免疫調節——心衰治療新方向

心衰是多數心血管疾病的最終轉歸，目前已有諸多的內科和外科治療手段，但其病死率仍較高。近年研究表明，以炎症細胞因子升高為標誌的免疫激活機制，在心衰的進展過程中具有重要作用，學者也由此開始探索心衰治療的新方向——免疫調節治療。在2015年長城國際心臟病學會議上，華中科技大學附屬協和醫院程翔教授對心衰免疫調節治療的研究進展進行了闡述。

從20世紀90年代起，國外學者已認識到免疫調節機制在心衰發病中的重要作用。1996年，Torre-Amione G首次發現心衰患者存在促炎/抗炎因子失衡；2001年，Iwata M在心衰患者血清中發現抗心肌抗體；2003年，Yndestad A發現，心衰患者外周血中存在免疫細胞/非免疫細胞的活化。2005年，Gullestad L揭示，心衰患者免疫炎症細胞因子網路失衡，IL-18、IL-8、TNF-ɑ等促炎因子增加，IL-4、IL-10、IL-1Ra等抗炎因子減少。

當患者機體免疫介質被激活後，炎症因子參與並介導心衰的左室重構，可引起心肌肥厚、心肌細胞凋亡、內皮功能紊亂，導致心臟收縮功能降低。此外，還可對其他器官及系統產生不利影響，導致內皮功能障礙、肺水腫、骨骼肌血流減少、厭食症和惡液質等。

二、心衰的免疫調節治療策略1TNF-ɑ治療靶點

SOLVD研究發現，血清TNF-ɑ水平<6.5pg/ml與≥6.5pg/ml的左室收縮功能不全的患者相比，預後更好。VEST研究發現，循環中炎症細胞因子，如TNF-ɑ、IL-6以及細胞因子受體如可溶性TNF受體水平，是進展性心衰患者死亡的獨立預測因子。動物試驗發現，外源性給予TNF-ɑ可以誘導心肌細胞凋亡、促進左室重構並增加死亡率。

己酮可可鹼是一種能抑制TNF-ɑ轉錄和翻譯的黃嘌呤衍生藥物，是首個在臨床試驗中被證實對心衰患者有益的免疫調節藥物。Skudicky、Sliwa等研究均得到陽性結果，經己酮可可鹼治療，患者心衰的癥狀及左室射血分數（LVEF）均得到改善。但儘管心功能的改善伴隨著血漿NT-proBNP、TNF-ɑ和Fas水平的下降，但己酮可可鹼是一種非特異性的磷酸二酯酶抑製劑，它對心臟的有益作用可能與該葯的免疫調節作用並不相關，具體機制仍有待於未來大規模、隨機、雙盲臨床研究的證實。

他汀除調節血脂外，還具有保護內皮功能、穩定粥樣斑塊、抗炎症效應、抗氧化等多種作用。雖然CORONA研究結果顯示，瑞舒伐他汀並不能減少心血管死亡、致死性心肌梗死和非致死性卒中的聯合終點事件，但其亞組分析顯示，瑞舒伐他汀可顯著降低因心血管住院和心衰惡化的住院次數。

2009年MeMurray JJ對CORONA研究進一步進行了亞組分析，結果發現，hs-CRP≥2mg/L組，使用瑞舒伐他汀後可顯著降低聯合終點事件，且總死亡率、冠脈終點事件、心衰惡化住院、全因死亡/心衰住院率也明顯減少。說明，存在慢性炎症反應的心衰患者，他汀治療可能是有效的。

3免疫球蛋白

2001年發表於《循環》雜誌上的一項研究，納入39例有癥狀的慢性心衰（LVEF<40%）患者，給予靜脈輸注免疫球蛋白後，患者血中TNF-ɑ、IL-1等促炎因子降低，IL-10、IL-1Ra等抗炎因子增多，且具有統計學差異（P均<0.001）。此外，患者（除外LVEF<15%）的LVEF和NT-pro BNP水平也得以顯著改善。這可能與免疫球蛋白阻斷補體受體，中和自身抗體，調節細胞因子活性，激活補體的抑製劑受體有關。

BICC研究將143例擴張型心肌病患者隨機分為干擾素β-1b高劑量組（隔天皮下注射800萬IU）、干擾素β-1b低劑量組（隔天皮下注射400萬IU）和安慰劑組，共治療24周。結果發現，與安慰劑組相比，干擾素β-1b治療能顯著降低病毒負荷的一級終點。干擾素β-1b組患者12周時的NYHA心功能分級和24周時的生活質量，均得到顯著改善，但目標參數如超聲心動圖、血流動力學指標和6分鐘步行試驗均無明顯改善。

基於裝置的非特異性免疫調節治療，又稱為Gelacade免疫調節治療，是通過應用一種醫學設備VC7000A自體血液處理系統，在體外將血液樣本暴露於生理化學應激原中，再將處理過的血液樣本注射回同一患者體內，從而使患者體內促炎細胞因子合成減少、抗炎細胞因子合成增加，糾正炎症介質網路的失衡。

免疫吸附技術是將患者的血漿通過含有抗IgGκ、IgGλ輕鏈和IgG重鏈的固定抗體的吸附柱，以去除自身抗體的方法。

一項小規模臨床研究，對15例首次接受IA/IgG療法後心功能明顯改善、但之後出現病情惡化的擴張型心肌病患者進行了研究，在平均42個月後再次給予IA/IgG治療，仍然可明顯改善患者的心功能，提示間斷重複IA/IgG療法可能有利於鞏固療效。

三、免疫調節治療的展望

炎症可能是心衰潛在的一個治療靶點，抗炎症治療在謹慎篩選的特定心衰人群中可能獲益。未來的研究需要進一步探索如何應用生物學標誌物、臨床參數或分子生物學手段來識別可能對靶向抗炎或免疫調節治療有效的特定心衰人群，探索最佳治療方案和治療劑量。

長按二維碼識別後,查看視頻

以上內容根據華中科技大學附屬協和醫院程翔教授《心力衰竭的免疫調節治療》專家講座整理

心在線 專業平台專家打造 編輯 岑聰 ┆美編 柴明霞┆製版 郭文強點擊下方「閱讀原文」，進入官網

推薦閱讀：