專題筆談│閉塞性細支氣管炎治療進展

專題筆談│閉塞性細支氣管炎治療進展

徐　丹，陳志敏

中國實用兒科雜誌 2017 Vol.32（12）：903-907

摘要

閉塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO）是一種細支氣管炎性損傷所致的慢性氣流受限綜合征。臨床表現為氣道損傷後的持續咳嗽、喘息、呼吸困難，常規支氣管舒張治療無效。目前,對BO的治療尚缺乏統一規範。早期階段是臨床治療的關鍵時期。兒童BO的治療包括一般支持治療，以及應用糖皮質激素、支氣管舒張劑、大環內酯類藥物、靜脈用丙種球蛋白、其他抗生素、白三烯受體拮抗劑及免疫抑製劑、肺部理療、肺移植等。

關鍵詞

閉塞性細支氣管炎；治療；兒童

作者單位：浙江大學醫學院附屬兒童醫院呼吸科，浙江 杭州 310003通訊作者：陳志敏，電子信箱：chenzhimin6@163.com

閉塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO）是一種細支氣管炎性損傷所致的慢性氣流受限綜合征。病理主要表現為細支氣管的部分或完全閉塞，臨床表現為某種原因氣道損傷後持續咳嗽、 喘息、 呼吸困難， 常規支氣管舒張治療無效，嚴重影響兒童的身體健康和生活質量。目前，對BO的治療措施主要基於臨床觀察結果或專家推薦，尚缺乏統一治療規範。一般認為早期階段是臨床治療的關鍵時期， 早期治療可阻斷疾病的進程； 而治療過晚， 一旦發生不可逆的纖維化改變和呼吸道阻塞， 療效很差。依據臨床經驗， 建議對BO患兒定期隨訪觀察，擇期複查肺高解析度CT（HRCT）、肺功能，每3～6個月進行1次評估，依病情變化及治療效果調整治療方案。

1 一般支持治療

因為需要進行額外的呼吸做功，BO患兒比健康兒童需要更多的能量，這些患兒很可能出現營養不良［1］。故對BO患兒須關注營養支持，使其攝入充足的能量。慢性呼吸系統疾病容易導致維生素D過度消耗，但BO與維生素D過度消耗是否相關，尚不明確［2］。

對低氧血症患兒，需要進行長期持續或間斷的家庭氧療。一項來自阿根廷的研究提示，87%的腺病毒感染後BO患兒需要家庭氧療［3］。日間可定時監測經皮血氧飽和度，夜間須持續監測。

其他支持治療還包括避免煙霧及汽油、油漆等吸入性刺激物暴露，每年接種流感疫苗及肺炎鏈球菌疫苗，適當進行運動鍛煉，加強護理等。

2 糖皮質激素

糖皮質激素是目前BO治療中使用率最高的藥物，但迄今為止，尚缺乏循證醫學證據。考慮到BO的發病機制可能由免疫反應介導，並有多種炎性因子參與，因而糖皮質激素的應用可能有助於控制小氣道炎症及改善氣道高反應性與氣道阻塞。如果在纖維化進展之前使用，可能更有助於BO的病情控制。臨床研究發現，未及時使用糖皮質激素的BO病例幾乎均遺留過度充氣、肺膨脹不全和支氣管擴張等影像學改變，肺功能也逐漸惡化［4］。但對激素應用的具體方案尚存在較大爭議。

病情較重者可在病程早期應用全身糖皮質激素［5］。但治療無反應或出現明顯副反應（如免疫抑制、骨質疏鬆、生長遲緩等）時，應及時停用。可口服潑尼松片或甲潑尼龍片1～2 mg/（kg·d），1～3個月後逐漸減量，總療程以不超過3個月為宜［5-6］；對有感染後BO可能或癥狀急重、Stevens-Johnson綜合征有BO跡象、移植後BO患兒，可靜脈使用甲潑尼龍，每次1～2 mg/kg，每天1～4次，病情平穩後改口服［5］；少數報道應用甲潑尼龍衝擊治療，劑量為30 mg/（kg·d）（＜1 g/d），每日靜脈滴注1 h以上，連續3 d，每個月1次，共用3～6個月，並認為衝擊療法可減少長期應用激素的不良反應，降低BO患兒喘息急性發作及住院次數， 升高BO患兒1年及2年後的血氧飽和度［7-8］。在一項12例患兒的研究中，衝擊療法對感染後BO存在支氣管壁增厚的患兒，較無增厚者在減少CT氣體滯留征程度方面更為有效［9］。

吸入激素劑量較小， 可減少全身用藥導致的不良反應。主要依年齡選擇相應的吸入裝置， 如霧化吸入或定量氣霧劑+儲霧罐、 乾粉吸入劑。對年齡較小的患兒可霧化吸入激素或定量氣霧劑+儲霧罐吸入， 重症者氧氣霧化給葯， 短期內可加大吸入激素劑量， 並臨時加用沙丁胺醇吸入， 癥狀好轉後停用。對年齡較大、 能配合使用乾粉吸入裝置的患兒， 可試用乾粉吸入劑。但嚴重BO患兒呼吸道阻塞明顯， 氣溶膠吸入困難， 須加大激素吸入劑量或改為全身用藥， 同時應注意激素的不良反應［5］。

3 支氣管舒張劑

支氣管舒張劑可用於治療喘息癥狀。BO患兒肺功能支氣管舒張試驗結果多為陰性， 因而對支氣管舒張劑多反應不佳。但部分患兒試用支氣管舒張劑後呼吸道阻塞有所改善， 可推薦使用支氣管舒張劑吸入治療， 常用β2受體激動劑。長效β2受體激動劑可考慮用於與吸入激素的聯合用藥，不應單獨使用。巴西一項對30例6～16歲BO患者的研究表明， BO患者應用單劑18 μg的長效抗膽鹼藥物噻托溴胺， 可使患兒的肺功能改善長達24 h［10］。

4 大環內酯類抗生素

大環內酯類抗生素除具有抗菌活性外，還有免疫調節作用。阿奇黴素在早期存在抗菌活性，數日後開始產生抗炎和抗分泌作用，數周后發揮組織重建和修復的作用［11］。白介素（IL）-8、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-6、基質金屬蛋白酶（MMPs）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子在中性粒細胞、 巨噬細胞及其他吞噬細胞向炎症部位趨化過程中發揮重要作用，而阿奇黴素能在急性期降低這些細胞因子； 在炎症後期， 阿奇黴素能減少中性粒細胞的氧化爆發並增加中性粒細胞的凋亡；在恢復期，阿奇黴素能增強Th-2細胞的作用，從而使炎症趨於癒合。

有文獻報道， 大環內酯類抗生素特別是阿奇黴素用於治療彌散性細支氣管炎及囊性纖維性變， 可改善患兒臨床癥狀和肺功能［7］。幾項小型研究提示， 移植後BO患者應用阿奇黴素， 可改善其第1秒用力呼氣量（FEV1）［12-13］。阿奇黴素7.5 mg/（kg·d），每周2次，聯合甲潑尼龍全身應用6～27個月，16例患兒（2月齡至6歲）中10例臨床癥狀及胸部高分辨CT存在明顯改善，4例無改善，2例加重［14］。專家推薦阿奇黴素用於BO治療時， 口服劑量為10 mg/（kg·d）， 也有3～5 mg/（kg·d）， 每日1次，每周用3 d［5-7］， 療程3～6個月， 應動態監測肝功能。

5 丙種球蛋白

對於重症BO患兒可考慮使用靜脈用丙種球蛋白（IVIG）（1～2 g/kg），每月1次［7］，但其療效尚未得到證實。

6 抗生素

BO患兒易合併細菌感染，當患兒有感染徵象如出現發熱、喘息癥狀加重、痰量增多時，建議使用抗生素［5］。病原通常是呼吸道感染最常見的病原菌，以肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌等為主，可據此選擇恰當的抗生素。對伴有廣泛支氣管擴張的BO患兒則更需要抗生素治療，應主要針對銅綠假單胞菌等定植菌給予治療。一般療程2～3周。

7 白三烯受體拮抗劑

白三烯受體在中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞上表達，參與白細胞尤其是中性粒細胞的化學趨化過程。白三烯受體拮抗劑通過拮抗白三烯的生物活性，抑制呼吸道炎症的作用，可以減少各種刺激引起的細胞和非細胞性炎性物質，對非激素依賴的炎性反應途徑有很強的抑制作用［15］；同時其通過擴張小支氣管，緩解氣管痙攣，降低氣道高反應性，改善通氣。由於該類藥物使用方便，安全性高，易於被患兒接受，依從性好，可在兒科領域廣泛應用。建議BO患兒在使用糖皮質激素的基礎上聯合使用。

8 免疫抑製劑

陳德暉等［16］觀察26例感染後BO患兒（年齡4.5個月至8歲），均使用足量口服潑尼松（或等效劑量甲潑尼龍）1.5～2.0 mg/（kg·d）， 3次/d， 治療14 d複查胸部HRCT。50%患兒無改善，予加用口服甲氨蝶呤（MTX）5～10 mg/m2，每周1次後癥狀改善。但全身激素與MTX的聯合使用，是否可以改變BO的進程或減少激素的劑量與療程，有待今後更長時間的追蹤觀察。

對於移植後BO，應用免疫抑製劑也很難中止BO的發展。一旦診斷，可將環孢素A替換為他克莫司，或更換為麥考酚酸嗎乙酯［17］；另有學者採用環孢素A霧化吸入［18］。新的生物治療，如TNF-α單克隆抗體在BO的應用也在開展。Fullmer等［19］對1例骨髓移植後BO患兒應用TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗，並取得了臨床改善。其他可聯合應用的免疫抑製藥物包括人胸腺細胞球蛋白、CD3單克隆抗體、抗Tac單抗、IL-2受體阻斷劑（達利珠單抗、巴利昔單抗）等。多柔比星也可以作為免疫抑製劑的輔助用藥［20］。但該療法副反應大，同時缺乏多中心有效性證據，故目前尚不宜推廣應用。

9 肺部理療

BO患兒可合併支氣管擴張。肺部理療能促進黏液排出，使痰量減少，痰性質好轉，輔助肺不張復張，幫助呼吸肌康復，從而減輕氣道慢性炎症，減少呼吸道反覆感染［2］。

10 胃食管反流的治療

胃食管反流在肺移植後患者中非常常見，並且與慢性排異反應相關。其機制目前尚未闡明。但有學者觀察到肺移植患者的支氣管肺泡灌洗液（BALF）中存在膽汁和胃蛋白酶，故提示氣道損傷與吸入有關［21-22］。一項單中心研究顯示，73%的肺移植者食管下段pH值監測異常［23］。質子泵抑製劑能抑制酸反流，但不能抑制膽汁和胃蛋白酶反流，對肺移植後患者早期行胃底摺疊術治療胃食管反流，可以有效降低BO的發生並改善存活率［23-24］。

11 纖維支氣管鏡

在肺移植後BO患者中，BALF中性粒細胞濃度升高，許多細胞因子濃度也有增加，如前炎性細胞因子（IL-2、IL-6、TNF-α）、化學趨化因子（IL-8、RANTES、MCP-1）以及ROS和蛋白酶等［25-27］。我國學者也發現，感染後BO患兒BAL中性粒細胞有上升［25，28］。有研究對10例BO患兒通過纖維支氣管鏡介入及肺泡灌洗治療，患兒呼吸道癥狀及體征均有不同程度改善，住院時間縮短［25］。

12 肺移植

肺移植的發展為BO終末期患兒提供了長期存活的機會，對於持續存在嚴重氣流阻塞伴嚴重肺功能降低和極度依賴氧療者，可考慮進行肺移植［2，7］。需要進行肺移植治療的患兒多繼發於骨髓移植以及Steven-Johnson綜合征，對其他治療方法效果不佳的移植後BO患兒，可再次行肺移植。但這部分患兒再次發生移植後BO的風險，高於因其他原因而行再次肺移植者［29］。儘管兒童感染後BO的發生率遠高於其他原因，但實際發展至須進行肺移植的患兒極少［7］。

（2017-09-20收稿）