維生素D及其類似物臨床應用共識

作者：中華醫學會骨質疏鬆和骨礦鹽疾病分會

自20世紀初對佝僂病的研究發現維生素D以來，維生素D與鈣磷代謝和骨骼健康的重要關聯被不斷發現。隨著維生素D受體和25OHD-1-α羥化酶在許多骨外組織中被發現，維生素D的作用已不再囿於調節鈣磷代謝和維護骨骼健康，其多種骨骼外作用也逐漸被關注，維生素D已成為臨床及基礎研究的熱點。然而，維生素D是如何被發現的？其是怎樣代謝的？究竟有哪些重要的骨骼及骨骼外作用？維生素D缺乏及其危險因素如何判斷？維生素D及其類似物在佝僂病、骨質疏鬆症、甲狀旁腺功能減退症、慢性腎臟病和皮膚病等疾病中如何應用？如何監測維生素D的療效？維生素D會中毒嗎？這一系列關於維生素D及其類似物的問題亟待梳理。

為此，中華醫學會骨質疏鬆和骨礦鹽疾病分會組織本領域的多名專家，撰寫了維生素D及其類似物的臨床應用共識，並撰寫了與維生素D相關問題的系列述評，專家們反覆修改、多易其稿，終於成文。近期將中華醫學會骨質疏鬆和骨礦鹽疾病分會微信公眾平台和相關核心期刊刊出，敬請關注，僅供參考。

自20世紀初對佝僂病的研究發現維生素D以來，維生素D與鈣磷代謝和骨骼健康的重要關聯被不斷發現。我國內分泌學先驅劉士豪教授和朱憲彝教授針對維生素D與鈣磷代謝和骨軟化的研究，以及由他們提出並命名的「腎性骨營養不良」得到了國際學者的廣泛認可。維生素D及其相關製劑（或稱類似物）的應用從根本上遏制了全球範圍內佝僂病/骨軟化症的廣泛流行趨勢。然而，維生素D缺乏和營養不足在人群中仍普遍存在，全球約有超過10億人群的血清25羥維生素D(25 hydroxyvitamin D，25OHD)水平達不到維持骨骼肌肉健康所推薦的30 μg/L（75 nmol/L）水平，因此維生素D作為基本健康補充劑用於骨質疏鬆症的防治。維生素Ｄ在體內經過兩步羥化後形成1,25雙羥維生素D［1,25-dihydroxyvitamin D，1，25(OH)₂D］ ，後者是體內維生素D的主要活性形式並發揮重要的生理作用，又被稱為「D激素」或「活性維生素D」。近年來，有許多與維生素D結構相似且具有活性維生素Ｄ樣作用的化學物質（活性維生素D類似物）被不斷開發並應用於臨床，特別是用於骨質疏鬆症、佝僂病、慢性腎臟病和皮膚病等疾病。隨著維生素D受體（vitamin D receptors，VDR）和25OHD-1-α羥化酶（1α-hydroxylase，CYP27B1）在許多骨外組織中被發現，維生素D的作用已不再囿於調節鈣磷代謝和維護骨骼健康，其在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反應等中的作用也逐漸被關注，維生素D已成為臨床及基礎研究的熱點。

維生素D是一種脂溶性的開環固醇類物質，包括動物來源的維生素Ｄ₃［膽骨化醇，cholecalciferol，化學名：9，10-開環膽甾-5，7，10(19)-三烯-3β-醇］和植物來源的維生素D₂ ［麥角固醇，ergocalciferol，化學名：9，10-開環麥角甾-5，7，10（19），22-四烯-3β-醇］，化學結構見（圖1）。維生素D在體內經25羥化酶的催化合成25OHD，是體內的主要貯存形式，反映體內維生素D的營養狀態。25OHD經過1α位羥化成為1,25(OH)₂D，是體內維生素D的主要活性代謝物，與組織中廣泛存在的維生素D受體結合，發揮激素樣作用，又稱D激素。因此，維生素D亦被看作是激素原。維生素D及其代謝物的主要生理作用是促進鈣和磷在腸道中吸收，並抑制甲狀旁腺素(parathyroidhormone, PTH)釋放，維持血鈣和磷水平正常，進而保證骨骼健康和神經肌肉功能正常。維生素D的骨骼外作用包括對肌肉、心血管、代謝、免疫、腫瘤發生、妊娠和胎兒發育等多方面的影響。

圖1 維生素D的化學結構

維生素D的發現源自1920-1930年對佝僂病的研究，維生素D缺乏、代謝異常或過量主要影響骨代謝和鈣、磷穩態，D激素屬於「鈣調激素」之一。嚴重維生素D缺乏和代謝異常會導致佝僂病/骨軟化症；維生素D不足與骨質疏鬆症及其骨折密切相關。推薦維持骨骼健康的循環25OHD水平應達到30 μg/L (75 nmol/L) 以上。同時，維生素D缺乏和作用不足還與多種疾病的發生髮展相關聯。老年人可能存在維生素D營養缺乏、活性維生素D的生成減少和作用不足，並容易並發肌少症、虛弱症和跌倒風險增加。

隨著社會經濟發展和生活方式變化，特別是戶外生活、工作時間的減少，維生素D缺乏已經成為全球性的公共健康問題。流行病學資料表明維生素D缺乏在我國人群中普遍存在。近年來，維生素D與骨骼健康及多種疾病的聯繫受到了廣泛重視，維生素D檢測、補充和活性維生素D及其類似物使用日趨頻繁，但所採用的製劑和方法各異。為指導公眾科學獲得充足的維生素D營養、合理補充維生素D和規範使用維生素D類似物，中華醫學會骨質疏鬆和骨礦鹽疾病分會組織本領域的相關專家，著此共識，期作指引。

人體維生素D主要來源於表皮中的7-脫氫膽固醇，在表皮經陽光中的紫外線(波長290~315 nm)照射後轉變為維生素D₃前體，經溫促作用轉換為維生素D₃。維生素D的另一來源是食物，包括植物性食物和動物性食物，含維生素D₂或D₃的食物種類很少，植物性食物（如受陽光照射後的蘑菇）含有較豐富的維生素D₂，而動物性食物（如野生多脂肪海魚）含有較豐富的維生素D₃。與外源性維生素D₂或D₃相比，內源性維生素D3在血液中的半衰期更長。維生素D₂和D3為無活性形式，兩者不能互相轉化，統稱為維生素D。維生素D需經兩次羥化才能轉變為1，25(OH)₂D，成為具有生物活性的D激素。第一步羥化主要在肝臟完成，維生素D通過維生素D結合蛋白（vitamin D binding protein，DBP）的運輸到達肝臟，在肝細胞內經維生素D-25羥化酶（25-hydroxylase，CYP2R1和CYP27A1）催化轉變為25OHD，該過程為非限速反應。約85%~90%的25OHD在血液循環中與DBP結合，10%~15%與白蛋白結合，遊離部分不足1%。由於與白蛋白結合部分容易解離，與遊離部分一起被稱為生物可利用的25OHD。第二步羥化主要在腎臟完成，腎小球濾液中的25OHD在DBP協助下進入腎小管細胞，在細胞內CYP27B1催化下，轉變為1，25(OH)₂D，該過程為限速反應，主要受PTH的調控，PTH刺激1α-羥化酶的合成。1，25(OH)₂D被DBP運輸到靶器官組織，如腸道、腎臟和骨骼，與這些組織細胞內的VDR結合後，上調或下調靶基因的轉錄，從而發揮其經典作用，包括促進腸道內鈣和磷的吸收，以及促進腎小管內鈣的重吸收，從而有利於骨骼礦化。此外，1，25(OH)₂D還直接作用於成骨細胞，並通過成骨細胞間接作用於破骨細胞，從而影響骨形成和骨吸收，並維持骨組織與血液循環中鈣、磷的平衡。

VDR除存在於腸道、腎臟和骨骼以外，還存在於許多其他組織，1，25(OH)₂D作用於這些組織細胞內的VDR後，發揮許多非經典作用，包括抑制細胞增生、刺激細胞分化、抑制血管生成、刺激胰島素合成、抑制腎素合成、刺激巨噬細胞內抑菌肽合成、抑制PTH合成和促進骨骼肌細胞鈣離子內流等。

1，25(OH)₂D在發揮這些作用的同時，還激活靶細胞內的維生素D-24羥化酶（24-hydroxylase，CYP24A1），使25OHD和1，25(OH)₂D轉變為無活性的代謝產物，這是1，25(OH)₂D的一種重要自身調節機制，其目的是防止1，25(OH)₂D在靶細胞內的作用過強。此外，一些腎外組織也具有產生1，25(OH)₂D的能力，這些組織表達CYP27B1，能將25OHD轉變為1，25(OH)₂D，與來源於血液循環中的1，25(OH)₂D共同調節局部組織細胞的功能（圖2）。

圖2 維生素D的代謝途徑

維生素D缺乏及其危險因素

維生素D缺乏的診斷標準

體內可檢測到的維生素D代謝物約有40多種，其中25OHD是循環中存在最多的代謝物，可反映機體維生素D的營養水平。血清25OHD水平檢測已被公認為反映維生素D狀態的最合理指標。目前國際、國內多數機構和專家認為：血清25OHD＜20 μg/L（50 nmol/L）為維生素D缺乏（deficiency），20~30 μg/L（50~75nmol/L）為維生素D不足（insufficiency），＞30 μg/L（＞75 nmol/L）為維生素D充足，＜10 μg/L（＜25 nmol/L）為嚴重缺乏。按照該標準，全球維生素D不足或缺乏相當普遍，約佔總人口的50%~80%。中國不同緯度城市的調查顯示，人群普遍存在維生素D不足或缺乏。我國五大城市1 436名健康人群橫斷面研究顯示：血清25OHD平均水平為（19.87±8.14）μg/L，其中25OHD＞30、20~30 μg/L及＜20 μg/L的比例分別為11.7%、31.3%和57.0%。上海地區2 588名20~89歲人群中維生素D不足者男、女性分別為84%和89%，維生素D缺乏者分別為30%和46%，25OHD＜10 μg/L（25 nmol/L）分別為2%和3.6%。對10 038名45~75歲的蘭州城市居民檢測，發現維生素D缺乏人群佔75.2%。

血清25OHD測定方法

血清25OHD濃度測定最早使用氚（³H）標記的25OHD進行競爭性蛋白結合分析（competi-tive proteinbinding assay，CPBA），但³H標記繁雜，且需要處理放射性廢物（³H的半衰期很長），故該方法已被放棄。免疫層析法及酶聯免疫法都是使用25OHD的特異性抗體進行分析，前者步驟簡單，可以用於快速篩查；後者所獲得的抗原-抗體複合物的信號經過酶聯信號放大作用，比前者提高了靈敏度。化學發光法（chemiluminescentimmunoassay，CL）本質上也屬於競爭性蛋白結合分析，無放射性污染，且儀器可自動化分析，避免了手工操作誤差，節約成本，國內較廣泛使用該方法。液相色譜與質譜串聯分析（liquid chromatography-mass spectrometry/mass spec-trometry，LC-MS/MS）能夠區分25OHD3、25OHD2及其他與25OHD分子結構相似的物質，該檢測方法的特異性最高，且靈敏度也極高，可以認為是25OHD檢測的「金」標準，但是檢測耗費較大。

目前臨床常用的血25OHD測定方法為化學發光法，該方法檢測的成分不僅包括25OHD₃，也包括25OHD₂及25OHD代謝產物，但不包括1，25(OH)₂D，所檢測的成分能夠代表體內維生素D營養狀態。

維生素D缺乏風險因素和篩查

維生素D缺乏與環境和遺傳因素有關。影響維生素D水平的因素很多，包括年齡、膚色、季節、地理緯度、海拔、日照時間、著裝習慣、防晒措施、飲食習慣、空氣污染、肥胖以及影響維生素D代謝的藥物等。老年人皮膚維生素D合成量顯著減少，同等程度日照合成維生素D的能力只有年輕人的30%，老年女性維生素D缺乏的風險比男性高1.5倍；黑色素通過吸收紫外線降低皮膚維生素D合成，故膚色黑的人維生素D缺乏的風險更高；而季節、緯度和海拔不同，紫外線的照射時間與強度差異大，秋冬季比春夏季維生素D合成少；隨著海拔升高，皮膚合成維生素D會相應的增加。另外，著裝習慣和戶外活動時間也影響皮膚維生素D的合成。使用防晒霜可使皮膚合成維生素D的總量明顯下降。食用多脂魚可補充維生素D，且野生三文魚維生素D的含量比人工飼養者高。多項研究顯示，城市對流層臭氧量高於農村，致城市居民維生素D缺乏風險明顯升高，農村女性維生素D水平比城市女性高。同時，空氣污染地區維生素D缺乏現象明顯高於無污染地區，若孕期暴露於污染空氣，可致胎兒臍帶血維生素D水平降低，導致嬰兒維生素D缺乏。超重和肥胖與維生素D缺乏風險存在相關性。長期使用某些藥物，如苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平等，可加快體內維生素D分解代謝而致維生素D缺乏。

此外，遺傳因素也是影響維生素D代謝的原因之一。通過不同人種或者地區的研究，明確了血25OHD水平的差異與維生素D結合蛋白、7脫羥膽固醇還原酶（7-dehydrocholesterol reduc-tase)和25羥化酶的編碼基因（上述蛋白質編碼基因分別為GC、DHCR7和CYP2R1基因）的遺傳變異具有高度相關性。已發現影響25OHD水平的3個重要風險位點，即GC基因rs2282679、DHCR7基因rs7944926和CYP2R1基因rs10741657位點；單個遺傳變異位點可解釋25OHD水平群體間差異的1%~4%，攜帶上述3個風險基因型位點的人群，更容易出現25OHD缺乏。此外，藥物基因組學研究提示上述基因的遺傳變異影響普通維生素D補充後的療效。

雖然維生素D缺乏或不足在全球人群中非常普遍，但並不主張在人群普遍篩查血25OHD水平，而推薦在具有維生素D缺乏風險及需要維持合理維生素D營養狀態的人群中進行血25OHD水平的篩查（表1）。

表1 建議篩查血25OHD水平的人群

維生素D與佝僂病/骨軟化症

佝僂病（rickets）/骨軟化症（osteomalacia）是生長板軟骨和類骨質礦化障礙所致代謝性骨病。17世紀中葉佝僂病在歐洲工業化國家廣泛流行，一度成為危害兒童生命的主要原因，直到20世紀初維生素D的發現，才闡明了維生素D缺乏是佝僂病的病因。在兒童時期，骨骺生長板尚未閉合，生長板軟骨礦化障礙導致特徵性的骨骼畸形，稱為佝僂病；成年後，生長板已閉合，骨重建部位新形成的類骨質礦化障礙，骨礦物質含量減少，致使骨骼易於變形和發生骨折，稱為骨軟化症。佝僂病多見於6個月至2歲的嬰幼兒，可出現方顱，手鐲、腳鐲征，肋串珠，嚴重時出現雞胸、O型腿或X型腿，生長緩慢。骨軟化症早期癥狀不明顯，逐漸出現乏力、骨痛、行走困難，嚴重者出現四肢長骨、肋骨、骨盆和脊柱等處的病理性骨折，身高變矮，甚至卧床不起。維生素D缺乏、維生素D代謝異常及作用異常是佝僂病和骨軟化症的重要病因。

維生素D缺乏性佝僂病/骨軟化症

維生素D缺乏和/或鈣缺乏可導致佝僂病/骨軟化症，又稱營養性佝僂病。主要原因是患者缺少日照導致皮膚維生素D3合成不足。其他原因尚有膳食中維生素D缺乏和消化道疾患致維生素D吸收不良，如胃腸切除、小腸吸收不良，肝膽疾病，慢性胰腺炎等。通常認為當血25OHD水平低於10 μg/L (25 nmol/L) 時，就可能引起維生素D缺乏性佝僂病/骨軟化症。此時，體內1，25(OH)₂D相對不足，腸道鈣吸收減少，血液中的離子鈣水平偏低，刺激甲狀旁腺素分泌，從而增加腸鈣吸收及腎小管對鈣的重吸收，但升高的甲狀旁腺素抑制了腎小管對磷的重吸收，使血磷水平下降，骨骼礦化不良。

維生素D代謝異常致佝僂病/骨軟化症

1α羥化酶缺陷：常見於慢性腎功能不全所致腎性骨營養不良，另外可見於假性維生素D缺乏性佝僂病Ⅰ型（pseudo-vitamin D deficiency rickets type Ⅰ，PDDRI型），亦稱維生素D依賴性佝僂病Ⅰ型（vitaminD-dependant rickets type Ⅰ，VDDR Ⅰ型），為常染色體隱性遺傳疾病。因編碼1α-羥化酶的CYP27B1基因突變，使酶功能缺陷，導致1，25(OH)₂D合成減少，腸道鈣、磷吸收減少，出現低鈣血症、繼發性甲狀旁腺功能亢進，輕微的低磷血症。血清1，25(OH)₂D顯著降低是該病的特徵性生化改變。活性維生素D對該病具有良好的治療效果。

25羥化酶缺乏：主要見於嚴重的肝功能損傷、藥物誘導25羥化酶缺乏和遺傳性25羥化酶缺乏，使25OHD生成障礙，導致佝僂病/骨軟化症。

維生素D作用異常致佝僂病/骨軟化症

維生素D依賴性佝僂病Ⅱ型（vitamin D-dependantrickets type Ⅱ，VDDR Ⅱ型），又稱遺傳性維生素D抵抗性佝僂病，為常染色體隱性遺傳疾病，因編碼維生素D受體的VDR基因突變，導致1，25(OH)₂D不能發揮正常的生理功能。血液中1，25(OH)₂D顯著升高，約有2/3患者並發禿發。

低血磷性佝僂病/骨軟化症的維生素D代謝異常

成纖維細胞生長因子23（fibroblast growthfactor 23，FGF23）相關低血磷性佝僂病/骨軟化症包括遺傳性低血磷性佝僂病和腫瘤相關的骨軟化症。此類疾病患者血液循環中高水平的FGF23抑制腎小管鈉磷共轉運蛋白的表達和功能，使尿磷排出增加，血磷下降。同時FGF23抑制1α-羥化酶的合成與活性，使血1，25(OH)₂D水平不適當降低，腸道鈣磷吸收減少，加重低磷血症，導致礦化障礙，發生佝僂病/骨軟化症。

骨質疏鬆症是以骨密度降低、骨組織微結構損傷，導致骨強度下降、骨折危險性增加為特徵的全身性骨骼疾病。隨著增齡，骨質疏鬆性骨折風險顯著增加，同時易伴發肌少症，使患者的生活質量下降，甚至死亡風險增加。由於維生素D對骨骼和肌肉均發揮著重要的調節作用，其在骨質疏鬆症的發生、發展和防治中的作用不容忽視。

1，25(OH)₂D是重要的鈣調節激素之一，增加腸道及腎臟鈣吸收，促進正鈣平衡。維生素D可通過升高血鈣水平或直接作用於甲狀旁腺，抑制甲狀旁腺素分泌，減少繼發性甲狀旁腺功能亢進症的發生，進而減輕後者引起的過度骨吸收。此外，維生素D通過結合於成骨細胞和骨細胞核的VDR，作用於維生素D反應元件，能夠調節多種基因的表達，包括骨鈣素、骨形態發生蛋白、成纖維細胞生長因子-23、同源X染色體連鎖的磷酸鹽調節內肽酶（phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked，PHEX）、低密度脂蛋白相關蛋白-5（LDLreceptor related protein 5，LRP-5）等，影響骨構建、重建和礦化。此外，維生素D還調節骨骼肌細胞的增生、分化、肌管的大小，對肌肉量與肌功能發揮重要影響。

骨質疏鬆症的發生，取決於年輕時獲得的峰值骨量和中老年階段的骨丟失速率。研究表明，D激素是調節骨骼生長發育的重要內分泌激素，青少年階段，合成及攝取足量的維生素D，能夠促進骨骼構建與礦化，有助於獲得較高的峰值骨量。此後，充足的維生素D幫助維持正鈣平衡，減少骨轉換失衡和骨丟失加速。多項研究顯示維生素D缺乏與中老年人甲狀旁腺素水平增高、骨吸收增加、骨量丟失、跌倒和骨折風險升高相關。隨機安慰劑對照研究顯示，補充維生素D 800~1 000 IU/d，能夠降低骨轉換水平，減少骨丟失率，增加腰椎和髖部骨密度。另外，跌倒是骨質疏鬆性骨折的主要誘因，我國70歲以上人群，跌倒的發生率超過20%，每天補充700~1000 IU的維生素D，可明顯降低老年人群跌倒的發生。Meta分析表明，維生素D及鈣劑聯合治療能夠降低老年人群骨折風險。

活性維生素D及其類似物在骨質疏鬆症治療中也發揮重要作用。臨床上常用阿法骨化醇（1α羥維生素D）或骨化三醇［1，25(OH)₂維生素D］。由於老年人群皮膚合成維生素D能力下降，腎臟對25OHD的1α羥化能力減弱，活性維生素D尤其適用於老年患者或有腎臟疾病的患者。研究顯示，骨化三醇和阿法骨化醇能夠改善肌肉功能和平衡能力，降低老年人跌倒風險。老年人群的系統綜述顯示，骨化三醇和阿法骨化醇能夠降低骨吸收生化指標水平，增加骨密度。我國研究也顯示，骨化三醇聯合碳酸鈣治療，明顯增加腰椎和股骨頸骨密度。也有研究表明，骨化三醇和阿法骨化醇能夠降低跌倒和非椎體骨折的風險。

維生素D與2型糖尿病

人群研究表明維生素D不足與2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）發生率增加有關，維生素D缺乏是T2DM患病的潛在危險因素。橫斷面研究提示在T2DM和代謝綜合徵人群中，維生素D水平與胰島素敏感性及胰島β細胞功能具有獨立相關性。具有較高25OHD濃度者，空腹及糖負荷後2 h血糖水平均較低。縱向隊列研究和Meta分析均顯示較高維生素D攝入與T2DM發生風險降低存在關聯性。觀察性研究也揭示維生素D缺乏與糖尿病慢性併發症，如糖尿病性視網膜病變的發生有關。

然而，目前對於補充維生素D是否能降低或預防T2DM的發生並無肯定結果。多項雙盲隨機對照藥物試驗研究表明維生素D缺乏的糖尿病前期患者，短期或長期補充甚至是大劑量維生素D均不能降低其進展為T2DM的風險。

有關維生素D糖調節作用的機制包括：通過直接激活VDR或通過干擾胰島素受體啟動基因區域的維生素D反應元件影響胰島β細胞的功能；通過增強胰島素受體與胰島素反應，改善胰島素敏感性和葡萄糖轉運；誘導胰島素原向胰島素轉換增加。此外維生素D也可通過間接調節鈣穩態影響疾病的進展。最新研究表明活性維生素D通過下丘腦室旁核VDR，起到減少攝食、降低體重、改善糖耐量和胰島素敏感性的作用。

維生素D與心血管疾病

心臟及血管平滑肌中表達VDR及1α-羥化酶和24-羥化酶，維生素D可能通過影響或調節炎性反應細胞因子、血管鈣化、腎素-血管緊張素-醛固酮系統參與心血管保護作用。維生素D可通過抑制PTH的分泌（PTH可降低脂肪分解）和增加血鈣水平（鈣會降低肝臟三醯甘油的形成和分泌）等途徑改善血脂代謝。

低維生素D水平與動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、心力衰竭、卒中、心血管病死率和全因病死率等相關，是心血管疾病的獨立危險因素。而補充維生素D對於血壓、人群總體的全因病死率及心血管病發病率和病死率的影響存在爭議；少量隨機對照臨床試驗表明補充維生素D可以改善心衰患者的預後，但需要進一步確定維生素D缺乏與冠心病、心肌梗死之間是否存在因果聯繫。

維生素D與肌力和跌倒

肌力下降是跌倒的誘因之一，已有研究發現補充維生素D可以改善肌力、降低跌倒風險。維生素D既可通過VDR調節靶基因的轉錄，直接促進肌細胞發育，又可通過快速跨膜通路促進鈣離子內流，增強肌肉收縮功能，也可調節血鈣和磷水平間接影響肌肉的功能。觀察性研究提示，嚴重維生素D缺乏者肌力下降，跌倒風險增加。隨機對照試驗結果表明，適量補充維生素D可以改善肌力、降低跌倒風險，尤其是對基礎維生素D水平較低的人群，若同時補充鈣劑效果更顯著，但具體劑量和療程尚無定論。老年人群跌倒發生率高且後果嚴重，因此對老年人群補充適量的維生素D對改善肌力和減少跌倒更具價值。

維生素D與免疫和腫瘤

1，25(OH)₂D能夠抑制T淋巴細胞的活化和增生，影響細胞因子的表達、誘導單核細胞的分化、增加中性粒細胞和單核細胞的抗菌肽生成、抑制樹突狀細胞的成熟和分化。動物實驗顯示1，25(OH)₂D可預防1型糖尿病、自身免疫性腦脊髓炎-多發性硬化的發生，一項來自缺乏日光照射地區的研究提示，嬰兒期補充維生素D能降低今後1型糖尿病的風險。補充維生素D有助於緩解系統性紅斑狼瘡、炎性反應性腸病的病情。動物實驗和體外細胞培養研究均表明1，25(OH)₂D促進細胞分化和抑制腫瘤細胞增生，且具有抗炎、促凋亡、抑制血管生成的特性。多個對結、直腸癌患者的觀察性研究表明，血清25OHD水平與癌症發生率呈負相關。但維生素D與腫瘤的相關性仍需要大規模的隨機對照研究證實，特別是以防治腫瘤作為主要觀察終點的研究。

維生素D缺乏

預防維生素D缺乏的一般措施：增加日照和富含維生素D食物的攝入是預防維生素D缺乏/不足的經濟有效的方法。通常，春、夏和秋季11∶00-15∶00將面部和雙上臂暴露於陽光5~30 min（取決於多因素），每周3次即可達到預防目的。缺少日照時建議補充維生素D，維生素D₂或維生素D₃均可，二者在療效和安全性方面無顯著差別。

對維生素D缺乏高危人群，維生素D攝入量的推薦見表2。

表2 維生素D缺乏高危人群維生素D補充推薦

建議妊娠和哺乳期婦女補充維生素D 1 500~2 000 IU/d，而具有維生素D缺乏高風險者可耐受上限是10 000 IU/d；建議肥胖兒童和成人及用抗驚厥葯、糖皮質激素、抗真菌葯和抗艾滋病藥物的兒童和成人至少需要同年齡段2~3倍的維生素D方能滿足需要。

維生素D缺乏的防治策略：對維生素D缺乏的防治，建議用普通維生素D₂或D₃製劑。不建議單次超大劑量補充維生素D的用法，不推薦用活性維生素D或其類似物糾正維生素D缺乏。

對0~1歲維生素D缺乏嬰幼兒建議用維生素D₂或D₃2 000 IU/d或50 000 IU/周，用6周以使血清25OHD水平達到30 μg/L（75 nmol/L)以上，繼而以400~1 000 IU/d維持；對1~18歲的維生素D缺乏兒童和青少年，建議用維生素D2或D32 000 IU/d或50000 IU/周，用6周以使血清25OHD水平達30 μg/L（75 nmol/L)以上，繼而以600~1 000 IU/d維持；對維生素D缺乏所有成年人，建議用50 000 IU/周或6 000 IU/d的維生素D₂或D₃ 8周以使血清25OHD水平達30 μg/L（75 nmol/L)以上，繼而以1 500~2 000 IU/d維持；對肥胖患者、小腸吸收不良綜合征患者和正在使用影響維生素D代謝藥物的患者，建議用高劑量（常規劑量的2~3倍，至少6 000~10 000 IU/d）的維生素D治療維生素D缺乏，以達到血清25OHD水平在30 μg/L（75 nmol/L)以上，繼而以3000~6 000 IU/d維持。

在有「腎外」產生1，25(OH)₂D的疾病（如結節病、結核病）的患者，用維生素D治療期間，建議監測血清25OHD水平和血、尿鈣水平，以防止高鈣血症。

對有原發性甲狀旁腺功能亢進症並發維生素D缺乏的患者，建議酌情考慮維生素D治療，且建議監測血清鈣水平。

啟動維生素D治療後3~6個月，再檢測血清25OHD水平，以判斷療效和調整劑量。

佝僂病/骨軟化症

預防營養缺乏性佝僂病/骨軟化症需保證足夠的維生素D與鈣的營養。充足日照是預防維生素D缺乏最為安全和經濟有效的辦法。缺乏日照時建議補充維生素D預防維生素D缺乏，補充劑量參見上節內容。

維生素D缺乏佝僂病/骨軟化症患者給予充足的普通維生素D和鈣劑干預後，常有顯著療效。維生素D缺乏的治療劑量參見上節內容。胃腸吸收不良的患者口服維生素D的需要量更大，或採用肌肉注射方式。建議將25OHD水平至少提高到20 μg/L（50 nmol/L）以上，最好達到30 μg/L（75 nmol/L）以上。應適當補充鈣劑保證人體每日鈣需要量。可監測血鈣以及尿鈣排出量，以便調整維生素D劑量。

PDDR Ⅰ型或VDDR Ⅰ型的治療在活性維生素Ｄ及其類似物上市之前，通常用普通維生素Ｄ₂萬~10萬IU/d，但效果不好且易導致體內大量維生素Ｄ蓄積。目前常採用阿法骨化醇0.5 ~1.5 μg/d或骨化三醇0.5~1.0μg/d治療，同時補充適量鈣劑。活性維生素D治療能使PDDR Ⅰ型佝僂病完全痊癒，患兒的生長速度趨於正常。VDDR Ⅱ型患者，由於體內維生素D受體抵抗，需要更大劑量的阿法骨化醇或骨化三醇，甚至需要靜脈補充鈣劑維持血鈣穩定。

FGF23相關的低血磷性佝僂病／骨軟化症的治療需要補充磷和使用活性維生素D。採用中性磷酸鹽溶液補充磷，骨化三醇劑量為兒童20~30 ng/(kg·d)，成人0.50~0.75μg/d，分兩次服用。如使用阿法骨化醇，其劑量約為骨化三醇的1.5倍。此類患者通常無需補充鈣，除非存在顯著的鈣缺乏。治療中需注意監測血鈣磷、尿鈣磷和血甲狀旁腺素的水平。

甲狀旁腺功能減退症

甲狀旁腺功能減退症（hypoparathyroidism，簡稱甲旁減）是一種少見的內分泌疾病，因甲狀旁腺素產生減少導致鈣、磷代謝異常，以低鈣血症、高磷血症伴PTH水平降低或在不適當的正常範圍內為特徵，臨床上可表現為手足搐搦、癲癇發作，可並發顱內鈣化及低鈣性白內障等慢性併發症。甲狀腺手術是成年起病甲旁減的最常見病因，其經典治療為長期口服鈣劑和維生素D製劑。

除了每日補充元素鈣1.0~3.0 g（分次服用）外，維生素D及其類似物可促進腸道的鈣吸收，在甲旁減的長期治療中具有重要地位。各種維生素D製劑在甲旁減患者中的使用劑量如下：

骨化三醇［1，25(OH)₂D］：常用劑量為0.25~2.0 μg/d，但也有患者需要更大的劑量。由於半衰期短，劑量超過0.75 μg/d時建議分次服用；停葯後作用消失也較快（2~3 d）。

阿法骨化醇［1α(OH)D₃］：常用劑量為0.5~4.0 μg/d，其升高血鈣的作用弱於骨化三醇，劑量大約為骨化三醇的1~2倍，半衰期長於骨化三醇，可每日一次服用；停葯後作用消失約需1周。

普通維生素D（維生素D₂或D₃）：由於PTH作用缺乏，單獨用於甲旁減治療時需要很大的劑量，且不同患者間劑量變異範圍較大，治療劑量1萬~20萬U/d，維生素D3作用或強於維生素D₂。普通維生素D半衰期長（2~3周），使用劑量較大時可在人體脂肪組織內蓄積，停葯後需要更長的時間（2周~4個月）才失效，尤需警惕高鈣血症的風險。此外，對於以活性維生素D或PTH1-84為主要治療方案的患者，推薦每日補充普通維生素D 400~800 IU，也可根據血清25OHD維生素D水平補充普通維生素D以避免維生素D缺乏或不足。

雙氫速變固醇（dihydrotachysterol）：常用治療劑量為0.3~1.0mg/d（每日一次），停用後作用消失時間約為1~3周。國內目前無此製劑。

鈣劑和維生素D製劑的劑量應個體化，必須定期監測血鈣磷水平以及尿鈣排量，治療目標為維持血鈣水平輕度低於正常或位於正常低值範圍，同時避免高鈣尿症。噻嗪類利尿劑可以促進腎小管對鈣的重吸收，減少尿鈣的排出，聯合低鹽飲食適用於尿鈣水平明顯升高的患者。

骨質疏鬆症

普通維生素D常作為骨骼健康的基本營養補充劑，但補充普通維生素D在不同人群中增加骨密度、降低骨折和跌倒風險的作用尚存爭議。建議骨質疏鬆症患者接受充足的陽光照射，促進皮膚合成內源性維生素D。日照不足者可每天補充600~1 000 IU的普通維生素D，也有研究表明對於維生素D缺乏患者每天補充更大劑量的維生素D（＞2 000 IU/d），可增加骨密度。建議定期監測患者血清25OHD和甲狀旁腺素水平，以指導調整普通維生素D的補充劑量，建議至少將血清25OHD濃度調整到20 μg/L（50 nmol/L）以上，最好在30 μg/L（75 nmol/L）以上，以防止維生素D缺乏引發的繼發性甲狀旁腺功能亢進症和骨密度的降低。部分研究顯示，每天補充700~1 000 IU普通維生素D，能夠降低跌倒風險。就骨質疏鬆症的防治而言，不建議患者常規單次補充超大劑量（＞500 000 IU/年）的普通維生素D，有研究顯示其可導致老年人跌倒風險升高。若患者血清25OHD濃度超過150 μg/L（375 nmol/L）則可能出現維生素D中毒。

活性維生素D及其類似物是經過羥基化的維生素D類似物，屬於骨質疏鬆症的治療藥物，推薦用於年齡在65歲以上或血清肌酐清除率小於60 mL/min者。臨床應用的活性維生素D及其類似物包括骨化三醇和阿法骨化醇等。活性維生素D能夠增加腸鈣吸收，減少繼發性甲狀旁腺功能亢進，抑制骨吸收，輕度增加患者骨密度、降低跌倒風險、減少椎體或非椎體骨折風險。活性維生素D可以與其他抗骨質疏鬆藥物聯合使用。建議骨質疏鬆症患者服用骨化三醇的劑量通常為0.25~0.5 μg/d，阿法骨化醇的劑量為0.25~1.0 μg/d。對於明顯缺乏維生素D的骨質疏鬆症患者，必要時可予普通維生素D以糾正維生素D的營養缺乏，同時給予活性維生素D以發揮其對骨質疏鬆症的治療作用。需要注意的是，使用活性維生素D的患者，不能根據血清25OHD濃度調整藥物劑量，而可依據血清PTH水平及骨轉換生化指標，評估藥物的療效。

無論使用普通維生素D，還是活性維生素D製劑，或者兩者聯合使用，都建議定期監測患者血清鈣及24 h尿鈣濃度，根據其水平調整藥物劑量，以避免藥物過量所引發的高鈣血症或高尿鈣的發生，以保證治療的安全性。

艾地骨化醇（eldecalcitol，ED-71）是新型維生素D類似物，其與1，25(OH)₂D相比，血清半衰期更長，抑制破骨細胞的活性更強，使骨密度增加的幅度更明顯，已在國外上市用於骨質疏鬆症防治。

慢性腎臟病-礦物質和骨異常

維生素D代謝異常是慢性腎臟病-礦物質和骨異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）發生機制中的關鍵環節。維生素D代謝異常及CKD-MBD可發生於CKD早期，並貫穿於腎功能減退全過程，其與患者併發症及病死率增加密切相關。合理應用活性維生素D及其類似物有助於治療CKD-MBD，改善患者生存質量。

活性維生素D及其類似物在CKD-MBD的應用：活性維生素D及其類似物主要用於CKD繼發甲狀旁腺功能亢進症的治療。由於CKD-MBD患者鈣、磷和甲狀旁腺素間關係複雜且相互影響，因此應用活性維生素D時，應動態觀察鈣、磷和PTH變化，並綜合判斷。目前常用於CKD-MBD的維生素D製劑主要有骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇（paricalcitol）等，應用上述藥物將血PTH、鈣、磷等維持在目標範圍。CKD 3~5期非透析患者適宜的PTH水平目前尚不清楚，需對患者PTH水平進行早期監測和動態評估，建議將升高的血磷降至接近正常範圍，且避免高鈣血症。CKD 5D期（5期且已透析）患者PTH水平應維持於正常上限的2~9倍。

對CKD 3~5期非透析患者，如PTH水平高於正常，建議首先積極控制高血磷、低血鈣和維生素D缺乏等因素。對CKD 4~5期非透析患者，當發生嚴重且進展性甲狀旁腺功能亢進時，可使用骨化三醇或其類似物。近來研究顯示帕立骨化醇對CKD非透析患者心血管事件無益，且增加高血鈣風險。鑒於維生素D類似物缺乏隨機對照研究證明其在CKD預後中的獲益，且有增加高鈣血症的風險，PTH水平輕中度升高可能是機體的適應性反應，故建議骨化三醇或其類似物主要用於CKD 4~5期並發重度進展性繼發性甲狀旁腺功能亢進者。

CKD 3~5D期患者使用活性維生素D或其類似物，建議從小劑量開始，如骨化三醇0.25 μg/d或阿法骨化醇0.25 μg/d或帕立骨化醇1.0 μg/d，並根據PTH、鈣、磷水平調整劑量（增加或減少原劑量的25%~50%）。CKD 5D期患者，如PTH水平超過目標值或在目標範圍內進行性升高，建議使用活性維生素D製劑，如骨化三醇0.25~0.5 μg/d或阿法骨化醇0.25~1.0 μg/d或帕立骨化醇1.0~2.0μg/d。如使用活性維生素D並調整劑量後，PTH仍超過目標值，可間斷使用較大劑量活性維生素D衝擊治療，如骨化三醇2.0~4.0 μg/次，每周2~3次，並根據PTH水平調整劑量。

使用活性維生素D製劑治療前後應監測患者鈣磷水平：CKD 3~5期非透析患者，使用活性維生素D製劑後每個月監測血鈣磷水平連續3個月，以後每3月1次；每3個月監測1次PTH水平。CKD 5D期初始或大劑量使用活性維生素D製劑者，建議第1個月每2周監測l次血鈣、磷水平，以後每個月1次；全段PTH水平在開始3個月每個月監測1次，以後每3個月1次。如PTH水平低於正常上限的一半，或出現高鈣、高磷血症時，建議活性維生素D製劑減量或停用。

活性維生素D與CKD-骨質疏鬆：CKD 3~5D期患者，容易並發骨質疏鬆，甚至骨質疏鬆性骨折，髖部、股骨頸和橈骨遠端低骨密度可預測CKD 3~5D期患者的骨折風險，故建議CKD患者重視骨密度測定，以幫助治療決策。

並發骨質疏鬆和/或高骨折風險的CKD患者，可考慮使用骨化三醇或其類似物，但需結合CKD分期，並綜合考慮血鈣、磷和PTH水平：CKD 1~2期患者，可參照普通人群，給予鈣劑聯合骨化三醇或維生素D類似物；CKD 3~5期非透析患者，如PTH在正常範圍，應參照骨代謝狀態或骨活檢結果，決定是否予活性維生素D；CKD 3~5期非透析患者，如果PTH進行性升高或高於正常值上限，建議使用活性維生素D；CKD 5D期患者，根據PTH水平，調整活性維生素D的劑量及給藥方法，使PTH水平達到目標值。

維生素D類似物在皮膚疾病中的應用

人工合成的維生素D類似物卡泊三醇（calcipotriol）是一種選擇性維生素D受體激動劑（vitamin D receptor agonist，VDRA），與VDR結合發揮一系列生物學效應，如控制炎性反應、調節免疫應答、抑制角質形成細胞過度增生、誘導表皮正常分化成熟等。其外用製劑被廣泛應用於銀屑病、魚鱗病、掌跖角化病等皮膚病的治療。卡泊三醇軟膏一般用於頭皮、面部、皮膚皺褶處以外部位的皮損，搽劑則主要用於頭皮部位病灶。卡泊三醇治療銀屑病的使用方法是取軟膏／搽劑少量塗於患處皮膚，早晚各一次。一般用藥2周起效，6~8周療效最佳，可使半數以上尋常型銀屑病患者皮損完全消退或顯著改善。若患者單用卡泊三醇搽劑，則每周用量應少於60 mL。當患者單用軟膏，或同時使用軟膏和搽劑時，每周卡泊三醇總量不應超過5 mg，按0.005%濃度計算，即100 g卡泊三醇軟膏（1 mL卡泊三醇搽劑相當於1 g軟膏）。

安全性方面，按照規範的方法，在合適的部位外用適當劑型、劑量的卡泊三醇不會導致高鈣血症。一旦發生高鈣血症，停葯3 d後即可緩解。並發腎功能不全、與環磷醯胺合用易導致高鈣血症，絕大多數成人患者，每周外用100 g以內的軟膏或搽劑不會引起血鈣升高。卡泊三醇禁用於高鈣血症者。

有研究提出孕婦及哺乳期婦女外用該葯應控制在3~4周、每周25~50g以內。兒童外用卡泊三醇的安全性目前尚未完全確定，故兒童外用卡泊三醇時應更為謹慎。老年患者使用劑量可參照成人水平。

普通維生素D安全劑量範圍寬，人群中極少會長期使用超過最大耐受劑量的維生素D，少有因普通維生素D攝入過量導致中毒的報道。生理劑量補充普通維生素D導致高鈣血症的風險非常小，不需常規監測血鈣及尿鈣。尿鈣升高可能是監測維生素D過量較為敏感的指標，一般認為24 h尿鈣大於7.5 mmol（300 mg）為高鈣尿症。尿鈣受多種因素的影響，在服用維生素D的人群中，不能簡單地認為尿鈣升高就是維生素D中毒，典型的維生素D中毒通常表現為高血鈣及其相關癥狀，如煩渴、多尿、嘔吐、食慾下降、腎結石等。

通常可通過檢測血清25OHD濃度判斷是否存在維生素D中毒。儘管不同研究間差異很大，導致維生素D中毒的血25OHD水平常在224 μg/L（560 nmol/L）以上，其對應的維生素D補充劑量多超過每天30 000 IU，且應用時間較長。對於健康人群，25OHD水平不宜超過150 μg/L（375 nmol/L），否則中毒風險增加。

過量補充維生素D可能導致尿鈣升高，尿鈣持續超過10 mmol/d（400 mg/d）可能增加腎結石和腎臟鈣鹽沉著的風險。然而，由於普通維生素D的安全劑量範圍很廣，常規劑量補充普通維生素D一般不增加腎結石和腎鈣鹽沉著、進而損害腎功能的風險。同時常規劑量補充維生素D也不增加心腦血管事件風險，甚至可能有保護作用。維生素D缺乏和過量都可能與血管鈣化的發生相關。

活性維生素D及其類似物（骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇等）導致高尿鈣的風險明顯高於普通維生素D，特別是聯合補充鈣劑時。活性維生素D劑量越大，發生高鈣血症的風險越高。

活性維生素D的半衰期短，一旦發現用藥期間出現高尿鈣或高血鈣，應立即減量或停葯，特別需要注意同時減少鈣劑和含鈣食物的攝入，血鈣水平多數能很快恢復。對於需要長期使用活性維生素D治療的患者，建議在啟動治療後的1、3及6個月分別監測尿鈣磷及血鈣磷水平，此後建議每年監測兩次血鈣磷、尿鈣磷及腎功能，以確定長期治療方案的安全性。慢性腎功能不全需持續透析的患者，無法測定尿鈣磷，使用活性維生素D期間需動態監測血PTH、血鈣、血磷是否控制達標，並每年監測異位鈣化情況，根據結果及時調整藥物劑量。

綜上所述，維生素D總體安全性好。使用常規劑量普通維生素D一般不需要監測血鈣和尿鈣；在長期使用活性維生素D、維生素D聯合鈣劑及其用於CKD患者時，則需要更加關注其安全性。

維生素D及其類似物目前已廣泛用於健康促進、疾病預防和治療。充足日光照射是預防維生素D缺乏最安全、價廉和有效的手段。對不能充分日照或維生素D營養不足者可補充維生素D。維生素D是防治骨質疏鬆症的基本健康補充劑。活性維生素D及其類似物在臨床上也常被用於佝僂病/骨軟化症、骨質疏鬆症、甲狀旁腺功能減退症、CKD-MBD和皮膚疾病等。維生素D及其類似物的使用需要注意其安全性，監測血、尿鈣水平，防止維生素D中毒。儘管維生素D對鈣、磷代謝調節和骨骼以外的作用被不斷發現，但其在糖尿病、腫瘤、免疫疾病和感染性疾病防治中所需的劑量和效果尚不確定。隨著未來研究的深入，期待更多新型維生素D製劑和新的藥物適應證被不斷開發和應用。

《維生素D及其類似物的臨床應用共識》編寫組名單

顧 問：孟迅吾 徐苓 廖二元 朱漢民 黃公怡 周學瀛 陶天遵

組長：夏維波

副組長：章振林 林華 金小嵐 余衛 付勤

秘 書：李梅 王鷗 袁凌青

成員： (按姓氏筆劃排序)

丁口悅口王口鷗口付口勤口寧志偉口邢小平

朱口梅口劉建民口劉躍華口李玉坤口李口梅

吳口文口余口衛口張克勤口陳德才口林口華

岳口華口金小嵐口侯建明口姜口艷口袁凌青

袁群生口夏維波口盛志峰口章振林口董口進

程口群口謝忠建口裴口育

編寫組作者單位：

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