乳腺癌靶向治療的最新進展——第10屆St. Gallen乳腺癌年會相關報道

乳腺癌靶向治療的最新進展——第10屆St. Gallen乳腺癌年會相關報道

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http://www.tjmuch.com/ 　　　　　2010-10-13

　　

乳腺癌靶向治療的最新進展——第10屆St. Gallen乳腺癌年會相關報道　　 　　

張瑾

　　乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發生、發展有關的癌基因及其相關表達產物進行治療。分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關細胞的信號轉導，來控制細胞基因表達的改變，而產生抑制或殺死腫瘤細胞。2007年3月14日至3月17日，第10屆St. Gallen乳腺癌年會在瑞士成功舉行。本屆年會在乳腺癌分子靶向治療方面取得了令人矚目的進展。

一、分子靶向治療應用於全身輔助治療的新進展　　 　　

1、Lapatinib用於HER2過度表達的早期乳腺癌的治療

　　對於過度表達人表皮生長因子受體2(HER2)的早期乳腺癌，標準治療是採用含有曲妥珠單抗的方案。然而，上皮生長因子受體(EGFR)的過度表達也與患者的不良預後相關。在過度表達HER2的細胞，同時抑制EGFR和HER2，有相加作用。

　　Lapatinib是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑製劑，可以同時作用於EGFR與HER2。在體外試驗中，對HER2過表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯。在HER2過表達的進展期乳腺癌的I期臨床試驗中，lapatinib也具有較高的有效率，且與曲妥珠單抗無交叉耐葯。因為其結構為小分子，與曲妥珠單抗不同，能夠透過血腦屏障，對於乳腺癌腦轉移有一定的治療作用。

Gebhart等報告了Lapatinib單葯或聯合曲妥單抗(ALTTO)應用於HER2陽性早期乳腺癌的III期臨床試驗(BIG 2-06/N063D/EGF106708)。試驗設計一：將完成輔助或新輔助化療的患者隨機分入4組，A組(給予曲妥單抗 8mg/kg 負荷量，6mg/kg q3w，共52w)，B組(給予Lapatinib 1500mg po qd，共52w)，C組(曲妥單抗 4mg/kg 負荷量，2mg/kg qw，共12w；然後6周無葯間隔，再予Lapatinib 1500mg po qd，共34w)和D組(予Lapatinib 1500mg po qd 聯合曲妥單抗 6mg/kg q3w，共52w)。試驗設計二：將完成蒽環類為基礎的輔助或新輔助化療的患者按照試驗設計一隨機分入4組，並同時給予紫杉醇(80mg/m²，qw，前12w)；前12周同時給予曲妥單抗與紫杉醇，隨後每3周給予曲妥單抗，直至第52周試驗結束。該試驗主要用於評價DFS，其次還將評價OS，複發時間，遠處轉移時間，方案的安全性、耐受性，以及腦轉移的發生率。目前已經有8000名患者入組試驗，試驗結果尚未公布。

　　大會還報告了Lapatinib單葯應用於HER2陽性早期乳腺癌的III期臨床試驗(TEACH)。該試驗目的在於針對已完成輔助化療但未行曲妥單抗治療的HER2陽性的早期乳腺癌患者，Lapatinib是否可以降低患者的複發危險。患者要求為浸潤型乳腺癌患者(I到IIIb期)，HER2陽性，已完成輔助或新輔助化療，且未行曲妥單抗治療。評價Laptinib是否可以提高該類患者的DFS，其次還評價OS，複發時間，方案的安全性、耐受性，腦轉移的發生率，患者生存質量以及複發的預測指標。目前已經有3000名患者隨機分配入Lapatinib組(給予Lapatinib 1500mg po.Qd，共一年)或對照組(給予給予安慰劑)。該試驗正在進行中，並繼續接受病人入組，結果尚未發布。

2、曲妥珠單抗用於HER2過度表達轉移性乳腺癌的一線治療

　　HER2(CerbB-2)受體是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。在約20%～30%的晚期乳腺癌的癌組織中有HER2受體基因的過度表達。HER2陽性乳腺癌患者生存率下降，同時，預示對某些化療和內分泌治療藥物耐葯。曲妥珠單抗(TrastuZumab，Herceptin，赫賽汀)，是一種人源化單克隆抗體，該抗體是第一個用於臨床的靶向治療藥物，主要用於治療HER2陽性的轉移性乳腺癌，其作用機制是與HER2受體結合後干擾後者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統的激活，從而抑制腫瘤細胞的增殖；在人體內誘導針對腫瘤細胞的抗體介導的細胞毒效應。曲妥珠單抗單用有效率為11%-36%，該葯與鉑類、多西他賽、長春瑞濱有協同作用，與阿黴素、紫杉醇、環磷醯胺有相加作用，而與5一氟尿嘧啶有拮抗作用。

本屆大會報道了表柔比星聯合低劑量曲妥珠單抗用於HER2陽性的轉移性乳腺癌患者一線治療的II期試驗結果。該試驗分兩步進行，第一步：給予曲妥珠單抗 2mg/kg d1，隨後每周1mg/kg；第二步：曲妥珠單抗每周維持量1mg/kg。表柔比星量均為90mg/m² d1，q3w。治療6-8周期後，單葯給予曲妥單抗，直至第52周試驗結束。聯合治療時每2個周期評價患者左室射血分數(LVEF)，曲妥單抗單葯治療時每3個月評價LVEF。心臟毒性依靠充血性心力衰竭(CRF)癥狀或體征評價。45名患者入組試驗，中位年齡55歲(最小34歲，最大71歲)，激素受體陽性23人，激素受體陰性21人。試驗結果顯示，該方案耐受性好，3/4度藥物相關性白細胞減少、脫髮、血小板減少發生率分別為25%、45%和6.8%，8例出現心臟毒性反應。結果還顯示，1人完全緩解(2.4%)，26人部分緩解(61.9%)，總體緩解率為64.3%，病情無變化者10人(23.8%)，5人疾病進展(11.9%)。中位疾病進展時間為7.2個月，總體生存時間為32.8個月。該試驗結果表明，針對HER2陽性轉移性乳腺癌患者，表柔比星聯合低劑量曲妥單抗的一線治療方案具備有效性，安全性，以及可控制的心臟毒性。 　　

二、分子靶向治療應用於全身新輔助治療的新進展

1、Lapatinib用於HER2過度表達的早期乳腺癌的治療

大會報告了Lapatinib單葯或聯合曲妥單抗(neo-ALTTO)應用於HER2陽性早期乳腺癌的III期臨床試驗(BIG 1-06/SOLTI/EGF106903)。將患者隨機分入3組，A組(給予曲妥單抗 4mg/kg 負荷量，2mg/kg qw，共52w)，B組(給予Lapatinib 1500mg po qd，共52w)和C組(術前12周給予紫杉醇80mg/m² /w，且前6周同時給予Lapatinib 1500mg po qd 聯合曲妥單抗 6mg/kg q3w；術後給予3個周期FEC方案化療，隨後34周給予術前同劑量的Lapatinib聯合曲妥單抗治療)。該試驗研究的首要目的是比較手術前後的pCR率，其次是比較安全性，耐受性，腫瘤應答率，DFS及OS等指標。該試驗目前正在進行中。 　　

2、曲妥單抗用於HER2陽性II期或III期乳腺癌 Khan等報告了聯合泰索帝、低劑量卡培他濱及曲妥單抗用於HER2陽性的II期或III期乳腺癌的臨床研究。選取21例腫物直徑3cm，伴或不伴可觸及的腋下淋巴結的乳腺癌(不包括炎性乳腺癌)。HER2由FISH法進行檢測。患者治療方案為：先進行4個周期新輔助治療(泰索帝每周30mg/m2 d1,連續三周，每28天間隔；卡培他濱 1g po.bid d1-14，每28天間隔；曲妥珠單抗每周給葯，連續12周)。所有患者接受4個周期AC方案輔助化療，完成後繼續行32周的曲妥單抗治療(每周給葯)。試驗結果顯示：患者中有8人HER2陽性，接受化療和曲妥單抗治療。中位年齡48歲，平均腫瘤直徑為4.8cm，6/8淋巴結(＋)，6/8 ER(-)。6例評價為病情緩解。5例達到CCR，4例乳腺PCR，5例腋下淋巴結PCR，4例同時乳腺和腋下淋巴結PCR，總體部分緩解率為50%。13人HER2陰性，只接受化療治療。中位年齡51歲，平均腫瘤直徑為3.9cm，6/13淋巴結(＋)，9/13 ER(-)。無人達到臨床完全緩解，5例臨床部分緩解，7例病情無明顯變化，1例病情進展，無人達到病理完全緩解。50%接受化療聯合曲妥單抗治療的患者在結束新輔助治療時，EF降低10個百分點，但在第12個月試驗結束時無EF降低。含曲妥單抗方案治療者中，3例出現III度毒性反應；而不含曲妥單抗方案治療者中，4例出現III度毒性反應。均為IV度毒性反應發生。由此，研究者認為針對HER2陽性乳腺癌的新輔助泰索帝＋低劑量卡培他濱聯合曲妥單抗的治療方案具有良好的耐受性，較高的PCR率。

三、乳腺癌分子靶向治療的其他途徑

1、Avastin(貝伐單抗)用於轉移性乳腺癌

　　Hayes教授做了關於血管生成靶向治療的大會報告。報告指出，血管內皮生長因子(VEGF)在乳腺癌的發生、發展及預後方面起重要作用。多數研究顯示，VEGF與早期乳腺癌中部分患者的不良預後有關。貝伐單抗(Bevaci zumab，Avastin)是針對血管內皮生長因子A(VEGF—A)亞型的重組人源化單克隆抗體，對經多程化療的轉移性乳腺癌有效。PRCT試驗的I期、II期臨床研究結果證實了貝伐單抗的作用。該試驗評價使用卡培他濱的乳腺癌患者聯合或不聯合貝伐單抗治療的療效，結果顯示聯合貝伐單抗組患者的緩解率提高，但OS和PFS無統計學差異。而由Eastern Oncology Cooperative Group進行的試驗報告，貝伐單抗組在提高緩解率和延長PFS方面均具有顯著的統計學意義。目前，一些應用貝伐單抗聯合其他藥物用於輔助或新輔助治療方案的臨床試驗正在計劃或進行中，期待其有更多的應用性。

　　貝伐單抗聯合紫杉醇治療轉移性乳腺癌的E200試驗的結果表明，該聯合方案在患者緩解率和無進展生存期方面要明顯優於單用紫杉醇方案。Hayes教授同時指出，由於E200試驗目前隨訪時間僅為54個月，對於貝伐單抗是否能延長總體生存時間的結論還為時過早，需要繼續隨訪以得到可靠結論。目前貝伐單抗的主要副作用是高血壓，出血和蛋白尿。儘管這些癥狀只是適度的毒性反應，但它們需要監測和治療，因此造成了治療上的高花費。實際上，每個病人每年進行貝伐單抗治療估計需要花費100，000美元以上，這也成為限制該葯廣泛使用的主要原因之一。在使用貝伐單抗之前，判斷病人是否能最大程度地從該治療獲益是及其重要的。Hayes教授提到，E200試驗的亞組分析表明，患者的年齡、腫瘤數目，激素受體水平、是否接受過輔助化療(包括紫杉類)或無病間歇期均對患者的無進展生存期沒有影響。研究者因此嘗試找出其他能夠反映應答性的標誌，例如循環標記物、組織血管生成測定、單核苷酸同種異構體、VEGF突變或VEGF受體及動力性和功能性影像學。Hayes教授指出，「我確信，在不久的將來我們將會找到判斷患者是否能最大程度獲益於貝伐單抗的線索。」此外，他表示貝伐單抗能應用於輔助治療的原理不僅在於血管生成是多種因素作用的，而且隨著乳腺癌生長新生血管的結構也會變得複雜；抗VEGF治療最成功之處應該是應用於輔助治療方案中。該觀點將在E5103試驗中得到評價，這個試驗將於2007年夏季啟動。

　　抗血管生成的另一個可能方案是聯合貝伐單抗和曲妥單抗應用於IV期乳腺癌，目前正在進行中的針對HER2陽性轉移性乳腺癌的E1105試驗就是聯合上述兩種藥物。未來研究還包括貝伐單抗聯合酪氨酸激酶抑製劑，以及抗VEGF治療聯合節拍器式化療方案。

　　Hayes教授最後指出，儘管在抗腫瘤血管生成方面我們已經取得了眾多進展，但是仍有很多問題需要解答，包括預測抗血管生成治療效果的因素、治療的最佳持續時間、是否需要聯合抗血管生成藥物和其他阻斷信息通路的藥物以及經濟上是否負擔得起等方面。因此需要廣大研究者進一步深入研究。

2、Metallothionein(MTs)：乳腺癌治療潛在靶點

　　Lim教授做了涉及MTs可以作為乳腺癌治療的潛在分子靶點的報告。報告指

出，MTs即金屬硫蛋白，是富含半胱氨酸的金屬結合蛋白。MT蛋白表達的生物學作用包括：對抗DNA破壞、氧化性應激及凋亡的保護作用，維持體內重金屬含量內穩定作用，促進細胞增殖，以及與藥物耐受性有關。MT-2A是乳腺癌細胞、組織中含量最高的MT蛋白構型，它與浸潤型乳腺癌組織中的細胞增殖有關。設計旨在研究MT-2A基因在MCF7乳腺癌細胞中與細胞增殖及藥物敏感性關係的試驗。研究結果顯示，mRNA水平下75-85%細胞不表達MT-2A。而不表達MT-2A的細胞在G1期凋亡細胞數目增加5%，具有顯著性意義。MCF-7乳腺癌細胞的順鉑IC50為17ug/dl/24h，同時給予siMT2A(下調MT2A表達)後發現，存活細胞數目與未給予siMT2A組相比明顯減少。由此，研究者認為MT-2A可調節細胞死亡，並與藥物敏感性有關；具有及其重要的臨床意義，未來可能成為新生的乳腺癌分子靶向治療的新靶點。 　　

3、肝素的硫酸鹽化(heparan sulfation)：乳腺癌治療的新靶向

　　來自新加坡的Yip教授提出了將肝素的硫酸鹽化作為乳腺癌治療靶點的報告。報告指出，硫酸乙醯肝素是由葡萄糖醛酸和葡萄糖胺組成的雙糖亞基重複合成的長鏈帶負電的氨基葡聚糖，它廣泛分布於哺乳動物細胞表面和細胞外基質；近年來，提出將硫酸乙醯肝素作為乳腺癌的生物標記物和預後指標；體內體外研究表明，類肝素酶(可下調硫酸乙醯肝素)的表達可導致乳腺腫瘤成長和浸潤程度的增加。Yip教授指出，他們設計體外試驗觀察抑制肝素硫酸鹽化後乳腺癌細胞的生物學行為，將MCF-7人類乳腺癌細胞置於培養液中並使其暴露於氯酸鈉中，氯酸鈉是氨基葡聚糖的競爭性抑製劑。結果顯示，氯酸鈉可以減慢腫瘤細胞的生長而不誘導凋亡；此外，更多的腫瘤細胞黏附於纖連蛋白和膠原蛋白，從而上調黏著斑複合物的形成。試驗還發現，腫瘤細胞通過基質膠發生遷移和浸潤的情況明顯減少；向培養液中加入硫酸乙醯肝素可以阻斷氯酸鈉對MCF-7細胞的上述作用。表明通過抑制肝素的硫酸鹽化而得到試驗所觀察到的結果。因此，Yip教授提出，肝素的硫酸鹽化可能成為乳腺癌治療中的有效靶點。

4、環氧化酶-2抑製劑與乳腺癌細胞增殖活性關係

　　本次大會上，來自比利時的Buxant教授做了關於環氧化酶-2抑製劑在乳腺癌增殖活性方面作用的報告，並且公布了目前的試驗結果。報告指出，環氧化酶-2是花生四烯酸轉變為前列腺素的誘導酶，它參與炎性反應、致癌作用、凋亡等不同的生物學過程，設計試驗的目的在於探究環氧化酶-2抑製劑與乳腺癌增殖指數的相互關係。13名乳腺癌患者接受雙氯芬酸50mg tid共15天治療，檢測術後腫瘤的環氧化酶-2表達程度及增殖指數Ki-67。結果顯示，61.5%乳腺癌可中度或高度表達環氧化酶-2；在上述兩種程度表達的乳腺癌細胞中，Ki-67分別降低了1%和8%，但兩者間無統計學差異。表明環氧化酶-2在乳腺癌中可表達且對乳腺癌的發生起作用，因此需要更多的臨床試驗來評價環氧化酶-2抑製劑在治療中的地位或作用。

　　小結

　　分子靶向治療是近年來乳腺癌治療研究最為活躍的領域，並有可能成為今後乳腺癌藥物研究的主要方向。了解這一領域的研究動態、合理使用分子靶向藥物，將有可能顯著提高乳腺癌的治療效果。

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