二甲雙胍的超級逆襲史：用了近30年，來證明自己的清白！

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NO.1 「神壇」上的二甲雙胍

二甲雙胍是臨床最常用的口服降糖葯，已在臨床應用近60年，近十年來更是被各大指南公認為超越任何其他類降糖葯的2型糖尿病首選用藥，而且被推薦為除非有禁忌證應持續整個治療過程。

在所有疾病的治療中，一類藥物被公認為首選（非之一）已不多見；而若這類首選藥物僅存一種，不僅成功將所有其他同類PK掉，而且沒人能再研發出「下一代」者，除二甲雙胍外，絕無僅有！

二甲雙胍的神奇絕不僅於此！

除用於糖尿病治療外，它還被超適應證用於多囊卵巢綜合症（POS）、糖尿病預防、脂肪肝、HIV相關代謝異常、多棘皮病等等。而且近年來，二甲雙胍在預防和治療癌症，延緩衰老等方面的作用也一直是學術研究的熱點。

實在是「歷久彌新」，令其他葯「高山仰止」！

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NO.2 二甲雙胍的「命運多舛」與乳酸酸中毒

二甲雙胍在進入臨床應用的這60年中絕談不上一帆風順，而是經歷了大風大浪、多重磨難和嚴重誤解，甚至差點被株連而險遭「退市」的厄運。

從中世紀的歐洲，山羊豆（亦稱法國紫丁香）被用於治療糖尿病。1929年二甲雙胍等被報道可降低動物的血糖水平。但在1930年代那個胰島素開始被廣泛使用的大背景下，這類藥物的降糖作用的被「遺忘」或「忽視」了。這是雙胍類藥物的第一次低谷。

直到法國醫生Jean Sterne首次將二甲雙胍應用於糖尿病人，並以法語發表在1957年的摩洛哥醫學雜誌上，成為二甲雙胍作為糖尿病治療藥物的里程碑文獻。自此，苯乙雙胍和二甲雙胍開始在歐洲等國家應用，並已在知名糖尿病診所成為最常使用的藥物。雙胍類藥物似乎迎來了「春天」……

但，好景不長！

苯乙雙胍和丁雙胍，從開始使用乳酸酸中毒風險即非常明顯，而這是一種罕見但非常嚴重的併發症。1971年大學組糖尿病項目（UGDP）結果發布後，這個問題被激化，1978年二者在美國退市，隨後在歐洲部分國家退市。城門失火，殃及池魚！本是同根生的二甲雙胍難免不受牽連，面臨岌岌可危的退市風險。

至此，乳酸酸中毒成為將二甲雙胍打入20多年冷宮的「罪魁禍首」！直到1994年底，FDA批准二甲雙胍上市，標誌著這個莫須有的「冤情」基本被昭雪。而著名的UKPDS研究幫助二甲雙胍走上2型糖尿病治療的第一線，迎來了屬於自己的輝煌。

與苯乙雙胍結構相似的二甲雙胍與乳酸酸中毒的關係到底如何呢？近年來，隨著二甲雙胍在臨床上的廣泛使用及越來越多臨床研究的開展，人們對其有效性及安全性越來越有信心，逐漸放寬了在心腎功能不全患者中的應用，甚至還發現了很多降糖外的獲益。當然，如果二甲雙胍乳酸酸中毒的風險不能被臨床證據排除，那要成為一線藥物也是痴心妄想！

NO.3 循證證據：二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風險

國外資料顯示，苯乙雙胍致乳酸酸中毒發生率高達每年10萬人64~100例，而二甲雙胍僅3例。經過數十年的相關證據的積累，對於這個問題已經有了越來越清晰的認識：在無禁忌證的2型糖尿病患者中合理用藥時，二甲雙胍導致的乳酸酸中毒風險或血乳酸水平並不高於其它口服降糖葯或安慰劑：

• 英國1972-1982年間33萬例二甲雙胍使用者中未發現1例因此而死亡的報道。

• 國內1957年到1993年資料也未發現1例二甲雙胍引起的乳酸酸中毒。

• 在英國進行的一項納入50048例應用口服降糖葯治療的2型糖尿病患者的巢式病例對照研究中，共發現6例乳酸酸中毒事件，二甲雙胍組乳酸酸中毒年發生率為3.3/10萬患者年，而磺脲類藥物組為4.8/10萬患者年。

• 過去的十幾年中，Salpeter等根據研究資料的累積，先後進行了3項薈萃分析，均提示二甲雙胍並沒有增加乳酸酸中毒風險：

1. 2003年，對194項有關二甲雙胍的研究進行的系統性回顧和薈萃分析結果顯示，接受或未二甲雙胍治療的66000多例患者中均未發生乳酸酸中毒。
2. 2006年，對274項二甲雙胍相關對照性或觀察性研究的薈萃分析顯示，在超過11萬患者年的服用或未服用的二甲雙胍患者中未發現1例乳酸酸中毒。Poisson統計分析顯示，服用二甲雙胍的患者乳酸酸中毒年發生率的高限為5.1/10萬患者年，而未服用者為5.8/10萬患者年。
3. 2010年，對347項研究進行了系統分析，結果顯示70,490例使用二甲雙胍者的乳酸酸中毒年發生率為4.3/10 萬患者年，而未使用二甲雙胍的55 451人為5.4/ 10萬患者年。

NO.4 二甲雙胍對乳酸代謝及乳酸酸中毒的影響

乳酸與乳酸酸中毒：葡萄糖在缺氧狀態下通過糖酵解產生乳酸，正常情況下可在肝臟中氧化利用，通過糖異生轉化為葡萄糖提供能量，血乳酸濃度不超過1.8mmol/L。乳酸本身不是有毒物質，其產生是受損細胞能量產生的標誌，甚至可以在無氧條件下替代葡萄糖作為代謝底物。乳酸鹽在糖尿病和非糖尿病成人低血糖期間還具有神經保護作用。

當生成的乳酸超過肝臟攝取能力的數倍，達到乳酸腎閾值（6~10mmol/L）時，成為高乳酸血症。當血乳酸＞5 mmol/L、pH值＜7.3、陰離子間隙＞18 mmol/L，乳酸:丙酮酸＞10:1，無其他酸中毒原因時可診斷為乳酸性酸中毒。

二甲雙胍與乳酸代謝及乳酸酸中毒：

雙胍類藥物可增加周圍組織的糖無氧酵解。苯乙雙胍和丁雙胍這兩種脂溶性很強的藥物與含脂肪的細胞結合力強，肝細胞線粒體上的脂質含量很高，從而阻斷三羧酸循環，使乳酸大量積聚，產生酸中毒。

但Stumvoll等的研究顯示，二甲雙胍雖可因抑制乳酸轉變為葡萄糖而導致乳酸積聚，但同時也可促進乳酸氧化為CO2排出體外，從而降低乳酸水平，兩種作用相互抵消，從而不會造成乳酸酸中毒。

臨床前研究和病例報告證明，二甲雙胍累積期間血漿乳酸濃度正常或僅輕微升高≤30%，而苯乙雙胍可使濃度增高1~3倍。在糖尿病大鼠中，即使血二甲雙胍水平增加3 - 4倍，並沒有伴隨乳酸濃度的平行增加。

上文提及的Salpeter等進行的3項薈萃分析也證實，無論是平均乳酸水平還是從基線的凈增加值，二甲雙胍組和非二甲雙胍組之間均沒有差別。其中一項分析顯示，二甲雙胍組患者的平均乳酸水平為1.24 mmol/L，與非雙胍類藥物比較無顯著差異（P=0.07）；而苯乙雙胍組患者的平均乳酸水平為2.0 mmol/L，高於二甲雙胍組（P<0.001）。

因此，治療劑量二甲雙胍產生的糖異生抑制作用足以對抗高血糖症，但並沒有顯著改變血乳酸濃度，也不足以在2型糖尿病患者中產生臨床相關乳酸酸中毒。

NO.5 二甲雙胍治療時，乳酸酸中毒的危險因素

儘管治療劑量的二甲雙胍並不增加乳酸水平及乳酸酸中毒的風險。但如果臨床應用不當，也可能導致血乳酸水平升高，幾乎所有二甲雙胍所致的乳酸酸中毒都發生於有禁忌證者，如肝腎功能不全、心衰以及因自殺而大量服用者：

○ 腎功能不全 ○

二甲雙胍主要經腎臟代謝排泄，但除非存在腎功能嚴重受損導致二甲雙胍在體內大量堆積，否則在體內的代謝不會受到很大影響，也不會引起血乳酸水平的增高。 近兩年來，二甲雙胍在2型糖尿病合併腎功能不全患者中的應用範圍被權威指南及藥品監管機構放寬，如美國ADA指南推薦：二甲雙胍可安全用於估計腎小球濾過率(eGFR)低至30 mL/min/1.73 m2的患者，如果出現噁心、嘔吐或脫水，應建議患者停止用藥。而中國指南和說明書仍主張eGFR <45 mL/min/1.73 m2的患者禁用。

○ 酒精攝入 ○

因小腸產生的過多乳酸需在肝臟代謝，對於酒精性肝病和酒精中毒者，乙醇在肝細胞內氧化過程中有利於丙酮酸向乳酸轉化，同時也能抑制丙酮酸向葡萄糖異生。故長期慢性酒精中毒可導致肝臟損害，降低肝內糖異生作用。因此，酗酒、乙醇中毒可增加乳酸酸中毒發生。

○ 缺氧性疾病 ○

當患者存在疑診有嚴重的組織缺氧性疾病，因組織缺氧造成的乳酸生成增多進而導致乳酸酸中毒風險明顯增加，需要定期監測乳酸水平或停用二甲雙胍。但二甲雙胍本身不會導致心衰，反而可能降低心衰和死亡風險。2016年ADA糖尿病指南指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用於病情穩定的心衰患者。歐洲版二甲雙胍說明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。

○ 老年人 ○

目前研究顯示老年人應用二甲雙胍是安全的，但是鑒於隨年齡增加腎功能逐漸下降。當合併缺氧性疾病時，易造成二甲雙胍及乳酸蓄積，故合併缺氧性疾病的老年患者在應用二甲雙胍時，應定期檢測血乳酸水平，一旦發現血乳酸明顯升高，應停葯。

○ 造影劑腎病 ○

系指排除其他原因後，血管內使用含碘造影劑後發生的急性腎功能損害。此時，腎小球濾過率下降，導致腎臟不能及時清除的物質在體內蓄積，而產生嚴重的不良後果。當機體並存腎功能不全、脫水狀態、心力衰竭、糖尿病、腎毒性等時，會使造影劑腎病發病率升高，也增加乳酸酸中毒風險。故應用造影劑前需停用二甲雙胍，必要時改用其他降糖藥物。

NO.6 核心小結

目前，二甲雙胍作為多數指南推薦的2型糖尿病首選和起始推薦用藥，除非有禁忌證，整個病程中均可持續應用。

治療劑量的二甲雙胍不引起血清乳酸濃度的顯著升高，也並不增加乳酸酸中毒風險。這個結論是基於大量循證證據得出的，也有機制方面的合理解釋。

但在肝腎功能不全，酗酒，造影劑應用及短期大劑量使用時，也可能出現乳酸水平升高，甚至乳酸酸中毒風險。

I 參考文獻

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