癌症：傳統療法和分子靶向治療？——它們各自的機理和缺陷

癌症，目前最困擾人類的疾病類型，雖然癌症並非屬於不可治癒的疾病，但仍然是奪取人類生命的殺手之一。根據世界衛生組織統計，癌症是全球第二大死因，2015年導致880萬人死亡。從全球情況看，近六分之一的死亡由癌症造成。至今，徹底治癒癌症仍然是橫在人類面前的一座大山，難以翻越。

由於癌症不易治癒、還存在複發的風險，許多人談「癌」色變，現在，許多家庭都曾出現過或正在面臨家人、自身患有癌症的情況，但是，面對癌症，我們不應該盲目的畏懼，了解癌症發生的細胞機理、癌症的治療方法等，保持平靜、樂觀的心態，聽從醫生的囑託，盡量維持患病後的生活質量，有助於我們幫助自身或家人與癌症抗爭。同時，本文還將介紹一種新式的癌症治療方式——分子靶向治療，它或許是未來能夠抗擊癌症的重要力量。

撰文 | 孫麗君

責編 | 白澤

從細胞的層面上來看，正常的細胞擁有一定的細胞周期，細胞核中的DNA控制指導著細胞的生長、分裂和凋亡。但在偶然的條件下，DNA不可避免地會受到外部環境或者生物體內部因素的影響，產生損傷。通常，DNA可以進行自身修復或者開啟細胞凋亡程序，從而保證細胞的健康存在。但如果控制細胞分裂的DNA序列部分受到損害，DNA將無法修復自身，同時細胞凋亡程序引入失效。此時，細胞的生長和分裂將脫離控制，不受控制的分裂導致更多有基因缺陷的細胞產生，這就是癌細胞。

圖1 腫瘤生成機理

癌細胞不斷增殖，就會積聚形成腫瘤，伴隨著腫瘤增大，它們甚至會生成自身的血管，正是這些新生的血管為癌細胞轉移提供了便利。癌細胞轉移是癌症致人死亡的主要原因。腫瘤細胞不像正常細胞，會老老實實呆在原地，它們會突破血管壁，進入到附近的血管中，在人體血管中「旅行」。這可能導致它在人體其他區域紮根，形成實體腫瘤。

除了通過血管轉移，癌細胞另一個轉移的途徑是淋巴系統，腫瘤中的癌細胞通過附近的淋巴管進入淋巴結，一旦突破淋巴結組成的免疫屏障，腫瘤細胞會停留在淋巴結內增生，或者刺激淋巴細胞增生，導致淋巴結腫大，形成淋巴結轉移瘤。之後癌細胞繼續通過淋巴系統向遠端淋巴結擴散。雖然淋巴結遍布人的全身，但在臨床上淋巴轉移一般表現為區域性轉移。儘管如此，由於淋巴管最終與血管相通，惡性腫瘤細胞可以隨淋巴液進入靜脈，所以，淋巴道轉移最終可能會導致血道轉移。

圖2 癌細胞轉移途徑

總體來說，癌症細胞就像是身體中的好細胞轉變的「壞分子」，並且它們具有極強的增殖能力，還會向整個身體擴散。因此，科學家們急需要做的，就是在癌細胞、腫瘤產生初期就消滅掉它們，或是及時阻止它們的擴散。

目前，臨床上採用的傳統的治療方式主要有三種，化療、放療和手術治療，這也是人們最為熟知的三種治療方式。由於癌細胞和正常細胞的區別在於細胞分裂是否可控，在了解這三種治療方式之前，我們需要詳細了解一下細胞的生命周期。如果不通過手術直接把癌細胞移出人體，那麼要殺死癌細胞，一定需要在細胞的生命周期中進行操作。

圖3 細胞周期

細胞周期可以分為圖中標示的五個時相，G0期：細胞休止期；G1期：合成RNA和蛋白質；S期：合成DNA；G2期：構造有絲分裂器；M期：細胞分裂為兩個細胞。經過M期分裂後，部分細胞會進入到休止期，根據細胞類型不同，這一時期可能持續幾個小時甚至很多年，在受到信號刺激之後重新進入G1期。另外一部分細胞則直接進入G1期，開始新的周期循環。癌細胞中也存在G0期細胞，但處於休止期的細胞不易殺滅，因此G0期細胞在癌症治療中是一個很大的障礙，同時也是腫瘤複發的根源。

化療，顧名思義，是指通過化學藥物對癌症進行治療。化療藥物分為細胞周期特異性藥物和細胞周期非特異性藥物。所謂細胞周期特異性藥物，是指藥物只攻擊處於某一特定細胞周期的增殖期細胞，比如，抗代謝類藥物主要作用於S期細胞，屬於S期特異性藥物；所謂細胞周期非特異性藥物，則是指藥物除了能夠殺死處於各個時相（G1、S、G2、M）的增殖期細胞，還能夠殺死部分G0期細胞，但不是全部。由此可知，化療後人體內仍然存有一些G0期（即休止期）癌細胞，它們在受到外界信號刺激之後會重新進入G1期開始新的周期循環，這就給癌症複發留下了禍根。

圖4 G0期細胞難以消滅

所以，化療藥物通常與其他治療方式聯合使用。單化療藥物而言，它對處於增殖期的癌細胞殺傷效果明顯，比如急性髓性白血病、侵襲性淋巴瘤這類快速發展的癌症。但對於生長速度緩慢的腫瘤，其中大部分腫瘤細胞處於休止期，對化療藥物並不敏感。所以化療藥物不適用於所有癌症類型。除此之外，癌細胞的耐藥性——尤其是多葯耐藥性，也使化療藥物的使用受到局限。多葯耐藥性是指癌細胞在接觸一種抗癌藥後，會產生對多種結構不同、作用機制各異的其它抗癌藥的耐藥性，這也是化療失敗的主要原因。所以，單化療藥物而言，它無法做到對癌細胞「趕盡殺絕」，在某些情況下甚至派不上用場。

放療，是指通過高能射線殺死癌細胞的一種治療方式。放射治療屬於電離輻射，射線在通過人體組織時會形成離子，這些離子可以直接損傷腫瘤細胞的DNA，從而殺死腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長。

圖5 放射治療機理

在放療中，電離輻射的能量越高，穿透組織的深度就越深。同時，快速分裂的細胞比處於休止期的細胞對射線更為敏感。因此，輻射的類型和劑量、細胞的生長速度決定著細胞能否被殺死和被殺死的速度。對於生長緩慢的腫瘤，其中可能存在大量處於休止期的細胞，對輻射的劑量要求較高，但過高可能會對正常細胞造成比較大的傷害，劑量過低，則有可能使癌細胞殘留，腫瘤複發。這就要求放射治療的工作人員對電離輻射的類型、劑量有比較精準的掌控，對腫瘤區域進行精準定位，儘可能減少對周圍正常組織的傷害。同時根據病人腫瘤的位置和大小，制定最佳的放療方案。放射治療作為局部治療的方法，可以單獨使用，也可以和其他治療方式聯合使用。

在癌症治療中，利用手術直接切除腫瘤也是一種常見的方式。癌症手術分為開放手術和微創手術。在開放手術中，醫生需要開一個大的創口切掉腫瘤和部分附近健康的組織，或者腫瘤附近的淋巴結。在微創手術中，醫生只需要切出幾個小口，插入腹腔鏡，使用特殊的工具插入到其他的切口來切除掉腫瘤和周圍的組織。微創的切口比開放手術小，更有利於病人恢復，醫生會根據病人的具體情況選擇手術方式。

但手術治療並不適用於所有的癌症患者。接受手術會對身體造成一定的創傷，降低人的免疫力，病人的身體狀況能否承受手術是必須要考慮的因素。另外，對敏感部位的腫瘤（如，腦瘤）進行手術也存在很大的風險。手術治療是一種局部治療的方法，對於局部有實體腫瘤的病人是適用的，對白血病患者或者癌細胞已經擴散的患者效果甚微。

化療、放療和手術治療是目前臨床上較為常用的三種治療癌症的方式，醫生會根據病人的病情選擇其中一種或交叉使用。它們各有優劣，但總體來說，在殺死癌細胞或腫瘤的同時，對病人健康的細胞都有不同程度的傷害，不利於病人的恢復，副作用較大。科學家一直在思索改進這些治療方式，希望能利用癌細胞的特性，對癌細胞進行定向攻擊，減少對正常細胞的傷害。20世紀末期，隨著科學界對細胞中分子層面認知的深入，分子靶向治療的概念浮出水面。

科學家們逐漸發現，正常細胞內存在著固定的信號通路指導細胞的生長、增殖、分化、凋亡、免疫等行為，是一個程序化的存在。而與正常細胞相比，癌細胞中的一些基因發生了突變，相應的蛋白分子表達異常，分子的行為偏離軌道。正是這些變化最終導致癌細胞快速生長、分裂和轉移。科學家們根據已知的細胞內信號通路，對細胞分子表達進行對比分析，最終把目光鎖定在細胞中的原癌基因和抑癌基因上。

原癌基因和抑癌基因本來只是基因家族中的合法公民，它們在調控細胞的生命活動中起著關鍵的作用。原癌基因的蛋白產物負責激活細胞生長和增殖的信號通路，就像一個油門，經過多重蛋白傳置，為細胞的生長增殖添加動力；抑癌基因的蛋白產物負責激活促進細胞凋亡、抑制細胞增殖、DNA損傷修復等的信號通路，控制細胞的生長，並能為這個過程中出現的錯誤及時剎車，它們合作維持著細胞的正常生長狀態。

但若人體受到外部環境或生物內部因素的影響，比如受到放射性物質、化學物質或病毒等的侵害，就可能引起基因突變。而癌症的發生就與原癌基因和抑癌基因的突變直接相關。原癌基因突變可能會活化成為癌基因，相應的蛋白產物發生過量表達。這相當於細胞在沒有接收到外界生長指令的情況下，油門不間斷工作，持續激活細胞增殖或生存通路，使細胞增殖失控，形成癌細胞。抑癌基因突變，則相應的蛋白產物不發生表達。相當於細胞的生長和增殖失去了剎車，細胞凋亡程序失效，受損的細胞無法修復且持續增殖，成為癌細胞。

總的來說，針對癌症的形成，在分子層面可以表達為兩點：一個是原癌基因活化，一個是抑癌基因失活，以及它們相應的蛋白分子表達異常（目前發現的原癌基因和抑癌基因已經有100多種）。在了解了這些之後，科學家們驚喜地發現，這些差異可以把癌細胞與正常細胞區分開來。靶向殺滅癌細胞而保全正常細胞，這個想法的實現在隱隱地向人類招手。因此，利用分子為標籤靶向消滅癌細胞的藥物研發的大幕就此拉開了。1997年，FDA批准了首個靶向藥物利妥昔單抗，商品名為美羅華，用於治療瀰漫性大細胞性B細胞淋巴瘤。目前，針對不同的癌症類型，FDA已經批准了70多種腫瘤靶向藥物。

靶向治療的藥物形式一般有兩種，一種是單克隆抗體，一種是小分子藥物。單克隆抗體屬於大分子蛋白，不易進入細胞，與腫瘤細胞外表面的特定分子進行靶向結合。小分子藥物足夠小，能夠輕易進入細胞內部，直接靶向腫瘤細胞內的分子，對於靶向腫瘤細胞內部的分子具有優勢。目前，人類已經發現了100多種原癌基因和抑癌基因，科學家們正以它們為靶點設計出越來越多的分子靶向藥物，基因突變結合器官逐漸成為疾病的基本特徵。在臨床實踐上，分子靶向治療確實減小了藥物的副作用，使病人的生存質量得到很大改善，而且靶向治療可以大幅延長患者的生存時間。這給很多患癌病人帶來了新的希望。

但靶向藥物仍然存在一定的局限性。首先，並不是所有的患者都適合服用靶向葯，在此之前，醫生需要對病人進行基因測序，看是否有相應的基因突變。目前有很多罕見的基因突變還沒有相應的藥物開發出來。另外，即使有相應的基因突變，有一部分病人在服用了藥物之後可能並沒有什麼響應。對於對藥物有積極響應的病人，由於腫瘤細胞會對藥物產生耐藥性，藥物有可能在短時間內失效。腫瘤細胞對靶向藥物產生耐藥性的機制有很多種，比如，腫瘤建立代償信號通路，即我們在通過藥物抑制了一種細胞增殖信號通路之後，細胞有可能激活另外一條信號通路刺激細胞的增殖。因此，在臨床實踐上通常會聯合使用幾種分子靶向藥物，或者聯合其他治療方式，來增強治療效果。

這也就是說，人類其實對分子靶向的認識極其有限，可以說是冰山一角。但幸運的是，世界各大醫藥公司都在致力於對腫瘤細胞的研究和分子靶向藥物的開發。同時，在這個互聯網時代，大數據被認為是能夠拓寬和加深人們對靶向藥物認識的有力工具。試想，如果我們把世界上每一個癌症病人的基因序列整理到共享資料庫中，針對其中某種或某幾種基因突變，使用何種藥物獲得怎樣的治療效果都記錄在冊，那麼對於有相同基因突變的病人，我們是否可以更快地識別出哪個基因突變是關鍵的突變，進而對病人制定出最佳的治療方案。除此之外，科學家們對癌細胞中的分子機理也可以理解地更為透徹，對開發新一代的靶向藥物大有幫助。這對於推動展現出極大潛力、但在實踐中總讓人看不清套路的分子靶向技術來說，似乎是一個強有力的措施。

隨著基因測序成本的逐漸降低，越來越多的癌症病人選擇進行基因測序，基因組數據呈現爆炸式增長，這一想法變為現實也呈現出更多可能性。雖然在過去大多數時候，由於涉及到個人隱私、商業機密以及法律限制，這些數據碎片式地散落在世界各地的醫院和研究機構中，但近年來此領域吸引了諸如IBM，谷歌和美國臨床腫瘤協會等的重度參與，他們正致力於建立診療大數據，並啟用了人工智慧系統加入數據分析的行列。

自從1809年，Ephraim McDowell在沒有使用麻醉藥的情況下在美國做了第一個卵巢腫瘤切除手術，到1889年英國倫敦皇家醫院的助理醫師Stephen Paget開始對腫瘤的發生和轉移進行思考，提出「種子與土壤」假說，直到今天，人類發現癌細胞內分子的異常表達，致力於發展分子靶向治療策略，已經過去了200多年的時間。結合基礎學科的發展，人類經過不斷地思考和摸索，使手術治療、放射治療、化療和靶向治療依次走向臨床，不斷地給患者帶來新的希望。目前的治療方法雖然無法徹底治癒癌症，但已經可以延長患者的壽命。在筆者看來，癌症治癒的根本在於認清癌細胞的本質，而不是一味地殺死癌細胞。因為往往認清事物中存在的問題，比急著找到正確的答案更值得花費時間和力氣。人類對於癌症治療的研究正走在這樣一條道路上。科學家們正努力深入探索癌細胞內的分子機理，同時，繼人類基因圖譜構建之後，科學家們當前也在著力於細胞圖譜的構建，企圖破譯出人體中每個細胞的類型和特性，以及細胞之間的相互作用，為人類開發藥物提供一個全新而精細的生物學模型。歷史的車輪滾滾向前，科學也在不斷發展，究竟哪種策略能夠最終徹底治癒癌症，唯有時間來給出答案。