揭秘系列之四：B細胞終結者——利妥昔單抗

前言：前期在我的公眾號里已經介紹了糖皮質激素（親密愛人」糖皮質激素「，你了解她嗎？）、環磷醯胺（揭秘系列之二：揭開「環磷醯胺」的「醜惡面紗」）和硫唑嘌呤（揭秘系列之三：免疫抑製劑中的「了悟禪師」），因利妥昔單抗我們神經內科用藥本來就不多，用藥涉及的問題又很多，本不想花太多時間和經歷寫它，後來發現大家對此葯的了解確實不多，使用過程中出現的問題也很多，五花八門，因此，花了1周左右的時間寫完此文，對此葯做個科普，主要是加深一下大家對此葯的認識。

在此申明，本文不為藥物代言，絕無推廣之意！

自身免疫性疾病是由機體的免疫系統攻擊自身組織而發生的疾病，系統性免疫病有，系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合症、肌炎、皮肌炎、白塞氏病等等，神經系統的自身免疫性有原發中樞的，也有系統性疾病合併中樞損害的，前者如多發性硬化、視神經脊髓炎等，後者如狼瘡腦、神經白塞、副腫瘤綜合症、合併腫瘤的自免腦等等。

我們體內的免疫系統分為細胞免疫和體液免疫，由於細胞免疫和體液免疫在免疫病發病中的權重不同，但二者又相互影響、不可分割，因此，我們常常把神經系統的自身免疫性疾病分為細胞免疫為主介導的和體液免疫為主介導的。

圖1 B細胞和Th細胞間相互作用

我們常見的一些自身免疫病中可以在血清或腦脊液中檢測到抗體，如視神經脊髓炎的水通道蛋白4抗體、重症肌無力的乙醯膽鹼受體抗體、自身免疫性腦炎檢測到各種自身免疫性抗體，系統性紅斑狼瘡的抗雙鏈DNA抗體等等。把這類疾病我們歸為以體液免疫為主的，體液免疫中起主要作用的是抗體，產生抗體的細胞是B淋巴細胞。

B淋巴細胞是由骨髓中造血幹細胞分化發育而來。這種淋巴細胞受抗原刺激後，會增殖分化出大量漿細胞。這些細胞可合成和分泌相應的自身抗體。B細胞按功能分初始B細胞、活化B細胞和記憶B細胞，這些細胞表面帶有各自相應的表面標記，其中我們最關心的是記憶B細胞，它隨時可以活化產生自身抗體。

圖2 B細胞的發育階段

了解了機制，我們就可以從機制出發去治療疾病。我們今天的主角登場了——利妥昔單抗，這個在治療血液系統疾病中瀰漫大B細胞淋巴瘤的神奇的藥物，在我們自身免疫性的疾病治療中也顯示了神奇的效果。

首先，我們了解一下利妥昔單抗，它是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20 結合。利妥昔單抗與B 細胞上的CD20抗原結合後，啟動介導B 細胞溶解的免疫反應。B 細胞溶解的可能機制包括：補體依賴的細胞毒作用（CDC），抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。研究發現，利妥昔單抗與B 細胞上的CD20 抗原結合後，CD20不會發生內在化，或從細胞膜上脫落進入周圍的環境，也不以遊離抗原的形式在血漿中循環，因此與抗體競爭性結合。

CD20 抗原位於前B 和成熟B 淋巴細胞的表面，而造血幹細胞、正常漿細胞或其它正常組織不表達CD20。95％以上的B 細胞性非霍奇金淋巴瘤細胞表達CD20。

通過上述機制，利妥昔單抗可以把B細胞清零，使體液中的抗體沒有了來源，由於人體內的體液免疫和細胞免疫是個相互交錯的網路，抗體的減少在一定程度上也削弱了細胞免疫，從而使抗體介導的疾病得到緩解。

自從2005年美國Cree等醫生嘗試用利妥昔單抗治療視神經脊髓炎患者取得滿意療效後，全世界的醫生們在多發性硬化、重症肌無力、自身免疫性腦炎，甚至周圍神經病中得到應用，也取得了一定效果。

韓國國立癌症中心Ho Jin Kim博士團隊對30名持續接受利妥昔單抗治療患者進行了長達5年的隨訪，發現隨訪患者的年複發率顯著減少。

在5年的整個時間裡，11名患者經歷了21次複發，其中14次複發發生在最初的2年里，而7次發生在隨後3年。在那些隨後發生的7次複發中，2次發生於延遲治療的患者中，其他複發發生於堅持治療的患者。其中一名患者發生了3次複發，而其記憶B細胞計數小於0.05%，具體原因研究者尚未弄清。

四分之三的患者存在水通道蛋白4的抗體，並且這些患者中大多數抗體水平在治療期間始終較低。6名患者最初檢測為抗體陽性的患者在治療中轉為陰性，而7名患者的整個治療中均為陰性。

一項II期研究結果顯示，75例臨床穩定的複發緩解型MS患者從一線注射干擾素（IFN）-β和醋酸格拉替雷（GA）治療轉換至利妥昔單抗治療，其中只有1例患者報告在治療第一年內出現臨床複發，並更換為一種不同的治療方法。72例MRI數據可用的患者中有10例在磨合過程中檢測出釓增強病變，但都在治療後消失。對於複發緩解型多發性硬化（MS）患者來說，利妥昔單抗可有效控制炎症活動。其證據級別為IV級。

國內有研究對9例RTX治療後的NMO患者的外周血B淋巴細胞亞群進行了動態隨訪，發現在疾病狀態下，外周血中的B細胞以記憶B細胞為主，利妥昔單抗治療後，B細胞亞群的動態變化分為兩個階段：第一階段：所有B細胞，不論是致病性的還是調節性的，均被清除；第二階段：B細胞開始重新出現在外周血，但是其組成發生了顯著變化，重新出現的B細胞以處女B細胞為主，說明機體的B細胞達到了利於疾病控制的狀態。

用藥前評估：

1.中樞神經系統免疫病的「四個診斷和兩個評估」

準確評估患者病情是前提！！！

利妥昔單抗的使用方法

利妥昔單抗的使用方法在各文獻報道中有所不同，常用的治療方案為每6至12個月進行一次、375mg/m2。也有如每周375mg/m2，連用4周；每2周375mg/m2，連用2周；100mg/周，連用4周。我們常用的為每6至12個月進行一次、375mg/m2，具體次數根據患者具體病情定。

利妥昔單抗的副作用：

輸注相關反應：1. 過敏反應 輕者表現為蕁麻疹，顏面潮紅、咽喉刺激和震顫，重者出現支氣管痙攣，呼吸困難，喉頭水腫。由於美羅華是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，含有異種蛋白，可導致I型超敏反應。過敏反應一般發生在第1次滴注後的幾分鐘內，因此，輸液後的15分鐘內嚴密監測。對於第一次輸注過敏的患者，第二次仍有可能發生過敏，需要特別重視。

為了避免出現過敏反應，在應用美羅華前可肌注非那根25-50mg或靜注地塞米松5mg-10mg。一旦發生了過敏反應，需要立即停止美羅華輸注，吸痰，吸氧，對於重症支氣管痙攣，呼吸困難患者，可給予腎上腺素1mg靜推，氫化可的松75-100mg靜推，必要時沙丁胺醇氣霧劑吸入治療。

2.發熱寒戰 對於發熱患者，可先停止美羅華輸注，觀察體溫變化，30分鐘測一次，低熱者多飲水，超過38℃，物理降溫，適當補液，必要時口服解熱鎮痛葯（芬必得，消炎痛）。待體溫降至37℃後繼續用藥，調整至原滴速的1/2。

3. 心血管系統a. 低血壓 美羅華對血管有一定的擴張作用，有可能導致低血壓。故在用藥過程中可行心電監測。如血壓低於90/60mmHg時減慢低速，或者停止輸注，用0.9%的氯化鈉維持。必要時給予腎上腺素1mg靜脈推注，地米5mg靜脈推注。血壓恢復後，繼續輸液，減慢滴速至原來的1/2。

b.心律失常 屬於少見的副作用，利妥昔單抗可使原有的缺血性心臟病加重並引起諸如心絞痛、心肌梗死、房顫、室顫和心房撲動等癥狀。因此，有心臟病史的患者在開始使用利妥昔單抗治療前應考慮由輸注反應引起的心血管併發症的風險，並在利妥昔單抗給葯期間對這樣的患者進行密切監察。一旦發生，立刻停止輸液，持續吸氧；.必要時服用硝酸甘油等積極治療；癥狀緩解後繼續輸入，滴速改為原來的1/2。

慢性用藥反應：

最主要的就是感染 由於人體內的體液免疫幾乎完全沒有了，細胞免疫也被削弱，因此對抗各種感染的能力下降了，尤其是各種機會性感染的幾率大大增加。感染包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些為致命性感染。大多數患者是在使用利妥昔單抗的同時聯合使用化療藥物，或者作為造血幹細胞移植治療的一部分。研究發現，感染以輕度和中度為主，並以上呼吸道感染、帶狀皰疹和尿路感染居多。嚴重感染的發生率約為25 每100 病人年。美羅華/ 利妥昔單抗治療組中，最經常報道的嚴重感染是肺炎，發生率在4％。

a. 乙肝爆發 多發生於慢性乙肝病人，原因為美羅華導致B細胞溶解，使乙肝病毒激活。已報告發生乙型肝炎再激活的病例，包括暴發性肝炎。所以對於乙型肝炎高危患者而言，在開始利妥昔單抗治療前應考慮進行乙型肝炎病毒（HBV）篩查。乙型肝炎病毒攜帶者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔單抗治療期間和治療後幾個月內，應密切監測活動性HBV 感染的臨床體征和實驗室指標。推薦乙肝病人在使用美羅華前應該進行抗病毒治療。

患者乙肝的自身免疫病患者（插入鏈接）

b. 結核複發 結核可以是活動性，也可以是隱匿的或已治癒的。美羅華用藥前需要需要仔細詢問結核相關病史（既往結核感染病史？家人及周圍環境中是否有結合病人？），並需完善結核菌素實驗或T-SPOT，肺CT等相關評估。一旦發現患者屬結核感染高危患者，則需要預防性抗癆或正規抗癆治療。

c.PML是在單克隆抗體等生物製劑應用之後繼發的JC病毒感染，往往出現在化療藥物的同時聯合使用利妥昔單抗，或作為造血幹細胞移植過程中的治療時。在未經利妥昔單抗治療的自身免疫疾病患者中也有PML 發生的報道。醫生在治療自身免疫疾病患者時，對報告有精神癥狀應考慮到PML。

d.其它感染 如帶狀皰疹病毒、細菌、真菌等各種微生物的感染，可發生於呼吸道、肺部、腸道、尿路甚至中樞神經系統。有研究發現，RA 患者中，在使用利妥昔單抗重複治療超過一年以後，對肺炎鏈球菌、流感、腮腺炎、風疹、水痘和破傷風毒素具有陽性抗體滴度的患者比例與基線期的患者比例基本相近。

為了預防感染，防患於未然，需要定期評估疾病本身和各種風險。

中樞神經系統免疫病的「四個診斷和兩個評估」

其它副作用，往往出現在接受利妥昔單抗聯合化療的非霍奇金淋巴瘤患者中，如:

a.心血管系統主要為皮膚脈管炎，如白細胞破碎性脈管炎，非常罕見。

b.呼吸系統 間質性肺疾病。

c.血液和淋巴系統 與輸注相關的急性可逆血小板減少症。

d.皮膚和附件 罕見嚴重大皰性皮膚反應，包括致命的中毒性表皮壞死溶解的個案報告。

e.中樞神經系統 有報道可逆性後部腦病綜合症（PRES）和可逆性後部白質腦病綜合症（RPLS）。可出現視力障礙、頭痛、癲癇和精神狀態改變。f.整體血清疾病樣反應，罕有報告。g.有Kaposi』s 腫瘤史的患者使用利妥昔單抗後曾觀察到Kaposi』s腫瘤進展。這些病例是在未批准適應症中觀察到的，大多數患者都是HIV 陽性。h.胃腸道觀察到有胃腸穿孔發生

除此之外，利妥昔單抗最大的問題就是費用昂貴。

利妥昔單抗使用注意事項：

1.疫苗接種

對於使用利妥昔單抗或者外周B 細胞衰竭的患者，不建議使用活病毒疫苗進行接種。使用利妥昔單抗治療的患者可以接受非活疫苗的接種，但對非活疫苗的應答率可能會下降。2. 禁忌 以下情況均不應使用利妥昔單抗：

a.已知對本葯的任何組份和鼠蛋白過敏的患者。b. 嚴重活動性感染或免疫應答嚴重損害（如低g球蛋白血症，CD4或CD8 細胞計數嚴重下降）的患者。

c.嚴重心衰（NYHA 分類IV）患者。

3. 孕婦及哺乳期婦女用藥

a.妊娠 已知免疫球蛋白IgG 可通過胎盤屏障。懷孕期間使用過利妥昔單抗的母親所產新生兒有報告一過性B 細胞耗竭和淋巴細胞減少。因此，孕婦應禁用利妥昔單抗，除非可能的獲益高於風險。育齡婦女在使用利妥昔單抗的過程中及治療後的12 個月，應採取有效的避孕措施

b.哺乳 已知母體的IgG 可進入乳汁，因此，利妥昔單抗不得用於哺乳的母親。

有這麼多副作用，還能用這個葯嗎？

不要擔心，相對而言，我們神經內科治療免疫性疾病時選用的劑量遠遠小於腫瘤科和血液科的治療劑量，發生這些副作用的幾率還是不高的。但需要注意的是，在用藥前，一定要做好全面的免疫系統評估，排除免疫缺陷性疾病，並篩查其它感染性疾病，如肝炎標誌物，一旦患者乙肝抗原陽性，需要檢測HBV-DNA，必要時需要加用抗病毒治療，結核的T-SPOT檢測等等。只要全面評估患者的病情，我們神經科大劑量下還是相對比較安全的。

重要的事再提醒：安全是首要的，防大於治！！！

參考文獻：

1.Switch to rituximab shows anti-inflammatory effect inrelapsing–remitting MS. Medwirenews.21-06-2016

2. The immune balance between memory and regulatory Bcells in NMO and the changes of the balance after methylprednisolone orrituximab therapy.J Neuroimmunol. 2015;282:45-53.

3. A 5-Year Follow-up of Rituximab Treatment in Patients WithNeuromyelitis Optica Spectrum Disorder.JAMA Neurol.2013;70:1110-1117.

4.Individualized Rituximab Treatment for Neuromyelitis OpticaSpectrum Disorders.JAMA Neurol.2013;70:1102-1104.

5.利妥昔單抗說明書

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