《科學》：熬夜會長胖的原因，可能出乎你的意料

熬夜有害健康，是一條人盡皆知的真理。不規律的睡眠可能導致學習能力下降、內分泌系統紊亂、心臟疾病風險增加等嚴重後果。而近期的研究可謂給了心存僥倖的夜貓黨沉重的一擊，科學家首次發現了熬夜通過影響腸道微生物組成，增加膳食脂肪酸的攝取以及脂肪的儲存，從而誘發肥胖的機制。

近日，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心免疫研究所的Lora V. Hooper教授在《科學》雜誌上發表的一項研究表明，腸道微生物，主要是腸道中帶有鞭毛的革蘭氏陰性細菌可以產生鞭毛蛋白或者脂多糖等物質，通過一系列的信號傳導，可以促進小鼠小腸上皮細胞對膳食脂肪酸的攝取，以及脂肪的儲存（1）。

結合之前的研究，打破晝夜節律會顯著提高小鼠腸道微生物中的絕大部分革蘭氏陰性細菌的相對丰度（2）。這也意味著，熬夜等行為易誘導肥胖，極有可能是因為晝夜節律的打破，會使腸道中的帶有鞭毛的革蘭氏陰性細菌的相對丰度大大提升，增加了膳食脂肪酸的攝取以及脂肪的儲存，最終引發肥胖的。

Hooper教授

肥胖是21世紀非常嚴重的一類公共衛生問題。據統計，全球目前有21億超重或者肥胖人群，同時每年有340萬人死於肥胖相關疾病（3）。因此，找到調節人類代謝以及能量平衡的各種因素從而確定肥胖產生的機制，最終用於肥胖的預防與治療很有必要。

早在2004年的時候，就有學者發現，腸道微生物在調節哺乳動物營養代謝中發揮重要作用。腸道微生物可以調節脂肪的吸收與儲存從而影響機體組成。表現為，在同樣食物攝入條件下，無菌小鼠的體重以及體內脂肪含量都要顯著低於正常小鼠（4）。

而近年來，人們還發現，腸道微生物調節機體的脂肪的吸收、儲存與晝夜節律密切相關。大量的研究表明，腸道微生物對機體代謝的功能受晝夜節律的影響，當晝夜節律被打破時就會造成一系列的代謝紊亂相關疾病，例如肥胖以及糖尿病等等（5）。然而，腸道微生物具體是如何促進脂肪吸收與儲存的,以及晝夜節律、腸道微生物以及機體營養代謝之間的具體聯繫又是如何等等問題都是未知的。

電鏡下的腸道微生物

來自UT西南醫學中心的Hooper教授長期致力於腸道微生物以及機體營養代謝之間的研究。在研究的過程中，Hooper教授意外的發現，相比於無菌小鼠，含有腸道微生物的正常小鼠小腸上皮細胞NFIL3轉錄因子的表達量最高上調近70%。

而通過轉錄組分析，Hooper教授發現，NFIL3的功能恰恰是促進小腸上皮細胞對脂肪酸的攝取以及脂肪的儲存。這意味著，腸道微生物很有可能是通過調節NFIL3的表達來調節脂肪的吸收和儲存的。

為了證明這一點，Hooper教授分別對正常小鼠，無菌小鼠，以及NFIL3基因敲除小鼠進行高脂飲食餵養10周。結果發現，相較於正常小鼠，無菌小鼠以及NFIL3基因敲除的含有腸道微生物的小鼠脂肪的吸收和儲存顯著減少，並且二者體脂含量非常接近。表明，腸道微生物促進脂肪的吸收和儲存的確是通過調節NFIL3表達實現的。

那麼腸道微生物是如何調節NFIL3表達的呢？此前的研究表明，在其他類型的細胞中，NFIL3的表達受REV-ERBa蛋白的調控。REV-ERBa蛋白是一種轉錄抑製劑，可以抑制NFIL3的表達（6）。這意味著，腸道微生物很有可能是通過抑制REV-ERBa蛋白的表達間接地促進NFIL3表達，展現出促進脂肪吸收功能的。

為了證明這一點，Hooper教授結合之前的研究進行了大量實驗。最終發現，腸道微生物中帶有鞭毛的革蘭氏陰性細菌產生的鞭毛蛋白以及脂多糖，可以穿過腸屏障，到達腸粘膜內部，與腸粘膜下方的免疫細胞相互作用，通過一系列的信號轉導，促進小腸上皮細胞中的信號轉導與轉錄因子3（STAT3）激活，抑制REV-ERBa蛋白的表達，最終展現出促進脂肪吸收儲存功能的。

腸道微生物調節機體脂肪代謝的具體機制

總的來說，Hooper教授的研究表明，NFIL3是腸道微生物、晝夜節律以及機體營養代謝之間的重要分子連接。晝夜節律可以通過調節腸道微生物的組成，從而影響NFIL3的表達，最終可以達到調節機體營養代謝的目的。這一發現也意味著，NFIL3，STAT3等等未來也很有希望可以作為肥胖治療的靶點。

雖然，Hooper教授的實驗是在小鼠體內完成的。但是，之前的研究也發現，經常熬夜同樣會使人類腸道微生物的組成發生顯著的變化，從而引起肥胖等各種代謝相關疾病（7）。所以，Hooper教授發現的這一機制也有助於解釋為什麼熬夜會使我們人類產生各種代謝相關疾病，特別是肥胖和糖尿病。特別地，由於此前的研究表明，熬夜對雌性小鼠的腸道微生物影響更大（2）。因此，對於愛美的女性來說，更應該避免熬夜。

參考資料

1.Wang Y, Kuang Z, Yu X, et al. The intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clock[J]. Science, 2017, 357(6354): 912-916.

2.Liang X, Bushman F D, FitzGerald G A. Rhythmicity of the intestinal microbiota is regulated by gender and the host circadian clock[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(33): 10479-10484.

3.Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J]. The lancet, 2014, 384(9945): 766-781.

4.B?ckhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2004, 101(44): 15718-15723.

5.Thaiss C A, Zeevi D, Levy M, et al. Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis[J]. Cell, 2014, 159(3): 514-529.

6.Yu X, Rollins D, Ruhn K A, et al. TH17 cell differentiation is regulated by the circadian clock[J]. Science, 2013, 342(6159): 727-730.

7.Scheer F A J L, Hilton M F, Mantzoros C S, et al. Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106(11): 4453-4458.

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