任景怡：ACS抗血小板治療與消化道保護

日前，首都急危重症醫學高峰論壇—心肺血管急症專題論壇在北京國際會議中心舉行，期間中日友好醫院保健醫療部主任醫師、醫學博士任景怡教授發表了關於「急性冠脈綜合征的抗血小板治療與消化道保護」的觀點。

目前抗血小板治療是ACS治療的基石

30年前，國際心肌梗死生存第二次研究（ISIS2）發現，阿司匹林可以顯著降低ACS患者的死亡率，由此開啟了抗血小板治療在ACS中應用的先河。到了2001年，從CURE研究發現氯吡格雷開始，ACS治療就進入到了一個雙聯抗血小板的治療階段。目前新一代P2Y12拮抗劑——普拉格雷和替格瑞洛具有更強的抗血小板聚集的作用。

在美國大約有5000萬患者需要服用阿司匹林，每年PCI後接受雙抗治療的患者是120萬人。在中國，PCI後需要雙抗治療的患者2005年的統計數據是10萬，到2011超過30萬人。

2015年歐洲指南對ACS患者抗血小板治療有兩個新推薦：1、對新一代P2Y12拮抗劑進行了更優的推薦——除非存在高出血風險的禁忌，建議在阿司匹林的基礎上使用P2Y12拮抗劑持續12個月。對於沒有禁忌症的中高危缺血的患者，應考慮應用替格瑞洛代替氯吡格雷；對於準備行PCI的患者，如果沒有禁忌症，建議使用普拉格雷。2、首次對抗血小板治療的療程進行了突破12個月的推薦。在謹慎評估出血和缺血的風險之後，P2Y12受體抑製劑聯合阿司匹林可考慮應用1年以上。

今天3月的美國指南基本與歐洲指南一致。對於急性和近期的ACS，在藥物治療合併溶栓PCI和CABG手術到達12個月後，對於沒有高出血風險及明顯出血的患者，也進行大於12個月的療程推薦。

目前關於雙聯抗血小板治療的療程到底應該持續多長時間，證據還不是十分一致。去年，一項研究對患者進行細化分析指出治療療程的長短取決於三個因素：

一個是患者因素。對於ACS患者，如果合併糖尿病、腎功能異常或者存在充血性心衰、既往發生過支架內的血栓或者存在外周動脈疾病，這些患者有可以從更長的療程中獲益。

另一個因素是冠脈局部解刨因素。長病變、分叉病變、小血管病變、複雜的冠脈病變及左主幹病變等，也需要更長時間的雙抗治療。

另外，就支架本身而言，第一代DES、長支架、多個支架等，應該採取更長的療程。

在ACS患者當中，雙抗抑制血小板聚集的強度越來越強，療程越來越長，這也帶來許多問題。其中最大的問題就是消化道出血的問題。

消化道出血是臨床醫生最常見的問題之一，可以從最輕微的便潛血陽性（約5ml）發展至黑便（50-70ml）、嘔血（250-300ml）甚至發生致命性出血（500-1000ml以上）。

抗血小板藥物致消化道損傷有獨特的臨床特點，特別是潰瘍發生的特點。

患者多是老年女性；明確存在既往用藥史；無痛性潰瘍很常見，發生率高達80%；另外，胃潰瘍比十二指腸潰瘍更常見；並且不典型病變更多見。典型的胃潰瘍主要發生在胃角部、胃竇部，抗血小板藥物導致的多發生在不典型的胃底部和胃體部，深大的潰瘍更常見。而往往深大的潰瘍更容易導致出血和穿孔。

一項納入9項一級預防RCT研究的META分析提示：阿司匹林會致使消化道出血的發生率增加1.37倍。氯吡格雷和阿司匹林的情況相似。當二者聯用的時候，風險會進一步增加一倍。

抗血小板藥物導致消化道損傷的特點，與下列因素有關：

首先，與時間相關。服藥12個月內，消化道損傷多發，最初的3個月是高峰期。

其次，劑量。應用阿司匹林劑量越大，損傷可能性越大，因此建議使用最低有效劑量。

第三，幫凶—幽門螺桿菌。幽門螺旋桿菌即使在不使用阿司匹林的情況下也是消化道潰瘍最重要的因素。當幽門螺桿菌陽性時，如果患者再服阿司匹林，潰瘍發生率及出血風險都會增加。

第四，年齡。年齡越大胃腸道不良反應越多，患者年齡大於65歲者，與小於65歲者相比，潰瘍發生率明顯增加。因此老年人要更加格外注意。

消化道出血反之也會增加ACS患者的死亡風險。VALIANT研究證實，AMI後行PCI患者服用了雙抗藥物治療後，處於一個持續的消化道出血的風險當中，特別在最初的兩個月，消化道出血的風險是隨後的22個月的7倍。我們知道在最初的幾個月的時候，患者本身就處於一個不穩定的狀態，如果這個時候再發生消化道出血，無異於是雪上加霜。ACS的患者出現消化道出血，對住院時間以及住院期間或6個月內死亡率有明顯的影響。

那麼我們應該如何應對呢？

第一，識別患者。65歲以上、使用非甾體類藥物或糖皮質激素、有消化道潰瘍出血史、消化不良或胃食管反流癥狀、合併HP感染、聯合抗血小板抗凝治療等都是危險因素。其中，消化道潰瘍出血史，是高危因素當中的高危，是監控的重中之重。

出血風險的評估。在ACS當中，預防出血和預防缺血同等重要，出血的風險分層應該是臨床治療策略當中重要的一部分。

第二，預防。ACS患者基本都需要使用雙聯抗血小板藥物，一旦發生出血，臨床醫生面臨最大問題就是——要不要停葯？所以，預防出血在消化道保護中非常重要。

我們的專家共識（關於消化道損傷高危人群的篩查與預防的共識）建議：具有消化道潰瘍及併發症、消化道出血病史的患者，或者有其他危險因素超過2項的，建議預防性使用PPI或H2RA，對於極高危人群，建議檢測幽門螺桿菌，如果HP陽性，要及時給予治療。

預防消化潰瘍，胃內PH值是關鍵。胃內PH界值為6.0。胃內PH值高於6.0則胃內正常止血，胃蛋白酶的活性完全消失，有利於預防潰瘍。

那麼促進癒合到底是PPI好還是H2RA好？有研究指出，在雙抗治療過程中，在減少出血風險方面PPI明顯優於H2RA；也有文章報道，PPI聯合雙抗治療可以降低消化道事件的風險達到66%。所以目前一些權威的指南和專家共識，都推薦抗血小板治療患者應該聯合PPI來降低消化道出血的風險。

在臨床當中比較困惑的一個問題就是PPI和氯吡格雷的聯合應用的相互作用。因為，PPI和氯吡格雷的葯代動力學研究及一些體外的研究顯示，PPI的合用會導致氯吡格雷抗血小板作用下降。

氯吡格雷經過肝臟CYP2C19代謝，產生活性代謝產物發揮作用，PPI也是如此，特別是奧美拉唑，因此在代謝當中會產生互相作用而降低療效。雷貝拉唑是比較特殊的，80%的過程為非酶代謝，和其他藥物相互作用相對比較少，僅僅影響少數依賴胃酸吸收的藥物（如地高辛）。並且雷貝拉唑對氯吡格雷抗血小板的活性以及心血管事件的發生並沒有太大的影響。這些證據提示，可以考慮氯吡格雷和PPI的合用。

干預

急性消化道出血的總的治療原則是：平衡、獲益和風險。是否停用抗血小板藥物需要多學科商討；同時應大劑量靜脈輸注PPI；必要時輸血或內鏡下止血。

急性消化道出血共同治療原則包括：停用抗血小板藥物、內鏡下止血、24小時內如果止血有效可以恢復阿司匹林、停用阿司匹林2-7天可能更安全。

特別要強調ACS患者與一般消化道出血及一般使用抗血小板藥物的患者並不完全相同，要特別的權衡出血和血栓的風險。

1、PCI術後的時間。在PCI術後2周內盡量不要停用抗血小板藥物，如果必須停葯，必要的時候先停一種。當出現危及生命的出血，需要停雙抗的時候，時間儘可能的短，5-7天，因為停掉ACS雙抗的後果可能是災難性的。

2、如果出血、血栓風險性都是低危，則不需要PPI預防，只應用標準的雙抗治療。

3、血栓風險低危，出血風險高危，建議加用PPI的治療。

4、如果血栓風險高危，出血風險低危，應高劑量雙抗治療，可考慮其他抗血小板藥物替代治療。

5、如果兩者都有高危風險，可以考慮間隔12小時交替服藥，避免應用如奧美拉唑類藥物，另外可考慮新型的藥物的應用。

隨訪

消化科醫生建議：對抗血小板治療患者長期隨訪。

要嚴格掌握抗血小板藥物的適應症、合理劑量。在用藥最初的12月內，要定期隨訪，尤其是存在高危因素的患者；需告知患者注意觀察有無黑便、貧血（便常規、血常規檢查）。消化科建議每1-3個月監測一次。

小結

ACS患者聯合抗血小板治療增加消化道出血風險應該引起重視。全面識別消化道損傷的高危人群，做好出血風險的評估。主要以預防為主，避免出現消化道出血。長期服用抗血小板藥物的高危人群，應該定期查HP。可聯合應用PPI或H2RA進行防治。消化道損傷後是否需要停用抗血小板藥物，要仔細平衡風險。臨床醫生和患者都要注意，長期使用抗血小板藥物治療時有無消化道損傷、有無黑便，定期進行便潛血和血常規的檢查。

溫馨提示

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