多囊卵巢綜合征患者IVF-ET中卵巢過度刺激綜合征相關影響因素

【摘要】　多囊卵巢綜合征（PCOS）患者機體內分泌及代謝異常對排卵周期、卵泡質量等具有不利影響，常因自發排卵障礙而接受輔助生殖治療。PCOS 患者卵巢無優勢卵泡且缺乏自我調節，促排卵治療中易發生卵巢反應性過高或低下。卵巢反應性過高在嚴重時可發生卵巢過度刺激綜合征（OHSS），不僅影響輔助生殖治療的順利進行，甚至威脅患者生命。在體外受精- 胚胎移植（IVF-ET）治療過程中，多項研究分析發生卵巢反應異常的相關危險因素，例如雌二醇、抗苗勒氏管激素及獲卵數等，但如何綜合多項指標根據PCOS 患者個體情況預測卵巢反應性並防止OHSS 的發生、提高受孕概率仍需要進一步臨床實驗研究。

【關鍵詞】　多囊卵巢綜合征；卵巢反應；體外受精- 胚胎移植；影響因素

在環境污染、生活方式改變等因素的作用下，多囊卵巢綜合征（PCOS）患病率在全球範圍內逐年上升，我國社區育齡人群患病率為5.61%。PCOS 也是排卵障礙性不孕的主要病因，約佔不孕症患者的20%。體外受精- 胚胎移植（IVF-ET）是目前治療難治性PCOS 不孕症的重要方法。但PCOS 患者竇卵泡數多，促排卵時發生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的風險高達45%。本文總結近年來影響PCOS 患者IVF-ET 治療中卵巢反應性的相關因素，以期為進一步探討減少OHSS 及妊娠失敗並提高受孕率提供參考。

已有臨床研究分析導致PCOS 患者卵巢異常反應的多種危險因素及發病機制，可分為患者與醫源性影響因素，以幫助臨床醫師根據患者情況預測卵巢反應性，制定適宜的IVF-ET 治療方案及健康指導，在避免併發症的同時提高移植成功率。

一、患者相關影響因素

卵巢異常反應發生的主要影響因素包括年齡、盆腔手術史等，但對於PCOS 患者，醫生更關注體質量、激素變化及代謝異

常。研究表明，調整影響PCOS 患者卵巢反應性的可控因素：肥胖、血糖、血脂及免疫系統異常等可改善患者卵巢儲備能力。

1．患者可控因素：PCOS 患者中肥胖者（BMI ＞30kg/m2）佔50%，而BMI 正常者IVF-ET 治療成功率大，肥胖者活產率低。但研究者發現，OHSS 的發生率卻隨BMI升高而呈減少趨勢。研究提示BMI 與抗苗勒氏管激素（AMH） 負相關導致BMI 低者OHSS概率增加。目前認為，肥胖的PCOS 患者常伴瘦素、雄激素分布異常及胰島素抵抗，對卵泡發育及內分泌不利，維持正常BMI 者輔助生殖技術的獲益更大。

目前50% ～ 70%PCOS 患者伴有胰島素抵抗，高胰島素血症與卵巢高雄激素刺激及肝臟分泌睾酮轉運蛋白減少相關。補充肌醇可改善糖代謝紊亂PCOS 患者的異常內分泌指標，並提高IVF-ET 的治療效果。由於胰島素產生活性氧，促進血管內皮生長因子（VEGF）表達及血管平滑肌細胞遷移和增殖，合併高胰島素血症的PCOS 患者E2 和VEGF 更高。二甲雙胍可調節AGF和VEGF，減少FSH 受體表達降低FSH 刺激芳香化酶的活性。PCOS 患者IVF-ET 治療前使用二甲雙胍能夠降低血中胰島素水平，並在分子水平調節卵巢內外AGF 和VEGF 水平，通過減少FSH 受體的表達以降低FSH 刺激芳香化酶的表達和活性，可降低80% 中重度OHSS 的發生風險，但對提高妊娠率無明顯效果]。

VEGF 和血管緊張素Ⅱ（AT- Ⅱ） 是PCOS 患者發生OHSS病生理機制中的重要因素，卵巢刺激治療後患者體內VEGF 明顯升高。女性生殖系統中VEGF 的重要來源是局部巨噬細胞和顆粒細胞，hCG 對VEGF 的產生也有促進作用。發生OHSS 的PCOS 患者體內可溶性血管內皮生長因子受體-1 的分泌顯著減少，導致體循環內遊離VEGF 增加。卡麥角林和其他多巴胺受體激動劑能夠抑制血管內皮生長因子受體2 介導的血管高通透性作用，降低VEGF 受體表達，減少OHSS 的發生而不影響妊娠結局。PCOS 患者腎素- 血管緊張素系統活躍，研究發現，所有類型患者血AT- Ⅱ高於正常者，與患者體內睾酮水平成正比，外源促性腺激素（Gn）刺激後OHSS 發生率更高，所以AT- Ⅱ對預測卵巢反應也有重要價值。

2．患者非可控因素：年齡是影響患者卵巢反應性及IVF-ET 治療效果的首要因素，與卵巢儲備能力呈負相關關係，年齡較大的PCOS 患者卵巢對促排卵葯敏感性差，常發生卵巢低反應導致治療失敗。但隨著年齡增長及BMI 的相應升高，AMH 顯著下降，卵巢對外源性激素的反應性降低，故OHSS 發生率減小。年輕女性FSH 值低，且促性腺激素受體密度高，可募集卵泡數多，對外源性激素敏感，受孕概率高，由此發生OHSS 的風險增加，中重度OHSS 發生概率大。

在預測OHSS 的發生率時竇卵泡數（AFC）和AMH均較為準確，AFC 隨年齡增長而下降，能夠良好地反映卵巢儲備功能。但PCOS 患者AFC 多，在外源性Gn 促進作用下，卵巢中發育的卵泡數較正常卵巢明顯增多，發生卵巢高反應的可能性更高。臨床研究顯示，對於基礎LH 高、FSH 低、AFC 多者，控制常規長方案Gn 用量仍可導致卵巢反應性增加。為了達到PCOS 患者的最佳治療效果，需要根據患者內分泌情況個體化調整卵巢刺激前的激素水平。

轉化生長因子β家族中的AMH 是募集過程中決定卵泡對FSH 反應性的因素之一，與卵巢刺激後卵泡生成關係密切，可預測卵巢反應性並評價卵泡與胚胎的質量。但PCOS 患者AMH 與卵巢反應性並非線性關係，甚至隨AMH 升高卵巢反應性下降。最新研究發現，PCOS 患者AFC 多，AMH 也較正常者高2 ～ 3 倍，卵泡液AMH ＞6.8ng/ml，血清AMH ＞ 3.9 ng/ml。AMH 高的PCOS 患者對長期低劑量FSH治療抵抗，卵泡對FSH 反應性下降，FSH 誘導的顆粒細胞芳香化酶活性被抑制，雌激素合成少，小卵泡數多、高AMH、高雄激素的PCOS 患者被選擇出的大量卵泡終止發育於6 ～ 9 mm 階段。另有研究表明，高雄激素血症尤其睾酮升高的PCOS 患者AMH 高，且二甲雙胍降低血清AMH 考慮與雄激素下降相關[18]，雄激素正常的PCOS 患者輕度AMH 升高提示卵母細胞池大、卵巢儲備能力好。

有學者發現，PCOS 患者的臂踝脈衝波速度（brachial-toanklepulse wavevelocity，baPWV）較正常女性高，可作為

預測卵巢反應性的一項獨立指標[19]。血脂及糖耐量異常或糖尿病的PCOS 患者PWV 較高，卵巢對促排卵治療敏感性下降。多項研究報道，糖脂代謝紊亂及代謝綜合征的胰島素抵抗患者PWV 明顯增加，PCOS 患者機體PWV與總膽固醇，胰島素抵抗指數明顯相關。但目前該項檢測樣本量少，仍需大規模臨床研究。

PCOS 發病機制與慢性炎症因子的異常分泌有關。空腹狀態下PCOS 患者體內高雄激素可增加單核細胞對葡萄糖的敏感性，激發氧化應激和單核細胞炎症反應釋放TNFα介導胰島素抵抗。已有體內及體外實驗證明免疫系統高敏感或過敏者中重度OHSS 發生率高，但仍缺乏大規模臨床研究支持。在血型方面統計學顯示，A 型血患者對Gn 反應性高於O 型血患者，OHSS 發生率稍高可能與體內高水平血管性血友病因子相關。

二、醫源性影響因素

由於PCOS 患者促排卵過程中卵巢出現正常反應與過度反應的Gn 劑量較接近，每個卵泡對卵巢刺激的反應閾值差異大，小劑量Gn 難以促進卵泡發育，增加劑量易產生大量卵泡同時生長、未成熟卵泡增加，不僅受精率、胚胎質量、種植率降低，OHSS 發生率、周期取消率和自然流產率也顯著增加。因此，移植過程中密切監測相關指標並干預患者激素水平、調節藥物劑量，對減少OHSS 的發生有極大幫助。

1．卵巢刺激方案：PCOS 患者目前常應用促排卵藥物治療不孕，如氯米芬（CC）、尿促性腺激素（HMG）、來曲唑（LE） 等。研究發現HP-HMG促排卵較r-FSH 獲卵數少，優質胚胎數增加，OHSS 發生率降低，妊娠率和種植率升高。晚卵泡期r-LH 可增加排單個優勢卵泡患者的比例，比單用r-FSH 讓募集過程更有選擇性，有益於對FSH 過度反應的患者。LH 可調整卵泡發育，讓排卵前卵泡發育停滯在最後階段，從而降低中等大小卵泡的數量，避免卵巢高反應的發生，為臨床提供一種更安全可控的刺激周期。由於LE 促進卵泡及子宮內膜生長效果好且副作用少，採用LE 聯合HMG 促排卵可改善卵巢反應，減少多胎率和OHSS 發生並取得較高妊娠率。但LE 是否存在致畸性有待進一步研究。

在選擇治療方案時，長方案募集卵泡數多、發育同步化程度高、降調節充分，主要通過抑制LH 內源性分泌、減少早發LH 峰，防止卵泡過早黃素化及早熟，從而獲卵數多於短方案。而短方案募集卵泡數及獲卵數少，OHSS發生率較長方案顯著減少，其降調節作用主要通過早期GnRH-?發揮點火效應促進垂體分泌FSH 和LH 協同刺激卵泡發育，募集到較多卵泡數後抑制了Gn 的內源性產生，降調節時間短，E2 相對低。目前常採用多種方式降低OHSS 風險，如初期使用CC、LE 治療後再進行Gn 刺激卵巢等。

多篇文獻報道GnRH 拮抗劑（GnRH-Ant）可降低E2，且早期階段高LH 可提高卵巢對Gn的反應性[24]，使Gn 啟動量降低，與激動劑相比治療簡便，臨床上常用於卵巢反應異常的PCOS 患者。該方案與長方案相比PCOS 患者的OHSS 發生率及臨床妊娠率無明顯差別，可能與GnRHAnt組獲卵數、優質胚胎個數明顯減少有關。

IVF 前炔雌醇環丙孕酮治療3 個月以上可降低PCOS患者高LH、高雄激素水平，且空卵泡和OHSS 發生率隨預處理時間延長逐漸下降，受精率明顯提高。有學者發現，IVFET周期前口服避孕藥（OC）預處理可降低OHSS 的發生與流產率而不影響臨床妊娠率。利用OC 與GnRH-α協同抑制作用使卵巢反應性降低、容積減小、AFC 減小，可降低OHSS 發生率並提高輔助生殖治療成功率。

2．超促排卵過程中相關監測指標：研究發現，HCG日血E2 高、獲卵數多的患者中重度OHSS發生率上升，新鮮周期移植取消率升高。Aramwit 等學者認為，E2峰值濃度≥ 16 519 pmol/L 且總獲卵數≥ 15 預示著中重度OHSS 的發生。中、小卵泡數量的增加與OHSS 關係密切，但根據卵泡直徑進行評價受測量方式及操作者影響大，臨床上具有局限性。

顆粒細胞產生的抑制素（Inhibin）可抑制FSH 分泌及卵泡生長。與AMH 不同的是，抑制素B 在黃體期與卵泡期轉換時上升，於卵泡中期達到峰值，並且在促排卵過程中持續升高，而抑制素A 直到卵泡晚期和黃體期E2 升高後才開始增加。OHSS 患者胚胎移植後體內抑制素A 濃度仍保持高水平，而抑制素B 在取卵前3 天和取卵當日平均濃度均比正常者高2 倍，這提示抑制素B 濃度在使用hCG前便能作為OHSS 的預測指標，抑制素A 可被用來監測疾病發展。

患者年齡、BMI 及反映卵巢儲備能力的指標，例如AFC、AMH，hCG 日E2 等單一因素並不能準確預測卵巢反應性及妊娠結局，排卵方案及OC 預處理等在決定受孕成功率上同樣起到重要因素。臨床醫生需要綜合多項指標，針對不同個體採取必要的干預措施、調整治療方案以預防嚴重併發症並提高輔助生殖技術的成功率。