口服胰島素？吸入胰島素？6種方式不打針
而且為了模擬正常生理狀態下的胰島素分泌曲線，達到良好的血糖控制效果，各種速、中、長效型的胰島素類似物注射劑被聯合使用，俗稱的「預混」。
雖然大多數的胰島素及其類似物注射液目前已設計成預填充注射筆，大大改善了患者的使用體驗，但是長期皮下注射常伴隨疼痛、局部組織壞死、感染及神經損傷等不良反應。
其中最大的「不良反應」就是天天要打針：
為提高了糖尿病患者的用藥體驗，胰島素的非注射給葯系統在近幾年得到廣泛的研究。不打針，而是通過其他的方式將胰島素送入血液中。
那一般有哪些方式呢？
胰島素給葯新劑型，包括口服、經鼻、眼睛粘膜、經肺、經皮、可注射原位凝膠和閉環給葯。
看到了沒有，胰島素可不僅僅是只能注射進入體內，各種紛繁複雜的給藥方式都在科學家的研究範圍之內。
咱接下來看看
真的有非注射型的胰島素葯嗎？
我們知道，現在的胰島素都是通過基因重組技術(轉基因)得到的胰島素類似物，改變了人胰島素中的部分氨基酸結構，具有速、中、長效降血糖的不同效果。
臨床上通過聯合使用具有不同降血糖效果的胰島素類似物，從而以模擬正常人體內胰島素的分泌模式，達到良好的血糖控制效果。
那這些基因重組胰島素一般包括哪些呢？
諾和諾德公司研發的門冬胰島素，商品名諾和銳(NovoLog)，為速效胰島素。地特胰島素，商品名諾和平(Levemir)，是長效胰島素。
賽諾菲-安萬特公司研發的谷賴胰島素，商品名艾倍得(Apidra)，是速效胰島素；甘精胰島素，商品名來得時(Lantus)，是長效胰島素。
禮來公司研發的賴脯胰島素，商品名優泌樂(Humalog)，是速效胰島素；優泌樂25(Humalog Mix 75/25)是由25％賴脯胰島素和75％精蛋白鋅賴脯胰島素混合而成的注射液，是一種短中效結合的胰島素
大概是這樣：
從上圖中這些已經上市的胰島素列表可見，目前已經有一個非注射劑型上市，即MannKind公司的胰島素肺吸入劑Afrezza 。
這個葯是FDA批准其用於1型和2型糖尿病患者在就餐時間段的胰島素給葯，該藥品不能替代長效胰島素，而且具有肺吸入給葯的所有不良反應，但它仍為數量龐大的糖尿病患者群提供了較方便的治療方式。
所以非注射型胰島素是存在的
那除了肺吸入劑外
還有哪些給葯的方式呢？
正在進行臨床研究的胰島素新型遞葯系統如下圖所示：
1
口服胰島素
口服給藥方便經濟、完全無痛，患者依從性好，對於經常需要注射胰島素的患者來說非常有誘惑力。
但作為相對分子量大、半衰期短、脂溶性差的多肽蛋白類藥物，胰島素直介面服會存在3個屏障：
①物理屏障，即胃腸道上皮細胞會阻礙胰島素的吸收。
②化學屏障，即從高酸性的胃部環境到中性至微鹼性的腸道環境的變化會導 胰島素 內部結構破壞。
③酶屏障，即胃腸道中的蛋白酶會降解胰島素，致其失活。
因此，目前研究中常利用脂質體、納米粒、微球、微囊和凝膠等載體減少胃腸道環境對胰島素的破壞和降解，並且添加促吸收劑促進其有效吸收，期望其能作為生物大分子的口服傳遞載體。
目前並沒有口服胰島素製劑上市。
2
經鼻給葯
人體的鼻腔黏膜的表面積約為150cm2，黏膜細胞下有豐富的血管和淋巴管，胰島素蛋白通過黏膜吸收後可直接進入體循環。
但與口服給葯相似，鼻腔給葯也存在一些障礙，包括鼻道對藥物的清除、黏液層和鼻腔上皮細胞的阻礙和鼻腔內的酶降解等。
3
肺部吸收
肺部具有吸收表面積大(約140m2)、血管豐富、上皮細胞屏障較薄(肺泡柱狀上皮細胞的厚度0.1～0.2mm )、膜通透性高和酶活性較低的特點，有助於藥物快速吸收。
這樣給葯跟抽煙有點類似。
當然肺部吸收也有障礙：
覆蓋在肺泡上皮細胞、厚度1~10微米的黏液是胰島素經肺吸收的物理屏障，胰島素會被黏膜中存在的巨噬細胞和多種代謝酶清除或代謝。
除生理因素外，影響胰島素吸入的主要因素是顆粒尺寸。
隨著藥物顆粒大小不同，沉積部位也不同，直徑1～3微米時主要沉積在肺泡或肺深部。
4
經皮給葯
多肽、蛋白類藥物的經皮給葯須藉助微針或離子導入技術。
微針可在皮膚的角質層和表皮層創建微米級、暫時性的親水通道，幫助親水性的小分子藥物、多肽、蛋白質和納米粒等透過皮膚，使藥物通過真皮層吸收進入體循環。
勉強算是微創給葯，沒有打針這麼疼。
5
可注射原位溫敏水凝膠系統
雖然速效胰島素與長效胰島素的聯合使用可控制血糖，但不能完全避免夜間或空腹時段低血糖的危險。
為解決該問題，實現單次注射後胰島素的穩定、長效釋放，科學家們等開發了可注射的原位溫敏水凝膠緩釋體系。
這套系統能夠有效控制胰島素的釋放速度，糖尿病模型大鼠注射1次後，3個月內可維持基礎胰島素水平，且不會引起任何免疫反應，有望替代目前每天注射幾次胰島素的麻煩。
6
智能給葯閉環
只能閉環胰島素遞葯系統可模仿正常胰腺的功能，實現胰島素遞送速率和遞送劑量的自我調節，減少患者血糖波動，並控制低血糖風險，與胰島素泵類似。
目前大部分的閉環胰島素是由聚合物生物材料開發而來，通過化學控制的方式實現。
胰島素通常被包埋在葡萄糖響應型聚合物系統(如葡萄糖氧化酶、苯硼酸、葡萄糖結合蛋白)中。通過聚合物結構變化、聚合物降解或葡萄糖結合競爭，可調節胰島素的釋放速率。
眼粘膜、直腸粘膜給葯也是正在研究的途徑。
這就是胰島素的其他給葯途徑
那現在上市的多嗎？
這些非注射給葯途徑雖然能克服傳統的皮下注射給葯的缺點，有效改善糖尿病患者的用藥順應性和生活質量，但要真正實現臨床運用，仍面臨許多困難，所以很多藥物仍然在進行臨床試驗。
所以我們只能等待它們通過嚴格的臨床試驗，然後被FDA或者CFDA批准之後方可遵醫囑購買，私下擅自用藥不僅風險較大而且容易被騙。
比如口服胰島素，目前並沒有通過審批而上市的，但是淘寶上可是早就滿天飛了：
這些東西還是不要去買了，被騙了錢還好說，萬一有副作用或者西藥添加造成肝腎損傷可就悔時已晚。
以上
---參考文獻---
李玉萍,孫利珍,熊向源,等.口服胰島素載體的高分子生物材料[ J ].中國組織工程研究 ,2013,17( 38 ): 6839-6845 Mo R, Jiang T, Di J, et al. Emerging micro- and nanotechnology based synthetic approaches for insulin delivery [J] . Chem Soc Rev ,2014,43 ( 10 ) : 3595-3629
王理群,詹曉平,陳少雄,毛振民. 胰島素給葯新劑型研究進展[J]. 中國醫藥工業雜誌,2015,11:1236-1244.
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