肺癌第三代勞拉替尼（3922）對肺癌ALK或ROS1的療效數據總結

很多非小細胞肺癌患者存在ALK或ROS1的重排突變，這種突變對應的靶向藥物是克唑替尼，但是也不可避免地會出現耐葯，而且進展往往是發生在中樞神經系統。

不得已很多的病友陷入到不斷尋找靶向藥物的過程中，其中代號為3922的勞拉替尼可以說是ALK靶向的最後一道防線，當然如果具有一種特殊的突變，且對3922耐葯，患者還能重新回到克唑替尼。

本月23日，國際權威雜誌《柳葉刀腫瘤學》刊登了勞拉替尼（後續簡稱3922）的一項研究數據。這是一項國際多中心、開放標籤、單臂臨床I期試驗。

首先入組的是男性患者，患者年齡都超過18周歲，由於I期臨床試驗主要考察藥物的安全性、毒副作用等。這些患者每天口服的勞拉替尼的計量跨度很大，每天服藥一次，計量是10mg到200mg；或每天服藥兩次，計量是35mg到100mg。

截止本文發布時，這項臨床試驗仍在進行，編號為NCT01970865，有需要的病友可關注下。

下面我為大家解讀一下該項臨床試驗的數據情況。

54名非小細胞肺癌患者，其中41名是ALK融合突變（佔比77%），12名是ROS1融合突變（佔比23%）。28名患者之前接受過兩種以上的靶向藥物治療（佔比52%）。39名患者有中樞神經系統轉移（佔比72%）。

3922最常見的副作用

由於I期臨床試驗主要考察藥物的安全性，而且我們也看出3922的使用計量還是很高的。在本次臨床試驗出現的副作用，病友們在盲試其他渠道來源的3922時應該也會遇到。

54名患者中最常見的治療相關不良事件為高膽固醇血症，72%的入組患者出現這一不良事件。

39%的患者出現，高甘油三酯血症。

39%的患者出現外周神經病變和外周水腫。

其中一名患者在200mg的計量上出現2級神經認知不良事件，包含言語和語言不清等。而且該患者在第一個循環中因為副作用，在21個每天使用200mg的計量上，16個計量沒有按時服用。也就是說偷工減料仍然還免除不了這一副作用，這個需要大家著重注意，200mg可能是一個極為危險的計量。

本次披露的數據沒有鑒定出3922的極限計量，不過推薦的II期臨床試驗使用計量為100mg，每日一次。

3922的治療數據

本次臨床試驗入組的患者較少，但仍然顯示出3922的卓越療效，尤其是其他靶向藥物耐葯之後的治療方面。

41名ALK陽性患者，19名患者獲得治療的客觀應答，佔比46%。

26名ALK陽性患者之前接受過其他靶向藥物的患者而言（兩種以上的ALK靶向藥物），3922的治療情況也是很驚艷的，有11名患者達到了治療的客觀應答，佔比42%。

12名ROS1陽性突變的患者入組該實驗，包含7名使用一代靶向藥物克唑替尼耐葯的患者，有6名患者達到了治療的客觀應答，佔比50%。

哪一種耐葯位點對3922敏感

在本次臨床試驗中，部分患者會進行預先活檢再使用3922治療，其中有一些耐葯突變位點，對3922的治療應答非常好。

如上圖所示，使用第一代、第二代ALK靶向藥物之後，患者會出現耐葯位點，這些耐葯位點對3922的治療應答情況是不同的。

其中，Gly1202Arg對3922的治療應答情況是最好的。野生型的反而最差，這裡可能的情況是ALK一代或二代靶向藥物耐葯，耐葯的問題不是ALK，而是其他基因突變導致的耐葯，這種情況下使用3922的情況就不是很好了。

3922為ALK靶向治療帶來什麼？

在這一項3922的計量爬坡實驗中，3922對於ALK或ROS1陽性的非小細胞肺癌的全身和顱內（腦部）病灶都顯示出治療效果。

上面這一臨床試驗中很多患者是腦轉移，而且之前經過多次靶向藥物治療失敗。因此3922這個藥物可能是ALK或ROS1陽性非小細胞肺癌患者治療最有效的靶向藥物，尤其是當患者對一代ALK、二代ALK靶向藥物耐葯時，3922可能都是一個有效的治療藥物。

從上面這個圖我們可以看出，之前接受過一種或兩種以上的ALK靶向藥物治療，在使用3922治療的時候，其中位生存期有一定區別，不過並不是很明顯。目前勞拉替尼（3922）和克唑替尼對比的III期臨床對照試驗正在進行。

關於這項研究我也會及時與大家報道。不過即便數據很好，估計很多也捨不得在一線就使用3922，這就跟田忌賽馬一樣的道理。

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參考文獻：

Dr Alice T Shaw, MD，et al., Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial, 23 October 2017