綜述：感染引發的炎症與早產兒腦損傷

早產和感染性疾病是世界範圍內新生兒和幼兒死亡的最常見原因。近十年以來，全世界早產率有所增加，約佔所有出生嬰兒的

11％。而早產兒在幼年時期存在患重症感染的高風險，其新生兒期所發生的菌血症、炎症均與不良預後存在相關性，如早夭、慢性肺部疾病和神經發育障礙等。

最近的研究表明，即使沒有活菌滲透進入中樞神經系統（CNS），菌血症依然可能引發早產兒腦損傷。為此，西澳大利亞大學兒科學院新生兒研究與教育中心

Strunk 博士等收集現有相關臨床證據，重點從潛在生物學機制、臨床相關性等角度，論證早產兒菌血症、炎症及腦損傷之間存在顯著相關性。該綜述發表在

2014 年

5 月

27 日的

Lancet Infectious Disease 雜誌上。現將主要內容編譯如下。

1. 研究背景

全世界每年有超過

1500 萬早產兒（胎齡

<37 周）出生，其中超過

100 萬發生夭折。近十年以來，全世界早產率有所增加，約佔所有出生嬰兒的

11％。如今，早產已成為引起新生兒死亡的最常見原因，至

2015 年很可能超越肺炎而成為引起幼兒死亡的首要原因。

此外，更值得人們關注的問題是，有相當比例的存活早產兒卻長期罹患神經系統功能障礙，並且有證據表明，新生兒感染是引發存活早產兒發生腦損傷的重要因素之一。

然而，目前新生兒感染的治療策略卻通常集中在發揮抗生素的最佳抗菌活性，而忽略特異性針對感染誘發的炎症反應方面。有研究人員開始試圖探索新型療法，旨在通過調節感染誘發的炎症反應，從而改善早產兒的預後。

2. 圍生期炎症暴露情況

2.1 新生兒感染的發生率、發病率和死亡率概況

在高收入國家，大約

1％的活產嬰兒受新生兒感染影響；世界範圍內，每年不足

5 歲而死亡的

760 萬嬰幼兒中，感染而死亡者約佔 2/3。新生兒期是兒童患重症感染的高風險階段，據估計每年有

400000 例新生兒因感染而發生死亡。而早產兒發生新生兒感染的比例卻異常高（約

80%），且相較足月兒發生侵襲性細菌感染的風險也要高出數倍。

統計發現，25%-60％極端早產兒（胎齡

<28 周）在出生後住院治療過程中，至少發生一種侵入性細菌感染，且該人群新生兒感染反覆發病也很常見。這種應對嚴重感染極脆弱抵抗力的體質可持續到整個童年後期階段；另外，感染相關的發病率和死亡率並不僅限於極端早產兒，同時也對適度小（胎齡

28-31 周）和晚期（胎齡

32-37 周）早產兒產生極大影響。

在世界範圍內，多數前期和後期早產兒出生在資源貧乏地區，而這些地區相關數據較難收集，統計結果也不太可靠；但其侵襲性感染的發病率很可能顯著高於資源富裕地區。另外，貧困地區的存活早產兒可能是適度小早產兒且為低出生體重兒，如此進一步增加了新生兒和兒童感染及感染相關死亡的風險。

2.2 炎症暴露負擔概況

2%-5% 活產兒受絨毛膜羊膜炎（胎盤絨毛、外胎盤膜、臍帶、羊水等的炎症）影響，該因素同時與胎膜早破和自發性早產具有內在相關性，也是早髮型新生兒感染的重要危險因素。諸多大型回顧性隊列研究顯示，胎齡、出生體重與確診的絨毛膜羊膜炎暴露史發生率之間存在負相關。

絨毛膜羊膜炎發生率也因胎齡不同而異，23-24 周齡、29 周齡和足月胎齡的胎盤中發生率分別為約

65%、30% 和

2%-14%。由於單憑臨床表現而診斷的絨毛膜羊膜炎並不可靠，因此無胎盤組織學結果的相關研究，可能極大地低估了絨毛膜羊膜炎的真實發病率及其生物學影響。

引起絨毛膜羊膜炎的病原體通常為生長環境要求苛刻的微生物，此類微生物很難通過合成培養基和常規微生物學技術培養出來。而通過非培養法如

PCR 檢測細菌保守區的

16S rRNA 相關研究結果已經證實，胎盤組織或羊水中存在引起絨毛膜羊膜炎的病原微生物。

因此，即使培養結果陰性、無癥狀的絨毛膜羊膜炎並不引起早髮型新生兒感染，也可能因為病原體的長期存在而導致炎症反應的持續性激活；通過降低了新生兒免疫系統的成熟度及增加了感染的長期風險，從而對其產生廣泛深刻的影響。

近期有研究數據表明，暴露於絨毛膜羊膜炎不僅可導致新生兒發病率增加，也可能對免疫相關預後產生長期影響，如增加了兒童期哮喘的發生風險。

3. 對新生兒神經發育的影響

3.1 人體數據證據

30 多年前，圍生期炎症、新生兒敗血症和腦損傷之間的潛在相關性開始受到人們關注。當時，屍檢數據和隨後的經顱超聲研究都發現，暴露於母親感染或新生兒敗血症的嬰兒，其腦室周圍白質軟化症發病風險增加。而這種母體感染、絨毛膜羊膜炎及成倍增高的腦癱風險之間的相關性並不僅在高危早產兒中存在，在足月兒中也有發現。

早產兒中最常見的炎症相關性病變是腦白質損傷，其特點為局灶性、囊性、腦室周圍白質軟化、瀰漫性壞死或兩者兼而有之。腦白質損傷是指不成熟的少突神經膠質細胞前體喪失，該類細胞軸突髓鞘化後可發育成熟，之前易受氧化應激和炎症損傷。損傷的進一步機制還涉及神經元前體細胞增殖受抑制和星形膠質細胞的激活。

在新生兒敗血症和神經認知的長期不良預後之間，近十年的觀察性研究已為其提供了詳細的臨床證據。來自美國一家大型的網路數據顯示，任一形式的新生兒感染與兒童生長不良和神經發育障礙的風險增加存在相關性，其中包括臨床感染、培養證實的敗血症、腦膜炎合併

/ 不合併敗血症、壞死性結腸炎合併

/ 不合併敗血症等。

同樣，幾個歐洲和加拿大的早產兒研究顯示，晚髮型新生兒敗血症與兒童期神經發育不良預後之間存在相關性，且反覆感染和革蘭陰性菌感染的風險最高。這些發現不只局限於極端早產兒，如一項巴西關於適度小早產兒的研究顯示，新生兒敗血症還是該人群腦損傷發病風險增加的顯著、獨立相關因素；一項美國隊列研究還顯示，晚髮型敗血症與患壞死性結腸炎的早產兒神經發育障礙呈獨立相關。

經顱超聲檢查可準確發現囊性腦室周圍白質軟化，但對瀰漫性腦白質損傷檢測敏感性有限。而

MRI 檢查技術的發展使越來越詳細地分析腦損傷成為可能，這種精密的檢查方法可以發現那些經顱超聲檢查不能發現的病灶，還可預測出神經系統遠期預後情況。

MRI 和臨床檢查發現，患新生兒敗血症的早產兒發生腦白質損傷及運動障礙的風險增加。新生兒（未患腦膜炎）感染行細菌培養結果反覆為陽性，與進行性腦白質損傷風險的顯著增加有關。此外，腦電活動和爆發

- 抑制模式結果顯示，早產兒發生晚髮型新生兒敗血症與腦功能的急性改變存在相關性。

新生兒敗血症最常見的病原體為革蘭陽性菌，如凝固酶陰性葡萄球菌（約佔

50-75%）；而統計學分析發現，革蘭陰性菌感染引發敗血症死亡率比上述革蘭陽性菌要高得多。然而，敗血症與腦損傷之間的聯繫很大程度上與所感染細菌種類無關，這表明發病機制上在多種宿主

- 病原體交互影響過程中，存在著一條對人體有害的共同通路。

單因素分析發現，臨床診斷為新生兒敗血症（即有感染體征而培養結果陰性）是早產兒腦白質損傷的危險因素；調整常見混雜因素後統計顯示，細菌培養陽性的感染（主要為敗血症，此外還包括不合併腦膜炎的泌尿系統感染、肺炎等）仍是腦白質損傷的重要危險因素。

有研究認為，體液介質可能是腦損傷發病過程中的關鍵因素。常見的體液介質包括促炎性細胞因子白細胞介素

1/6、趨化因子

CXCL-8（原名為白細胞介素

8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、I 型和

II 型干擾素、活性氧基團等；而在確診為炎症相關性腦白質病變（主要為腦室周圍腦白質軟化）的嬰兒中，這些細胞因子和趨化因子的濃度在其羊水、臍帶血、腦脊液和腦組織里水平很高。

這些有害的神經毒性作用不僅僅是由宿主

- 病原微生物直接相互作用所產生，還可能源於以下途徑：圍生期炎症暴露、胎兒或新生兒免疫細胞受細菌產物激活（通過激活模式識別受體）或者母體的促炎性介質透過胎盤等途徑。

例如，宮內炎症導致胎兒機體發生炎症反應，該反應的特點是

CD45RO+T 細胞激活、促炎性細胞因子濃度升高，而

MRI 檢查發現這些反應與新生兒發生腦損傷存在相關性。由此看來，不單單是被動接受母體轉移的炎症介質，胎兒發生主動炎症反應更可能是早產兒發生腦損傷的關鍵發病因素。

此外，有研究發現，患敗血症或壞死性結腸炎的早產兒，其血漿促炎性細胞因子濃度升高與超聲檢查出的腦白質損傷風險增加有關。然而，儘管血液和腦脊液中細胞因子濃度均與腦白質損傷有關，但血漿中細胞因子濃度可能並不能反映出大腦局部細胞因子水平。另有研究認為，促炎性和抗炎性細胞因子比例失衡因素可能至少與個體細胞因子絕對濃度同等重要。

新生兒體內細胞因子可以從活化的免疫細胞中釋放出來，主要為單核細胞、巨噬細胞和

T 細胞。細胞激活過程可以發生在全身血管腔內，也可發生在感染部位；在大腦中，這種活化過程主要有原位小膠質細胞、激活的巨噬細胞滲透入腦或兩種機制同時進行。

另外，越來越多的學者認為，早產兒感染後腦損傷與大腦免疫系統發育不成熟、尤其是

CNS 免疫調節不成熟有關，這種較差的炎症調控功能和廣泛的炎症反應更易造成早產兒大腦損傷。這些研究數據也同樣表明，不像腦膜炎那樣大腦受細菌直接感染而僅引起局部損傷，新生兒大腦發生廣泛性損傷可以不通過細菌進入腦脊液而誘發出現。

3.2 實驗模型數據資料

近年來，來自體外試驗和動物模型的數據，極大地改善了人們對早產兒菌血症、炎症和腦損傷間發病機制的認知。1976 年，Gilles 等首次通過幼貓模型發現，細菌脂多糖可通過激活

TLR4 誘發腦白質病；胎羊模型中發現，脂多糖可激活腦小膠質細胞，導致神經絲蛋白和髓鞘鹼性蛋白丟失，進而發生腦室周圍腦白質軟化。

在小鼠模型中發現，小膠質細胞能表達

TLR1-9，神經元細胞可表達

TLR2、3、4、8，靜態的小膠質細胞受到

TLR 激動劑激活，啟動細胞因子和趨化因子的迅速上調，說明了這些細胞在介導應對病原體感染免疫反應方面發揮重要作用。

此外，小膠質細胞是

CNS 的主要細胞群，可對外周血中

TLR 激動劑產生免疫反應。小膠質細胞介導的神經損傷依賴於

TLR2 和

TLR4 的完整表達，這說明

TLR 信號通路在

CNS 發病中生物學相關性。成年動物模型研究數據顯示，一些細胞因子可以透過血腦屏障主動轉運，或者由內皮細胞產生繼而釋放入鄰近腦組織中。

菌血症誘發的神經元損傷相關已知和假設通路：①脫落的細菌產物進入血流，激活上皮模式識別受體如 Toll 樣受體（TLR），觸發炎症介質釋放進入 CNS；②細菌產物如脂多糖和細菌脂肽跨越血腦屏障，激活小膠質細胞釋放炎性介質；③白細胞直接進入 CNS；④細胞因子或趨化因子從外周循環中透過血腦屏障直接彌散

4. 識別菌血症早產兒發生腦損傷

腦室內出血是極小早產兒腦損傷的最常見形式，目前可通過傳統神經影像學經顱超聲檢查發現。早髮型菌血症早產兒存在發生高級別腦室內出血的高風險（達

20%）。識別出腦室周圍白質軟化和腦白質損傷的方法多樣，初步研究表明，MRI 比

CT 或超聲檢查敏感性更高。

患菌血症的早產兒發生顱內出血超聲徵象：圖示為一名 24 周齡早產兒，出生後 45 分鐘母親發熱，血培養為大腸埃希菌。該患兒表現為感染性休克、凝血功能障 礙、血小板減少和低血壓。出生第 2 天超聲現象表明顱內左側 III 級出血、右側 IV 級出血。A 圖提示嚴重大腦出血；B 圖高亮區（回聲密度）提示出血

MRI 檢查能發現大腦發育過程中的腦結構變化，包括局部或整體的腦生長停滯及大腦生化功能改變（光譜法）。研究發現，菌血症與大腦生化功能和腦生長遲滯有關，這與新生兒全身感染和身體生長發育遲滯的發現相一致。

罹患壞死性小腸結腸炎早產兒腦白質損傷超聲和 MRI 徵象：圖示為一名 24 周齡腦基質部出血早產兒，患嚴重壞死性小腸結腸炎，於 6 周齡大小時接受外科手術治療。A 圖顯示術後 4 周超聲檢查發現腦白質小囊性低回聲區（箭頭所示）；B 圖顯示 36 周齡後 2 周 MRI 掃描，提示腦白質損傷伴腦室周圍膠質增生和廣泛性腦破壞表現

5. 未來可能的干預方法

過去

30 年內早產兒的發生率持續升高，致力於降低該趨勢的干預手段看起來並不理想；另一方面，大量早產兒從出生前就一直受到炎症因素的影響，因此現如今臨床迫切需要尋求新的方法，用以防治圍生期炎症和新生兒敗血症。

減少感染和炎症誘發的腦損傷對於極端早產兒而言具有特殊關聯性，因為新生兒感染對腦白質和神經系統遠期預後所產生的有害影響，看起來與促炎性細菌衍生物釋放、誘發機體產生全身炎症反應密切相關。因此，單純抗生素治療並不能降低腦白質損傷、神經發育障礙及腦癱的發病風險。

基於越來越多的臨床證據探索的新型保護干預措施包括：靶向定位於所產生和積累的自由基、抗凋亡藥物、抗炎藥物及旨在鈍化宿主應對病原微生物產物（如細菌脂多糖、脂磷壁酸、細菌脂肽、肽聚糖）的藥物等。

皮質類固醇是強效的抗炎藥物，其中地塞米松長期用於早產兒的治療，主要用來防治發生慢性肺部疾病。無論是在試驗動物模型中，還是在暴露於絨毛膜羊膜炎的人類嬰兒中，都發現皮質類固醇能調節炎症反應、減輕炎症相關性肺病病情。然而，地塞米松具有長期影響神經發育的不良反應，增加了新生兒發生腦癱的風險，因此限制了該葯作為抗炎藥物的廣泛使用。

氫化可的松在治療慢性肺病方面與地塞米松具有同等作用，優於地塞米松的方面表現在該葯不具有影響神經發育的副反應，但缺點在於會引起急性不良事件如胃腸穿孔等。重要的是，除了可能產生的大量副反應外，關於出生後應用類固醇藥物作為免疫調節劑對早產兒到底有何影響，至今尚未完全清楚。

因此，在選擇新生兒用藥時，原則上既要實現短期目標發揮顯效治療干預作用，又要審慎衡量長期可能發生的重症、意料之外的不良反應。任何新的干預措施在常規使用之前，都要仔細評估其安全性，特別是要注意新生兒免疫系統發育關鍵時期內的用藥問題。

5.1 N-

乙醯半胱氨酸

N- 乙醯半胱氨酸是一種清除自由基的抗氧化藥物，很容易穿過胎盤，視為妊娠期和早產兒的安全藥物。大鼠動物實驗中，該葯可防止發育腦組織中發生脂多糖誘導的少突膠質祖細胞退化和低髓鞘化，減弱腦內炎症反應，降低

TNF-α、白介素

1 的濃度及一氧化氮合酶誘導表達。

此外，新生大鼠脂多糖暴露和低氧

- 缺血打擊實驗發現，N- 乙醯半胱氨酸還可對大腦損傷產生神經保護作用，該結果提示

N- 乙醯半胱氨酸具有潛在治療價值。然而，該葯可能會危及胎兒心血管穩定性，至今尚無大型臨床試驗對新生兒全身用藥和孕婦產前用藥開展研究。

5.2 促紅細胞生成素

以前僅將促紅細胞生成素視作腎源性造血生長因子，現在發現該葯在動物腦損傷實驗模型中發揮神經保護作用。其保護作用機制至今尚不清楚，但是推測可能與大腦和全身的抗氧化、抗凋亡及強大的抗炎作用有關。

重要的是，促紅細胞生成素可跨越血腦屏障，與大腦促紅細胞生成素受體結合交互影響，該受體可於妊娠早期即開始表達。臨床試驗表明，重複使用重組人促紅細胞生成素具有良好的耐受性，動物實驗中可達到有效的發揮神經保護作用的血漿濃度。

此外，試驗數據顯示，該葯對缺血

- 缺氧性腦病嬰兒的神經發育預後有改善作用；對發生腦室內出血的極端早產兒應用該葯預防貧血時發現，促紅細胞生成素還可改善這部分人群

10-13 歲時的發育預後情況。

然而，最新的薈萃分析證實，早期常規應用促紅細胞生成素，可增加極端早產兒發生視網膜病變的風險，該風險在晚髮型敗血症患兒中尤為明顯，因為後者也是發生視網膜病變的獨立危險因素。目前，有關大型臨床試驗正在進行中，用以評價促紅細胞生成素對早產兒和患缺血

- 缺氧性腦病足月兒的影響。

5.3 己酮可可鹼

己酮可可鹼是一種人工合成黃嘌呤衍生的磷酸二酯酶抑製劑，用來增加大腦環化

AMP 的濃度，進而抑制如

TNF-α這樣的炎症介質的產生。己酮可可鹼在新生兒炎症模型如敗血症和壞死性小腸結腸炎中可發揮有效作用。

然而，儘管動物實驗結果顯示該葯是一種治療缺血

- 缺氧性腦病的潛在輔助用藥，但是至今尚無人體臨床數據表明該葯對新生兒有效。鑒於該葯的抗炎作用和富有希望的臨床療效特點，己酮可可鹼目前已獲准開展相關臨床試驗，用以評估治療新生兒敗血症效果及遠期神經發育結局的影響。

5.4 米諾環素

米諾環素是一種四環素類抗生素，在動物模型中發現該葯具有潛在抗凋亡、抗氧化和抗炎作用，尤其是能夠抑制大腦遭受打擊後發生的小膠質細胞激活，還能在全身炎症反應中對血腦屏障完整性發揮保護作用。

不過，因為四環素類藥物對骨骼和牙齒琺琅質的正常形成有干擾作用，所以在新生兒和嬰兒中使用該葯還是存在爭議的。此外，雖然動物試驗數據顯示米諾環素具有神經保護作用，但人體試驗臨床數據至今尚缺乏。

5.5 免疫干預

過去十年內，幾種致力於預防或改善新生兒敗血症發病結局的免疫干預措施均告失敗，如集落刺激增長因子和靜脈用免疫球蛋白等。如今，有動物實驗和早期人體試驗數據顯示，淋巴細胞和黏膜上皮細胞表達的抗菌蛋白和多肽類物質，具有抗感染和免疫調節作用。這些陽離子分子不僅能夠像傳統抗生素那樣殺滅微生物，還可與微生物組分結合，從而降低機體與細菌產物交互影響所發生的炎症反應強度。

對早產兒予以口服補充乳鐵蛋白（一種發揮抗感染作用的鐵結合糖蛋白），可減少細菌和真菌感染引起的晚髮型敗血症，相關大型國際性臨床試驗正在進行中；另有動物實驗顯示，合成免疫防禦調節肽

1018（一種人類抗菌肽

cathelicidin LL-37 的衍生物）全身給葯，可緩解小鼠缺血

- 缺氧性腦病誘發的腦損傷。

6. 結論

細菌感染引發的炎症反應信號通路可導致早產兒發生腦損傷，而該損傷並不一定需要細菌直接進入

CNS 所產生的破壞作用形成。由於世界範圍內早產發生率高、早產兒大腦損傷者所佔比例大、腦損傷遠期併發症多等問題，因此目前迫切需要轉化醫學研究探索出新型治療方法，用以緩解該特殊易感人群發生遠期神經發育障礙等嚴重後果。

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編輯： gi202

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