前列腺癌診療現狀與藥物治療策略

來源：中國醫學論壇報今日腫瘤微信號

2015年2月發表於《CA：臨床醫師癌症雜誌》的全球癌症統計結果表明，基於2012 GLOBO CAN統計數據，前列腺癌發病率位於男性癌症第2位，死亡率位於第5位，新發及死亡病例數均較前上升。磷酸雌莫司汀（艾去適）藥物自上市以來，得到了臨床領域的良好認可。現多位前列腺癌診療領域專家對磷酸雌莫司汀在前列腺癌治療中的策略和作用給予點評，到底各位專家們是如何看待這一藥物及其臨床應用的呢？讓我們來看一看。

郭應祿

中國工程院院士

中國醫師協會泌尿外科醫師分會主任委員

中國前列腺癌發病率顯著增加，有以下兩點原因。1、居民平均壽命延長；2、泌尿疾病診治水平提高。對於前列腺癌的治療方式包括內分泌治療、手術治療、化療等。通常內分泌治療失敗後的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）可選擇磷酸雌莫司汀。此外也可以嘗試低劑量多西他賽聯合低劑量雌二醇氮芥一線治療。　　

楊勇

北京大學腫瘤醫院

雌二醇氮芥中，氮芥是甲氨基乙酸的衍生物，而磷酸雌二醇比較穩定。這個藥物最初用於乳腺癌治療，並不成功。但在研究過程中發現雌激素在前列腺中特別集中，此後發現前列腺中存在磷酸雌二醇結合蛋白，雌二醇通過垂體抑制雄激素，療效超過乙烯雌酚。

雌二醇氮芥兼有內分泌和化療治療的作用，作為內分泌藥物，在上世紀70~80年代就有數據，顯示其可比現有藥物更有效降低睾酮水平，但因長期使用的心臟不良事件，相當長時間內未得到很好解決。英國一項乙烯雌酚聯合阿司匹林對比乙烯雌酚單葯治療晚期前列腺癌的研究顯示，聯合阿司匹林可以抵消心臟毒性，磷酸雌莫司汀可以借鑒。

磷酸雌莫司汀適用於初診Gleason評分較高的CRPC患者，作為一線治療尚需要積累一些臨床數據，可以選擇Gleason評分8分以上的患者開展臨床研究。應用磷酸雌莫司汀治療時，也可考慮聯合其他化療藥物，如多西他賽既往聯合雌二醇氮芥治療，療效較好。　

蔡松良

浙江大學醫學院附屬第一醫院　　

晚期前列腺癌目前藥物治療、放療、化療效果均不是很理想。前列腺癌就診率在不斷提高，目前就診率城市估計在90%上下，因不就診而錯過診斷治療的患者較以前減少。但總得來說內分泌治療藥物失效的時間比以前短，患者很快會進展到CRPC階段。

而中國目前化療開展較少,最主要原因在於化療本身對前列腺癌的治療效果不佳，能從化療真正受益的患者不到1/4，而受益患者副作用又較大，所以接受單獨化療的患者並不多。只有那些確實已經激素抵抗、很想再達到較好治療效果的患者才會嘗試。

磷酸雌莫司汀這一藥物適用於內分泌治療失敗後的治療，大概有2/3的患者會有不同時間的前列腺特異性抗原（PSA）水平下降，維持的時間長短不一，長的可達一年以上，短則3、4個月左右。建議單葯使用。副反應發生率整體較輕，主要副反應有噁心、食慾差。少數患者有輕度浮腫，無心血管不良事件。

吳登龍

同濟大學附屬同濟醫院

前列腺癌診斷分早期診斷和晚期診斷。晚期診斷方面，一來初診即是晚期的患者。二是初診為早期，經過治療後逐漸疾病進展為晚期的患者。以前中國初診都是晚期的患者比較多，現在隨著PSA篩查和衛生條件的改善，雖然數量增加，但比例在減少。　　

就治療而言，雖然近年來手術指征在擴大，但保守治療的患者仍較多。保守治療中，第一步就是內分泌治療，因為絕大部分前列腺癌在早期都是雄激素依賴的，只有經過一段時間後對去勢抵抗，這時候就進入化療、二線抗雄治療的階段。CRPC對抗雄藥物仍然有效，只是要換一種作用機制的藥物，如阿比特龍等。所以在CRPC早期選用磷酸雌莫司汀，效果會比較理想。一般在靜脈化療之前選擇口服磷酸雌莫司汀化療，約60%的患者對磷酸雌莫司汀有效，PSA會下降50%以上，持續的時間在半年左右（3-6個月或6個月左右）。副反應主要是胃腸道噁心嘔吐，高凝狀態（栓塞風險），一般沒有骨髓抑制。

孫忠全

復旦大學附屬華東醫院

目前CRPC治療，必須給予內分泌治療，且要維持去勢。不考慮經濟問題情況的話，一線初診可以使用磷酸雌莫司汀，可用在惡性程度比較高、轉移灶較多、有癥狀的患者中。對目前國內去勢抵抗前列腺癌治療來講，多西他賽能夠延長生存；磷酸雌莫司汀資料較少，但仍有效；米托蒽醌並未延長患者生存，因此磷酸雌莫司汀用於CRPC患者當中，國內還是有一定地位的。

磷酸雌莫司汀雖然是細胞毒藥物，但毒性與傳統化療藥物不一樣，這也是其優勢之一。多西他賽雖療效好，但一部分患者不能接受化療治療。此外，多西他賽治療失敗後，聯合磷酸雌莫司汀仍然可以獲益。所以磷酸雌莫司汀，早用、晚用都可以，單葯、聯合治療也不受限制，可覆蓋CRPC的整個治療階段。磷酸雌莫司汀在中國還是很有前景的。至於CRPC之前階段的用藥，還需要更多的證據。此外，前列腺癌老年患者較多，耐受性差，同時近年來門診患者在逐漸增多，口服藥物極大的方便了患者治療。

藥物機制方面，磷酸雌莫司汀是雌二醇氮芥，體內代謝為雌二醇氮芥和雌酮氮芥，再代謝為雌激素，雌激素有一部分作用，另外是雌二醇氮芥和雌酮氮芥起作用，雌二醇氮芥與氮芥這類烷化劑作用機制不同，其主要作用在微管、有絲分裂期。最近有研究顯示，雄激素受體的微轉位也需要微管，所以抑制微管藥物對雄激素受體這條通路可能也有影響。

周利群

北京大學第一醫院

當前中國前列腺癌晚期患者較多，雖大中型城市早期患者逐漸增多，但其它城市總體來講，晚期患者較多。晚期、多發骨轉移、高齡高危體弱患者不可手術，主要選擇內分泌治療。　　

磷酸雌莫司汀既往用於對內分泌治療耐葯、進入CRPC階段的前列腺癌二線治療。從去年開始，因無循證醫學證據，美國AUA診療指南將其刪除。但是，實際上在CRPC的治療中，磷酸雌莫司汀的療效還是確切的，副作用整體可控，少部分患者發生胃腸道嚴重反應，一般對症處理即可。磷酸雌莫司汀聯合多西他賽的療效可能與人種相關，對亞裔患者可能更有效，但需要更多的研究證實。理論上磷酸雌莫司汀聯合抗凝劑如阿司匹林、低分子量肝素等可行，一般老年患者長期服用阿司匹林，應該有一定作用。對於磷酸雌莫司汀治療的患者，最長的服藥3年。　　

馬潞林

北京大學第三醫院

目前建議50歲以上男性均進行前列腺癌篩查。有家族病史者發病率提高一倍，因此建議45歲起行PSA檢測。前列腺癌治療以手術為主，現在觀點為即便盆腔轉移也主張積極做前列腺癌根治術，患者的十年生存率達80%以上。晚期患者以內分泌治療為主，磷酸雌莫司汀也是一種治療手段，在CRPC患者中使用，對其中部分患者有效。磷酸雌莫司汀聯合多西他賽等作為三線治療藥物使用亦有一定效果。　　

葉定偉

復旦大學附屬腫瘤醫院　　

前列腺癌發病率較高，治療手段在國際上有一定進展，但國內尚較缺乏。約60%的前列腺癌患者初診即為晚期。晚期基本上所有患者都接受內分泌治療，一線內分泌治療達CRPC之後使用化療治療。　　

磷酸雌莫司汀在CRPC階段有較好的臨床價值，療效確切，口服劑型患者接受度高，整體副作用較小，包括肝臟損害，下肢靜脈血栓等。門診化療對前列腺癌患者有一定幫助，但需要隨訪。