香港中文大學Vincent WS Wong等發現AFP為診斷恩替卡韋治療慢乙肝患者發生肝癌的特異性腫瘤標記物

從低谷升高到到高峰的甲胎蛋白檢測水平區分肝癌病例和對照組病例

甲胎蛋白檢測水平在 6μg/l 時區別 HBV DNA 不同基線水平的肝癌病例和歷史對照病例

研究要點：

α- 甲胎蛋白（AFP）是最廣泛用於監測肝癌（HCC）的生物標誌物，但其在活動性肝炎和肝硬化中既不具有敏感性也無特異性，對於診斷恩替卡韋治療慢乙肝（CHB）患者肝癌的敏感性和特異性如何尚未可知。來自香港中文大學消化系統疾病研究所和內科及藥物治療學系的 Vincent Wai-Sun Wong 博士等人對此展開研究。研究結果認為：在接受恩替卡韋治療的慢乙肝患者中，甲胎蛋白是診斷肝癌的特異性腫瘤標誌物。採用較低的 AFP 水平臨界值（6 μg/l）將顯著提高其靈敏度。該研究結果在線發表在 2013 年 10 月 1 日的《肝病學》（Hepatology）雜誌上。 本研究為前瞻性隊列研究，目的是確定 AFP 能否作為恩替卡韋治療的慢性乙肝患者診斷為肝癌的標誌物。1531 例恩替卡韋治療的患者定期接受 AFP 和超聲檢查進行肝癌監測。患者平均年齡為 52 歲，其中 1099（72％）例患者為男性，332（21.7％）例患者有肝硬化的臨床證據。平均隨訪時間為 51 個月，其中 57 例（2.9％）患者進展為平均大小 3.3 厘米的肝癌。 研究結果發現，AFP 隨著谷丙轉氨酶（ALT）水平波動，在開始使用恩替卡韋的時候達到頂峰，然後逐漸下降。在患者診斷為肝癌的前 6 個月時 AFP 開始增加。AFP 受試者工作特徵曲線（AUROC）在患者診斷為肝癌時達到最高點（0.85），並在診斷為肝癌的前 3 個月（0.82 ）和 6 個月（0.79）保持一定高度。0 個月時，常規 AFP 臨界值（20 μg/l）診斷肝癌的靈敏度和特異性分別為 38.6％和 98.9％，而較低 AFP 水平臨界值（6 μg/l）診斷肝癌的靈敏度提高至 80.7％，特異性下降至 80.4％。 研究結果認為，在接受恩替卡韋治療的慢乙肝患者中，AFP 是預測肝癌的特異性腫瘤標誌物。採用 AFP 水平較低的臨界值（6 μg/l）將顯著提高發現肝癌的靈敏度。 研究背景： 在初治或接受抗病毒治療的慢乙肝患者中，發生肝癌的風險可通過預測分數來估計。拉米夫定和恩替卡韋等抗病毒治療能減少但不能消除發生肝癌的風險。α-AFP 是最廣泛使用的用以監測肝癌的生物標誌物，但至少 1/3 的肝癌不分泌 AFP，使得肝癌檢測的靈敏度一般較低（20％-65％）。此外 AFP 水平有時在無肝癌的活動性肝炎和肝硬化患者中也會升高。因其檢測早期肝癌的低敏感性和低特異度，美國肝臟疾研究病協會推薦在監測肝癌時單獨使用超聲（無 AFP）。鑒於社區較低的肝癌監測率或有些地區超聲缺乏，因此放棄 AFP 監測為時過早。 活動性肝炎和肝硬化患者發生肝癌的風險較高，而這些患者由於大多接受抗病毒治療很少有肝炎複發而對其發生肝癌的監測較少關注。因此，應重新審視接受抗病毒治療的慢性乙肝患者 AFP 的檢測。基於此，本研究大規模隊列研究中，目的是確定檢測 AFP 作為診斷恩替卡韋治療的慢乙肝患者發生肝癌的腫瘤標誌物，同時研究 AFP 的動態變化，以確定檢測的最佳時機以及 AFP 水平的臨界值。 研究發現，ALT 水平正常時，HBV DNA 水平不影響 AFP 的檢測。在診斷為肝癌前的 6 個月，AFP 水平明顯增加。本研究中發現的肝癌平均大小 3.3cm，AFP 檢測肝癌早於超聲診斷，特別是當肝硬化結節外觀上成像時。若各種抗病毒藥物的治療對 ALT 正常化和減少各種肝癌影響是可比的，AFP 可適用所有抗病毒藥物治療的慢性乙肝患者肝癌監測。新的 AFP 臨界值也可適用於低病毒載量（<2000 IU/ml）和 ALT 水平正常的非活動狀態的患者。 總之，AFP 是診斷接受恩替卡韋治療的慢乙肝患者的特異性腫瘤標記。由於 AFP 檢測有較高的特異性和陰性預測值，其應被採用作為社區層面的第一線肝癌的篩檢工具。在診斷為肝癌的約 6 個月前 AFP 水平開始增加。採用較低的 AFP 水平的臨界值 6μg/l 會顯著增加肝癌檢測的靈敏性，AFP 升高 >6μg/l 時肝癌檢測具有較高的特異性。

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