皮功能異常 　　缺血性心力衰竭患者血管內皮功能損傷後產生和釋放的內源性血管舒張因子——一氧化氮（Nitric Oxide, NO）和前列環素（Prostacyclin, PGI2）減少，而內皮素（Endothelin, ET）和血管緊張素II的分泌增多。後者不僅具有血管收縮作用，還具有促進心肌細胞肥大、間質纖維化和引起胎兒型收縮蛋白基因表達的作用，直接參与了心力衰竭的病理生理過程。血管內皮功能異常還可刺激血管收縮、平滑肌細胞增殖，增加脂質在血管壁的沉著，也可能促進冠狀動脈內血栓形成，從而促進心肌缺血，進一步加重心室功能異常。 　　　 3 缺血性心力衰竭的診斷及存活心肌的評價 3.1 缺血性心力衰竭的診斷 　　診斷缺血性心力衰竭必須有引起長期心肌缺血的致病原因。既往有心絞痛或心肌梗死病史是診斷缺血性心力衰竭的重要線索。但是，對於部分無癥狀性心肌缺血患者，也應給予重視，以免漏診。根據患者臨床表現及輔助檢查結果，對有以下表現者需注意缺血性心力衰竭的診斷：①心臟明顯擴大，以左室為著；②超聲心動圖有左室節段性收縮（或舒張）功能不全的徵象；③冠狀動脈造影提示多支冠脈瀰漫病變（嚴重狹窄或閉塞）。 3.2 存活心肌的評價 　　隨著溶栓、經皮冠脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention, PCI）、冠狀動脈旁路移植術（Coronary Artery Bypass Grafting, CABG）等心肌血運重建術的臨床應用日益廣泛，對存活心肌的評價和識別在缺血性心力衰竭診治中的臨床意義日益顯著。越來越多的研究證實，存活心肌（尤其是冬眠心肌）存在與否及其範圍，對於選擇血運重建術治療、預測術後患者心臟功能恢復及長期預後的改善具有重要的臨床價值。因此，正確評價存活心肌已成為缺血性心力衰竭臨床診斷工作的重點。 　　目前用來評價存活心肌的影像學方法主要有以下幾種： 1. 核素心肌顯像 　 （1）正電子發射斷層顯像（Positron Emission Tomography, PET）：通過代謝顯像（心肌的葡萄糖代謝和脂肪酸代謝）結合灌注顯像評價心肌的代謝/血流灌注是否匹配來評價存活心肌：若功能異常心肌節段血流灌注減低，而糖代謝相對增加，即代謝/灌注不匹配，則提示為「冬眠心肌」；若功能異常心肌節段血流灌注和糖代謝均保留，則提示為「頓抑心肌」；若功能異常心肌節段血流灌注及代謝均減低，則提示為瘢痕組織。目前，18F-FDG PET被認為是評價存活心肌的「金標準」，可以對心肌灌注和代謝進行定量分析，還與缺血性心力衰竭患者的預後直接相關[7,8]。 　 （2）單光子發射計算機斷層顯像（Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT）：主要包括201鉈（201TI）-SPECT、99m鍀（99m Tc）甲氧基異丁基異腈（MIBI）-SPECT和99m鍀（99m Tc）替曲膦（TF）-SPECT，三者均是基於細胞膜完整性來識別存活心肌。目前臨床主要應用兩種顯像模式：靜態—再分布顯像及運動—再分布—再注射顯像。99m Tc-MIBI是單價親脂性陽離子化合物，通過被動擴散方式，跨膜進入心肌細胞後，主要存在於線粒體中；心肌細胞不可逆損傷後，膜的完整性及其代謝功能受到損害，對其攝取能力顯著降低，清除增快，說明99m Tc-MIBI的心肌濃聚與心肌存活性和細胞膜的完整性密切相關[9]。 2. 超聲心動圖 　 主要用於檢測存活心肌的收縮功能儲備。近年來，低劑量多巴酚丁胺負荷超聲心動圖（Dobutamine Stress Echocardiography, DSE）已成為識別存活心肌（冬眠心肌）的重要方法。靜脈注射低劑量多巴酚丁胺（5~10μg·kg-1·min-1）後功能障礙心肌收縮能力增強，提示存在收縮功能儲備（反映心肌存活）。而應用高劑量多巴酚丁胺（20~40μg·kg-1·min-1）後出現新的室壁運動異常，提示存在可誘導的心肌缺血[10]。心肌聲學造影（Myocardial Contrast Echocardiography, MCE）也被推薦用於評價存活心肌和可逆心肌缺血。研究表明，採用MCE定量分析心肌血流量可以準確預測冬眠心肌，似乎優於DSE和201TI-SPECT[11]。 3. 心臟核磁共振成像　 是一種有前景的影像學檢測方法，該技術具有大視野、任意角度、良好的空間分辨力、高度的組織定性及沒有離子輻射暴露等特點，是評價心室容積、功能及室壁運動的「金標準」。對比劑（釓）增強的心肌灌注掃描及延遲強化（Late Gadolinium Enhancement, LGE），可用於評價心肌缺血、識別存活心肌、診斷心肌瘢痕或纖維化。和小劑量多巴酚丁胺、潘生丁等負荷藥物結合，可以精確評估心肌收縮儲備，提高對存活心肌（冬眠心肌）的評價能力[12,13]。 4 缺血性心力衰竭的治療及其進展 4.1 藥物治療 　 藥物治療是缺血性心力衰竭治療的基礎，主要作用包括： 　 （1）改善心肌缺血：積極控制心肌缺血是治療缺血性心力衰竭的關鍵。在控制常見心血管危險因素（高血壓、糖尿病、高血脂等）前提下，給予硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑，有助於緩解心絞痛，改善心肌缺血。他汀類調脂葯和抗血小板藥物（如：阿司匹林、氯吡格雷），可以改善血管內皮功能，減少心臟缺血事件發作。另外，曲美他嗪可以通過增加心肌細胞對葡萄糖的利用，優化能量代謝，保護冬眠心肌，促進心臟功能恢復。 　 （2）糾正心力衰竭：在合理容量控制基礎上（包括常規利尿劑治療或對嚴重患者的血液濾過治療），早期、長期應用血管緊張素轉換酶抑製劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor, ACEI）和（或）血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin Receptor Blocker, ARB）、醛固酮受體拮抗劑及β受體阻滯劑等神經內分泌拮抗劑，阻斷甚至逆轉心室重構，延緩心力衰竭的發生髮展，可以降低缺血性心力衰竭患者的病死率，改善其長期預後。 　　晚近，選擇性竇房結If離子通道阻滯劑——伊伐布雷定通過控制心室率，對心力衰竭有進一步的療效，得到了2012年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology, ESC）急慢性心力衰竭診治指南的推薦：在標準抗心力衰竭藥物治療下，對於竇性心律、LVEF≤35％、心率持續≥70次/分且癥狀遷延（NYHA II~IV級）的患者，可考慮應用伊伐布雷定，以降低因心力衰竭住院的風險[14-16]。 　　需要強調的是，在缺血性心力衰竭的藥物治療中，β受體阻滯劑發揮了重要作用。在穩定期，長期口服β受體阻滯劑，可以拮抗過度激活的交感神經系統，有助於冬眠心肌恢復功能，改善心室重構，減少患者再住院和死亡風險，改善患者預後，是標準抗心力衰竭治療藥物的重要組成部分。即使在急性失代償期，針對慢性缺血性心力衰竭患者病程中發生的以缺血為誘因的心力衰竭急性加重，或急性心肌梗死合併急性失代償性心力衰竭，在常規抗心力衰竭治療前提下，口服小劑量β受體阻滯劑，或者緩慢靜脈注射β受體阻滯劑（短效的美托洛爾或速效的艾司洛爾），也取得了良好的臨床療效[5,17-19]。新近，我國頒布的《急性心力衰竭診斷和治療指南》（2010年）也建議：對於因急性心肌缺血發作而誘發或加重的急性心力衰竭（主要表現為胸痛、胸悶等癥狀，心電圖有動態的缺血性ST-T改變），如果患者血壓偏高、心率增快，也可以在積極控制心力衰竭的基礎上慎重應用口服甚至靜脈注射β受體阻滯劑，有利於減慢心率、降低血壓，從而減少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心功能[20]。此外，β受體阻滯劑也是目前抗心力衰竭治療藥物中唯一能夠降低心源性猝死（Sudden Cardiac Death, SCD）風險的藥物，因而在缺血性心力衰竭的治療中具有不可替代的地位。4.2 再血管化治療（血運重建治療） 　 （1）再血管化治療的理論依據：研究表明，在缺血性心力衰竭患者中，大約50％的心功能不全歸因於功能可逆的存活心肌（包括冬眠心肌、頓抑心肌和可逆性心肌缺血）。既往研究也顯示，通過再血管化治療，恢復功能可逆存活心肌的血流灌注，有助於恢復心肌局部的收縮功能、改善心臟整體的收縮功能、延緩心室重構的進展、改善患者的癥狀和活動耐力，甚至可以改善患者長期預後[8,10,12,13]。 　 （2）再血管化治療的偱證依據：O』Conno對杜克大學心血管疾病資料庫跨度25年的一項註冊登記研究報告表明，與藥物治療相比，通過CABG行再血管化治療可以顯著改善缺血性心力衰竭患者1年、5年及10年的總體生存率[21]。Allman對1992-1999年間24個研究的薈萃分析[22]及Camici對1998-2006年間14個研究的匯總分析[23]均顯示，在有冬眠心肌（通過SPECT、PET或DSE評價）的缺血性心力衰竭患者中，與單獨藥物治療相比，心肌再灌注治療可以顯著提高患者生存率；而在無冬眠心肌的患者中，再灌注治療與單獨藥物治療患者的病死率相似。 　　STICH（Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure，缺血性心力衰竭外科治療）研究是第一項針對以心力衰竭癥狀為主要表現的重度缺血性心力衰竭患者（LVEF＜35％）開展的前瞻性、多中心、隨機對照研究，旨在評價強化藥物治療與CABG 強化藥物治療對重度缺血性心力衰竭患者預後的影響，共入選1212名患者。遺憾的是，在包括全因死亡、心血管原因住院的複合終點（主要終點）方面，兩組沒有顯著差別[24]。對其中601名患者的亞組研究（採用SPECE和/或DSE評價冬眠心肌）發現，即使存在冬眠心肌，與單獨藥物治療相比，CABG 藥物治療也不能改善其生存[25]。分析原因，可能與該臨床試驗存在的一些缺陷有關，如：患者的選擇偏移、兩組基線藥物治療的差異，以及評價存活心肌的影像學方法的靈敏性不夠等。 　　總之，現有多數研究表明，對於缺血性心力衰竭患者，在血運重建治療之前，通過不同的影像學檢查方法準確評價存活心肌，有助於指導對再血管化治療患者的選擇，並預測術後患者心功能及長期預後的改善。 （3）再血管化治療的方式選擇：迄今有關缺血性心力衰竭患者再血管化治療的研究，多選擇CABG為再血管化治療方式。有關PCI在缺血性心力衰竭患者再血管化治療中的研究證據較少。Tsuyuki的研究（APROACH研究）比較了CABG與PCI在再血管化治療方面的優劣，發現CABG較PCI生存獲益更大[26]。但也有研究顯示，兩者治療效果相似。 　　總之，在治療方式的選擇上，一般需根據缺血性心力衰竭患者伴隨疾病、冠脈病變程度及範圍等因素綜合考慮，個體化治療。但有一點需注意，無論選擇何種再血管化方式，保證完全血運重建，都是至關重要的。4.3 血管新生治療 　　通過心導管或轉基因方法將血管內皮細胞生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）、粒細胞集落刺激因子（Granulocyte Colony Stimulating Factor, GSF-G）等血管生長因子或內皮祖細胞（Endothelial Progenitor Cells, EPCs）送到病變部位，刺激心肌血管生成，促進冠脈側枝循環建立，為缺血心肌提供血流灌注。但是，該治療方法的靶向性及安全性有待於進一步研究。4.4 近來研究表明，具有分化和增殖能力的幹細胞移植可以修復缺血性心力衰竭壞死心肌組織，促進血管新生，改善心臟功能。幹細胞可以通過直接分化成心肌細胞和血管內皮細胞，或者通過旁分泌等機制發揮作用。自2001年起幹細胞治療心血管疾病研究已經走過了10年，儘管大量動物實驗和早期臨床研究已經證實幹細胞治療的移植療效及安全性，但在臨床大規模應用之前，幹細胞治療依然存在許多問題亟待解決。 4.5 心臟移植 　　　對於經過完善的內科治療及常規心臟手術無法治癒的終末期心力衰竭患者，心臟移植是唯能夠治癒疾病的最佳治療選擇。隨著免疫抑制、排斥、感染等領域的巨大進展，心臟移植在世界範圍內已成為終末期心臟病的一種常規治療手段。但是，進一步提高存活率、減少移植相關併發症，今後仍然面臨許多挑戰。此外，供體缺乏依然是限制心臟移植髮展的重大問題。 　　　 5 缺血性心力衰竭的預後 　　既往研究表明，心力衰竭的病因不同，尤其是缺血性和非缺血性病因，影響患者對特定藥物的治療反應及長期預後[27]。早期研究提示，與非缺血性病因導致的心力衰竭相比，缺血性心力衰竭患者年齡更大，具有的心血管危險因素（如糖尿病、血脂異常、吸煙等）更多，對特定藥物（如地高辛、胺碘酮、氨氯地平等）的治療反應較差，因而長期預後相對較差。缺血性心力衰竭的長期預後還與冠狀動脈病變範圍和程度直接相關，無論是在伴有左室收縮功能異常的心力衰竭，還是收縮功能保留的心力衰竭。然而，也有研究顯示，儘管缺血性心力衰竭患者住院期間病死率高於非缺血性心力衰竭患者，但在長期隨訪過程中，兩者病死率相似[28]。 　　分析這些研究結果的差異可能包括兩方面原因：一方面，既往多數臨床研究對心力衰竭的病因診斷（缺血性 vs. 非缺血性）並不是明確的，因為多數患者並未行冠狀動脈造影檢查（目前是診斷冠心病的金標準），所以上述研究結果可能僅反映了選擇偏移。另一方面，上述研究多數是在心力衰竭標準化治療和心肌血運重建治療廣泛開展之前進行的。近年來，由於心力衰竭標準化治療藥物的應用（如：ACEI/ARB類、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等），明顯改善了患者的長期預後，無論非缺血性，還是缺血性心力衰竭。研究表明，缺血性心力衰竭和非缺血性心力衰竭患者對上述心力衰竭標準治療藥物的反應是相似的。另外，新近已有研究證實，對有存活心肌、適合血運重建治療的缺血性心力衰竭患者積極開展心肌血運重建（包括PCI和CABG），也可以顯著改善其預後，從而彌補與非缺血性心力衰竭患者預後之間的差距。 　　　 6 總結 　　缺血性心力衰竭是由於冠狀動脈長期心肌缺血引起心肌纖維化，導致心臟功能受損，引發心室擴大，出現心力衰竭臨床表現的綜合征。目前，對於缺血性心力衰竭的定義尚有爭議。在臨床表現上，缺血性心力衰竭與擴張型心肌病不易區分。在心力衰竭的病因診斷上，需要注意鑒別缺血性與非缺血性病因。缺血性心力衰竭臨床診斷的重點是準確評價和識別是否存在存活心肌及存活心肌的範圍。對於有明顯存活心肌、適合血運重建的缺血性心力衰竭患者，再血管化治療或許可以明顯改善患者預後。近年來，隨著標準抗心力衰竭藥物治療方案的確立及再血管化治療方式的推廣，缺血性心力衰竭的預後已較前明顯改善。 　　　 參考文獻 1. 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