高血壓的優化聯合藥物治療

高血壓是最主要的心血管病患病危險因素之一，抗高血壓藥物對靶器官的有益作用首先來源於控制血壓本身，因此有效的降血壓治療是防治高血壓病的根本。面對全球高血壓控制不良的嚴峻形勢，世界高血壓聯盟於2006年呼籲，降壓達標是高血壓治療的關鍵。因此，各國指南均將嚴格控制血壓作為預防心腦血管事件的根本。目前治療方案的趨勢是優化的聯合藥物治療。　　高血壓是最主要的心血管病患病危險因素之一，抗高血壓藥物對靶器官的有益作用首先來源於控制血壓本身，因此有效的降血壓治療是防治高血壓病的根本。面對全球高血壓控制不良的嚴峻形勢，世界高血壓聯盟於2006年呼籲，降壓達標是高血壓治療的關鍵。因此，各國指南均將嚴格控制血壓作為預防心腦血管事件的根本。目前治療方案的趨勢是優化的聯合藥物治療。　　聯合藥物降壓治療的優勢　　1.聯合藥物降壓療效優於單藥劑量加倍。為了加強降壓，單葯治療常力不能及，且單藥劑量增加易出現不良反應。薈萃分析表明，無論是利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)或鈣通道阻滯劑（CCB），單藥劑量增加1倍，降壓療效僅增加20%，不良反應明顯增加，而增加另一類降壓藥物聯合治療，可使降壓幅度增加1倍(即1+1>2的效應)。　　2.大多數高血壓患者為控制血壓需用兩種或兩種以上降壓藥聯合。多項大型研究證實，血壓控制需聯用兩種或兩種以上降壓藥才能使血壓達標。　　3.聯合藥物降壓治療的血壓控制率顯著高於單藥劑量增加。多數患者發病機制並非單一，而是多種發病機制並存。單葯治療只干預一種機制，聯合藥物治療可通過干預多種機制以及通過不同的機制互補降壓，達到更好的血壓控制。　　4. 聯合藥物降壓治療的安全性優於單藥劑量增加。聯合用藥一般只需低劑量，可減少或抵消不良反應，尤其是不同作用機制的降壓藥聯合應用時，可相互抵消不良反應。如腎素血管緊張素系統(RAS)抑製劑聯合CCB，ACEI/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)通過擴張微小靜脈，降低毛細血管靜水壓，減少CCB的水腫等不良反應。　　優化聯合治療方案　　《2010年中國高血壓防治指南》主要推薦應用的優化聯合治療方案如下：　　1.ACEI/ARB＋利尿劑：利尿劑的不良反應是激活RAS，可造成一些不利於降低血壓的負面作用，而與ACEI或ARB合用則抵消此不利因素。此外，ACEI和ARB由於可使血鉀水平略有上升，從而能防止噻嗪類利尿劑長期應用所致的低血鉀等不良反應。ACEI/ARB＋噻嗪類利尿劑聯合治療有協同作用，有利於改善降壓效果。近年研究顯示，抗醛固酮類藥物小劑量的螺內酯與ACEI合用，改善心肌重構效果好，發生高血鉀的危險性相對較低。　　2.二氫吡啶類CCB＋ACEI/ARB：前者具有直接擴張動脈的作用，後者通過阻斷RAS，既擴張動脈，又擴張靜脈，故兩葯有協同降壓作用。二氫吡啶類CCB常見的不良反應為踝部水腫，可被ACEI或ARB消除。CHIEF研究表明，小劑量長效二氫吡啶類CCB＋ARB初始聯合治療高血壓患者，可明顯提高血壓控制率。此外，ACEI或ARB也可部分阻斷CCB所致反射性交感神經張力增加和心率加快的不良反應。二者聯用對延遲和逆轉動脈硬化、改善內皮功能和血管順應性有更好的作用，可用於不同年齡和不同階段的高血壓患者，且禁忌證少，不良反應小，長期應用不影響血糖、血脂和心率等。　　3. CCB＋噻嗪類利尿劑：此組合在預防高血壓患者發生心肌梗死的效果比利尿劑＋ARB好。英國高血壓病學會建議的ABCD規律中，年齡大於55歲老年高血壓患者，建議以CCB為首選用藥，在血壓未能控制，需要三聯用藥時，其中包括CCB與利尿劑，可見兩者在老年高血壓治療中的重要地位。我國FEVER研究證實，二氫吡啶類CCB＋噻嗪類利尿劑治療，可降低高血壓患者腦卒中風險。　　4.二氫吡啶類CCB＋β受體阻滯劑：前者具有擴張血管和輕度增加心率的作用，正好抵消β受體阻滯劑縮血管及減慢心率的作用，兩葯聯合可使不良反應減輕。　　5.次要推薦的聯合治療方案為利尿劑＋β受體阻滯劑；α-受體阻滯劑＋β-受體阻滯劑；二氫吡啶類CCB＋保鉀利尿劑；噻嗪類利尿劑＋保鉀利尿劑。　　聯合降壓治療臨床試驗眾多，但隨著VALUE、ASCOT和ACCOMPLISH等大型臨床試驗結果的公布，比較理想的降壓聯合治療方案浮出水面：以長效二氫吡啶類CCB為基礎，聯合使用ACEI或ARB的降壓治療方案，降壓作用更強，副作用更少，心血管保護效益更好，總體療效很可能優於聯用傳統降壓藥物利尿劑＋β受體阻滯劑以及ACEI＋利尿劑。這為成千上萬高血壓患者的治療帶來了新的選擇，挑戰現有指南中以利尿劑為基礎的聯合治療方案。2011歐洲心臟病學（ESC）大會上，由來自英國國立健康與臨床優化研究所的威廉姆斯教授詳細解讀了英國高血壓指南，聯合治療首選CCB＋ACEI/ARB的降壓方案。　　指南對聯合降壓治療的推薦　　目前國內外相關指南也均推薦優化聯合治療，淡化一線降壓藥物概念，強調首選聯合治療。在循證醫學基礎上， 起始聯合降壓治療的理念得到JNC 7、歐洲高血壓協會以及加拿大、日本和中國等眾多高血壓指南的肯定，以上指南均建議2級以上高血壓或超過目標值20/10 mm Hg應及時啟動聯合降壓治療。《2010年中國高血壓防治指南》指出降壓藥物的使用應遵循4項原則：小劑量開始，優先選擇長效製劑，聯合應用及個體化。聯合用藥以增加降壓效果又不增加不良反應，在低劑量單葯治療療效不滿意時，可採用兩種或多種降壓藥物聯合治療。事實上，2級以上高血壓為達到目標血壓常需聯合治療。對血壓≥160/100 mm Hg或中危及以上患者，起始即可採用小劑量兩種葯聯合治療，或用小劑量固定復方製劑。JNC 7推薦：「當收縮壓高於目標血壓20 mm Hg或舒張壓高於目標血壓10 mm Hg時，應考慮聯用兩種藥物作為起始治療，其中可以是兩種單獨處方的聯合也可以是固定劑量的復方製劑。」「採用一種以上的藥物作為初始治療可以更及時地達到目標血壓。」　　小結　　高血壓治療的關鍵仍是降壓達標。採用優化聯合治療方案，可顯著提高患者的血壓達標率，減少不良反應，增強靶器官保護和減少心血管事件， 提高患者依從性，節約醫療成本。隨著降壓藥物逐漸增多，高血壓的藥物治療開始進入選擇優化治療方案的時代。
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