葯源性皮膚病——實用分類及臨床表現

葯源性皮膚病(drug-induced skin diseases)又稱為藥物皮膚反應(skin reactions to drugs)，也就是藥物不良反應的皮膚表現。葯源性皮膚病在藥物反應中佔有重要地位，一則是因為它發生於皮膚黏膜表面易引起注意，二則它也可能是全身性嚴重反應的外在表現。據報告20世紀50至60年代住院病人中，葯源性疾病的發生率為1％，到70年代上升高達10％～20％，現在可能更高。1997年英國藥物安全委員會收到的ADR報告中，皮膚和皮下組織的過敏反應約佔27％，如果把非過敏性反應計算在內則會高於此數。據北京地區藥品不良反應監察中心《藥品不良反應信息》1995～1998年間的資料，在此期間收集的3496例藥物不良反應中，其臨床表現符合藥物變態反應者2177例，佔總數的62．27％。這個數字可能是報告的病例有所側重，有些輕症非過敏性不良反應被忽略，但至少說明其皮膚髮病率高是值得注意的。藥物變態反應在葯源性疾病中佔有重要地位，其發生除難於預測和難於避免外，輕症反應如發疹型葯疹、蕁麻疹、血管性水腫等，也能影響繼續治療，有些嚴重反應如剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死性松解症、 Stevens-Johnson綜合征等還可致死。輕症反應如處理不當或未及時停用致病藥物還可發展為重症反應。在非變態反應中，有輕症反應也有可致死的重症反應，長期服用砷製劑所致的掌跖角化難於治癒，還可引發鱗狀上皮癌使人致死。因此，對藥物的皮膚反應——葯源性皮膚病有著重研究的必要。本文將對此作重點討論。 1 葯源性皮膚病的分類與皮膚表現舉例 葯源性皮膚病的發病機制並非單一，包括過量反應、副作用、藥物間的相互作用、繼發反應或間接反應、遲發性毒性反應、致癌、非免疫性補體活化、不耐受、特異質、藥物變態反應與假藥物變態反應等，各種反應及其皮膚表現如表1所示。 2 藥物變態反應 在葯源性皮膚病中，藥物變態反應所致者數量上雖非最多，但也並不很少，並且其反應難於預測，有些反應嚴重還可致死，故在臨床上有其重要性。為此，本文的討論先從藥物變態反應開始。 2．1 藥物變態反應的發病機制 2．1．1 藥物變態反應概述 藥物變態反應(或稱藥物過敏性反應)是藥物作為變應原，在體內引發特異抗體或致敏淋巴細胞形成，使機體致敏後，當藥物變應原再次進人體內與特異抗體相結合，從而引發變態反應。這種反應僅見於少數有易感性的人。它與藥物的藥理作用不同，它可發生於常用劑量，也可發生於很小劑量，並可當再用時，即使是很小劑量也可使反應再發。變態反應是由免疫機制致成。對皮膚的藥物反應(葯疹)而言，其發生機制並非都由於變態反應，有些被疑為變態反應但還缺乏證實。許多皮膚反應的真正機制還不完全清楚，有些只是推測性的。按照Coomb與Gell的分類，有些藥物的皮膚反應(藥物性皮炎或葯疹)的發生並非單一機制，有時是不同機制的聯合致成。 2．1．2 藥物中的完全抗原 一種物質不但可引發抗體形成，即有免疫原性，並且可與相應抗體發生特異性結合，即有反應原性，同時具有免疫原性和反應原性者，叫做全抗原或完全抗原(complete antigen)。有些藥物本身可做為完全抗原引起變態反應，如： (1)異種血清製劑：如破傷風抗毒素及用於治療白喉、狂犬病、臘腸中毒、氣性壞疽、毒蛇咬傷的免疫血清等。 (2)疫苗：如白喉類毒素，破傷風類毒素及傷寒、百日咳、小兒麻痹、斑疹傷寒、狂犬病、麻疹、黃熱病、流行性腮腺炎和流腦疫苗等。 (3)器官提取物：如促腎上腺皮質激素(ACTH)、垂體後葉素、卵巢激素和胰島素等。 (4)酶類：如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、纖維蛋白溶解酶、青黴素酶等。 (5)其它：如肝素、右旋糖酐、疫苗中的添加劑和不純物質、以及動物器官提取物中的不純物質等。 2．1．3 半抗原或抗原決定基 (1)定義：分子量小於4000的化合物，通常極少或無抗原性。大多數藥物為分子量低於1000的有機化合物，為小分子化學物質，其本身無抗原性，但當與蛋白質等大分子物質牢固結合後，形成結合抗原，就有了抗原性。這種小分子化學物質，叫做半抗原(hapten)。例如二硝基氯苯(dini- trochlorobenzene)，其分子量為203，它不能引起抗體形成，即無抗原性或免疫原性。但當它與大分子物質如蛋白質分子結合，形成二硝基氯苯蛋白質結合物時，便能引起抗體產生，即有了免疫原性。小分子簡單化學物質二硝基氯苯能與這樣的抗體發生特異性反應，說明它有反應原性。這種有反應原性而無免疫原性的簡單化學物質，叫做半抗原或抗原決定基(antigenic determinant)。 表1 藥物不良反應分類及其皮膚表現舉例 藥物不良反應分類 皮膚表現(舉例) 非免疫性不良反應 可預期反應 1 過量反應 過量雙香豆素出血 2 副作用 常量阿托品致口乾，維甲酸致唇部脫屑 3 藥物間的相互作用 苯巴比妥抑制雙香豆素代謝，一旦停用苯巴比妥，發生出血 4 繼發反應或間接反應 4．1 生態學失衡 廣譜抗生素致皮膚念珠菌病 4．2 赫氏反應 早期梅毒用青黴素後的皮膚髮疹 4．3 氨苄西林葯疹 皮膚髮疹 4．4 艾滋病與磺胺葯疹 皮膚髮疹 5 遲發性毒性反應 砷劑引起的皮膚角化 6 致癌 砷劑所致鱗狀上皮癌 7 睾酮、皮質類固醇激素、磺劑、異煙肼 痤瘡樣發疹 及某些藥物對毛髮皮脂單位的影響 8 藥物的藥理作用對生理過程的影響 色素沉著過度及過少 9 腫瘤化療 脫髮 非預期反應 10 不耐受(藥物代謝異常?) 11 特異質(遺傳性酶缺陷) 慢速乙醯化個體用肼苯噠嗪後引發紅斑性狼瘡樣綜合症 免疫性反應 非預期反應 12 藥物變態反應 過敏症、蕁麻疹、各種葯疹 13 假藥物變態反應 類過敏症(anaphylactoid) 與半抗原相結合而使之具有抗原性的大分子物質叫載體分子。半抗原-蛋白質結合物稱為結合抗原或複合抗原，它所引發的抗體，不但可與相應的半抗原發生特異性結合，有時也可與載體分子發生特異結合。 (2)藥物半抗原與載體分子的結合：臨床上所用的藥物，除血清製劑、疫苗、器官提取物、酶類等五大類具有完全抗原功能外，絕大多數都是小分子簡單化合物，皆屬半抗原。這些小分子簡單化合物無抗原性，不能引起抗體或致敏淋巴細胞的產生，它在人體內需與大分子載體如蛋白質或多肽相結合，形成結合抗原，才能有致敏作用。藥物在體內經過肝臟轉化為有化學活性的代謝產物，青黴素對蛋白質有較強的化學活性，可直接與載體分子結合成為有免疫原性的結合抗體。通過對青黴素變態反應的大量研究，提示許多藥物經過肝臟代謝所產生的半抗原，是由藥物原體轉化而來的有化學活性的代謝產物，與大分子的載體結合後而有免疫原性。在由撲熱息痛(acetaminophen)、普拉洛爾(醋氨心安practolol)及磺胺(sulfonamide)等所致的變態反應中已初步確認存在有化學活性的代謝產物。在用不同比例的半抗原與蛋白質結合的研究中發現，在所形成的結合抗原上，半抗原分子的密度，可影響免疫應答能力。藥物或其代謝產物，越易與體內載體分子形成不可逆共價結合者，越易引發變態反應。一般而言，大多數藥物不易形成上述的不可逆結合，只有化學活性較強的藥物代謝產物，才可與體內的載體分子形成這種結合。上述各點的綜合，有助於解釋為甚麽藥物變態反應只發生於少數人；反應為甚麽有時好發生於某些器官(代謝產物易於在此處積聚)；為甚麽某些藥物易於致敏(易於形成有較高化學活性的代謝產物)以及為甚麽用原葯進行皮試常不能測得陽性結果。 2．1．4 抗體 具有抗體功能的血清蛋白質稱為免疫球蛋白(immunoglobulin)，簡稱Ig。在藥物變態反應中常被涉及的抗體有IgE，IgG與IgM。抗體的每一個基本結構單位有兩個抗體結合價(也叫抗原結合點)，以此與抗原結合。抗原結合點由抗體分子的重鏈和輕鏈的可變部分組成，此可變部分的不同氨基酸分子的排列順序不同，決定抗原結合點的特異性。每一抗體皆有其特異性，它只能與相應的抗原特異結合。例如，由馬血清引發的抗體只能與馬血清蛋白相結合，但不能與其他動物血清蛋白相結合；由青黴素引發的抗體只能與青黴素分子相結合，但不能與磺胺或其他藥物的分子相結合。 在藥物變態反應中，不同個體對某一藥物抗原決定基所產生的抗體，其種類和數量都可不同。有時同一個體在不同時期，對同一抗原所產生的抗體在種類和數量上也可不同。青黴素變態反應在有的個體表現為過敏性休克，在另外的個體表現為葯疹或血液學病變，就是不同個體對同一抗原產生不同抗體的例證。有的個體對某一抗原可無抗體產生，而產生致敏淋巴細胞。 抗體產生的個體差異有助於解釋同一藥物在不同個體引發不同變態反應表現，不同藥物可引發同一類型的表現，同一個體在不同時期對同一藥物可有不同表現等複雜情況。 2．1．5 多價結合與變態反應 在體液免疫中，一個分子的半抗原或抗原決定基與一個載體分子的結合物(即單價半抗原)，只能與其特異抗體形成單價結合，這種單價結合不能引發變態反應。具有兩個或多個抗原決定基的結合抗原，可與相應抗體形成多價結合，這種多價結合的結果可激發變態反應。 在青黴素變態反應中，其反應的發生是抗原與抗體多價結合的結果，多價結合後發生橋聯反應，使組織胺釋放，導致速髮型反應發生。但當患者血清內有足夠量的青黴素單價半抗原存在時，抗原與抗體不能發生多價結合，從而抑制了變態反應的發生，這是說明多價結合意義的最好例證。 綜合上述過程，對小分子化學物質——藥物的變態反應發生的過程，歸納如下： (1)藥物或其代謝產物與體內的載體分子如蛋白質分子等，形成不可逆的共價結合，成為結合抗原。 (2)結合抗原在體內引發抗體或致敏淋巴細胞形成，或二者兼而有之。 (3)當再次用藥(抗原在暴露)時，藥物半抗原與相應抗體或致敏淋巴細胞發生特異性結合，導致變態反應發生。在這個過程中有時需有補體參加。 2．2 藥物變態反應的反應類型 在變態反應發生過程中，由於抗原或半抗原的性質、進入體內的途徑、作用部位、以及機體的反應性不同，引起不同的組織改變和臨床癥狀。Gell與Coombs氏結合實驗與臨床兩方面的事實，把各種變態反應分為四個類型。這是目前已被廣泛接受的分類，它也適用於藥物變態反應，現簡述如下： 2．2．1 Ⅰ型——速髮型反應(Immediate type reac- tion) 本型又稱為過敏症型(anaphylactic type)反應，好發於有過敏性體質的人，參與反應的抗體為 IgE。lgE又名為反應素，故又稱為反應素型。 易感性個體的B淋巴細胞在接受某種抗原刺激後，逐漸增生轉化為漿細胞，分泌IgE抗體。IgE抗體具有親同種細胞性，當IgE過多時就吸附並固定在皮膚、鼻、咽、聲帶及支氣管粘膜組織的肥大細胞表面和血流中嗜鹼性白細胞的表面，此時機體即被致敏。自抗原進入體內到IgE固定於靶細胞表面所需的時間，就是臨床上的潛伏期。在潛伏期內雖接觸抗原但不發病。一旦已被致敏，如再次接觸該抗原，則抗原抗體結合後會激活細胞內酶，導致靶細胞脫顆粒，釋放組織胺、5羥色胺、緩慢反應物質(SRS-A)等藥理活性物質。同時，血漿激肽形成酶使血漿蛋白形成血漿激肽。這些藥理活性物質對靶組織的作用，可綜合為以下幾種： (1)毛細血管擴張； (2)毛細血管通透性增加； (3)平滑肌痙攣； (4)腺體分泌增加； (5)血壓下降； (6)多形核白細胞從血管遷移並集聚於組織內； (7)嗜酸性白細胞集聚。 上述作用的結果，產生一系列臨床癥狀。因抗原進入體內的途徑不同，反應發生的部位不同，而有不同表現。如抗原與外露的粘膜表面接觸，則出現眼結合膜炎或過敏性鼻炎等輕症反應。吸入的抗原可引起變應性哮喘。注射的抗原，例如注射青黴素或異種血清等，則可引發全身性變態反應，表現為支氣管哮喘、喉頭水腫、血壓下降甚至過敏性休克等急重反應，救治不及時可引起死亡。此外，還可出現噁心、嘔吐、腹疼、腹瀉等胃腸道癥狀。青黴素引起的過敏性休克是典型的速髮型反應。 速髮型常見皮膚反應包括： (1)過敏症：青黴素、異種血清為最常見原因。 (2)蕁麻疹：可作為全身性癥狀之一出現，亦可單獨出現。應注意並非所有的蕁麻疹都屬於速髮型變態反應，有的可能屬於假變態反應性或屬於免疫複合物型(血清病性)反應，外傷和寒冷也可促使藥理活性物質釋放，引起蕁麻疹。 (3)血管性水腫。 (4)喉頭水腫。 (5)非皮膚反應：過敏性鼻炎、哮喘等。 2．2．2 Ⅱ型——細胞毒型反應(Cytotoxic type re- action) 本型反應是指抗體與細胞表面抗原或固定在細胞表面的抗原或半抗原相結合，在有補體或某些單核細胞存在時而引起的病理性損傷。司眠脲(se- dormid)引發的紫癜是典型的Ⅱ型反應，也是藥物引發紫癜的確切例證。司眠脲(藥物)進入體內分布於血流，附著於血小板上形成藥物與血小板的結合物，此結合物有抗原性(單純的藥物半抗原無抗原性)。B細胞受到此種結合物的刺激後，轉化為漿細胞併產生IgG與IgM抗體。當再次使用該葯時，此結合物與IgG、IgM相結合，在補體參與下使血小板溶解，或通過血清的調理作用促使吞噬細胞吞噬此種結合物，引致血小板減少。相似的機制也可引致溶血性貧血與白細胞減少。有些藥物引起的皮膚反應——葯疹，也可能與本型機制有關。 細胞毒性常見皮膚反應包括： (1)紫癜(血小板減少所致)； (2)大皰性葯疹。 2．2．3 Ⅲ型——血管炎型反應(Vasculitis type re- action) 本型又名免疫複合物型。參與此型反應的抗體有IgG或IgM。抗原抗體相結合形成的免疫複合物有這樣的特性：即當抗體顯然多於抗原時，形成不溶性複合物，此複合物易被吞噬細胞清除；當抗原顯然多於抗體時，形成可溶性複合物，此複合物不易被吞噬，不能從血流中被清除。 本型變態反應產生的過程是：可溶性免疫複合物隨血流先沉積於各器官的基底膜或血管壁——激活補體——吸引中性粒細胞集聚——中性粒細胞吞噬複合物後釋放溶酶體酶。其中組織蛋白酶消化基底膜，彈力纖維酶破壞血管彈力層，這些酶作用的結果導致血管及鄰近組織的損害。此外，還可引起組織胺等物質的釋放，使局部水腫和炎症現象加劇。 當不溶性複合物未被除盡而沉積於局部組織時，可引起局部組織損傷，導致壞死性血管炎，稱為Arthus現象。因反覆注射青黴素所形成的局部壞死，即屬此種反應，但很少見。 常見反應如血清病，變應性腎小球腎炎、變應性血管炎、全身性紅斑性狼瘡樣反應等。導致此類反應的藥物除異種血清外，青黴素類、磺胺類、對氨基水楊酸及其他許多藥物全有可能。 免疫複合物型常見皮膚反應包括： (1)血清病樣綜合征； (2)變應性血管炎； (3)系統性紅斑性狼瘡樣綜合症。 2．2．4 Ⅳ型——遲髮型反應(Delayed type re- action) 此型也叫結核菌素型反應，是由細胞介導所產生，無抗體參與。 機體的T淋巴細胞與進入體內的抗原初次接觸之後即開始分化、繁殖，最後形成免疫效應淋巴細胞——致敏淋巴細胞，此時機體即被致敏。當再次接觸該抗原時，致敏淋巴細胞即與抗原發生反應，釋放一種或幾種淋巴細胞介質，如巨噬細胞招引因子、遷移抑制因子和激活因子、淋巴毒素、皮膚反應因子、干擾素及轉移因子等。由於這些介質的作用，吞噬細胞在反應部位集聚，吞噬破壞抗原或含有抗原的靶細胞，於是產生以淋巴細胞和巨噬細胞浸潤為主的炎症反應。皮膚反應因子則使血管通透性增加，導致組織水腫。 遲髮型常見皮膚反應包括： (1)接觸性皮炎：接觸各種外用藥及其他簡單化學物質引起； (2)濕疹型反應：藥物內服或注射引起； (3)發疹型反應。 (4)斑丘疹型反應 各型反應都有自己的特點，如表2所示。 表2 變態反應的四個基本類型 類型 免疫物質 病理變化 臨床表現 皮試時間 Ⅰ型 IgE(IgG也參與) 毛細血管擴張及通 過敏症 30min以內 (即髮型) 透性增加 蕁麻疹 支氣管平滑肌痙攣 血管性水腫 Ⅱ型 IgG與IgM 血細胞溶解 紫癜(血小板減少症所致) —— (細胞毒型) Ⅲ型 抗原抗體複合物 血管炎症(多核白 血清病樣綜合症 4-24h (免疫複合物型)(IgG，IgM) 細胞) 蕁麻疹 變應性血管炎 過敏性紫癜 多形性紅斑 Stevens-Johnson綜合征 系統性紅斑性狼瘡樣綜合征 結節性紅斑(?) 固定性葯疹(?) 斑丘疹型葯疹(?) Ⅳ型 致敏淋巴細胞 炎症(單核細胞) 變應性接觸性皮炎、光敏感性皮炎 24—72h (遲髮型) 濕疹性反應 固定性葯疹(?) 斑丘疹型葯疹(?) 結節性紅斑(?) 中毒性表皮壞死性松解(?) 苔蘚樣葯疹(?)等 上述分型是免疫學的分型，多少帶有人為的成分在內。臨床上實際出現的變態反應往往不是僅限於某一型，常常包括兩型以上的反應，例如：蕁麻疹型反應可以單獨出現，也可以做為血清病型反應的一個癥狀出現。許多由藥物引起的剝脫性皮炎的患者，除可伴有肝、腎病變之外，還可有白細胞減少症。我們曾診治過1例患者。他先因外用磺胺而發生接觸性皮炎，再用磺胺時不但發生接觸性皮炎並有全身性濕疹樣反應，又一次服用與磺胺構造相近的藥物普魯卡因後發生過敏性休克，而他的這些反應都得到誘發試驗和皮膚試驗的證實。 藥物變態反應和一般的免疫應答一樣，同樣可引發Gell and Coomb分類中的各種反應。就某一反應而言，很可能涉及一個或一個以上的機制，但通常以一個為主。青黴素是一個典型的例子，它可以引發Gell and Coomb分類中所有的各種反應，其所致的蕁麻疹和過敏性休克屬於Ⅰ型反應；大劑量青黴素所致的溶血性貧血屬Ⅱ型反應；青黴素所致的血清病樣綜合征則屬於Ⅲ型反應；局部外用青黴素所致的變應性接觸性皮炎屬Ⅳ型反應。 在上述各型反應中，蕁麻疹、過敏性休克等Ⅰ型反應都有IgE參與，當變應原為異種血清時，在患者血清中均可檢測出特異抗體。作為小分子簡單化合物的藥物，只有青黴素所致者可檢測出特異抗體，其他小分子化學物質則不能，這可能由於對其代謝產物尚不了解之故。在藥物變態反應所致的過敏性休克、蕁麻疹及血清病樣綜合征的診斷中可用血清總IgE水平作為參考，但在發疹型反應中則無價值。還有，患者血清中能檢出特異IgE抗體，但不一定會有變態反應癥狀，這是由於患者血清中有足夠的特異IgG作為封閉抗體(blocking anti- body)，阻礙有關抗原與其特異抗體結合或有足夠的單價半抗原，可抑制變應原與相關抗體形成多價結合之故。 變態反應臨床表現有多系統性和多器官性的特點，但不要因此就將各種因用藥而引致的病變和癥狀都看成是變應性的，要時刻想到由藥物的各種其他不良反應引致病變和癥狀。 此外，還應注意有時變應性和毒性反應同時存在，並且難以嚴格區分。 2．3 藥物變態反應臨床表現的多系統性 藥物變態反應可引致多系統多器官的損害，它可以模擬各種疾病，其中以皮膚疾病最為常見。有些甚為嚴重，可同時累及幾個系統或器官，例如剝脫性皮炎可同時有血液、肝臟、腎臟等重要器官病變，治療不及時或處理不當可以致死。此種多系統多器官病變，為藥物變態反應的特點之一，見表3所示： 下表所列各種臨床表現，並不包括所有由藥物引發的變應性疾病，只是說明藥物變態反應幾乎可累及各系統、各器官，甚至各種血細胞都可發生病變——多系統多器官性病變。這些病變有時可以單獨發生，有時可見兩種或兩種以上同時發生。表現為單一系統或器官病變或功能異常者，如溶血性貧血、蕁麻疹或哮喘等。表現為兩個以上系統或器官的病變者，如過敏症可同時有過敏性休克、蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎、瘙癢及哮喘等；剝脫性皮炎可伴發肝、腎、血液等病變。 藥物變態反應也可模擬各種疾病。猩紅熱樣和麻疹樣葯疹的外觀酷似猩紅熱和麻疹；藥物引發的血清病樣反應、蕁麻疹、哮喘及血液學病變等，與由其他原因引發的同樣疾病從臨床表現上很難區別。因此，在臨床工作中遇到類似癥狀出現，要隨時注意提高對藥物變態反應的警惕。 2．4 假藥物變態反應 藥物不良反應有多種類型，包括過量反應、副作用、生態學失衡、繼發反應或間接反應、藥物間的相互作用，不耐受、特異質、藥物變態反應及假藥物變態反應。各種反應的發生機制不同，其反應表現也不盡相同，多易於鑒別。例如過量反應其發生無選擇性，只要劑量過量任何人皆可發生，因而易與藥物變態反應相區別，但有些反應則不然，例如特異質性反應，過去很長時間被認為是過敏性反應，後來才發現是由遺傳性酶缺陷所致，而非變態反應。還有氨苄西林所致的葯疹，其外觀與變態反應所致者難於區別，好發於有傳染性單核細胞增多症、慢性淋巴細胞性白血病及巨細胞病毒感染的患者，其發生機製為菲變態反應性。許多發疹性疾病如猩紅熱、麻疹、風疹、幼兒急疹等，其臨床表現皆酷似藥物性皮炎，但實際上是細菌或病毒所致的發疹，非變態反應機制。重症多形性紅斑型葯疹(亦稱Stevens-Johnson syndrome)，長期以來認為其發病屬於變態反應機制，後來逐漸認識到有些病例服用磺胺前的感冒樣癥狀，實際上是重症多形性紅斑的早期癥狀，不服用磺胺也會同樣發病。因此認為服用磺胺後發生的重症多形性紅斑中，只有一部分屬於藥物變態反應，其它則為非藥物變態反應，此二者的臨床表現無法區別。這種事例很多，常造成臨床判斷上的錯誤。凡此種種，都可能說明一個問題，即目前一些無免疫學充分依據，但從臨床上認為屬於或疑似藥物變態反應者，在以後的研究中可能發現其真正機制並非變態反應。更為常見和更為重要的非藥物變態反應是由藥物引起的假變態反應性反應，與真正的藥物變態反應常相混淆。北京地區藥品不良反應監察中心所收集的藥物不良反應病例中，臨床表現符合藥物過敏性反應者佔62．27％(2177／3496)，估計其中有大量的非變態反應性病例。以清開靈、雙黃連和復方丹參注射劑為例，許多患者在第1次注射時即發生過敏性休克樣癥狀，其發生缺乏一個使患者致敏的潛伏期，很可能不是變態反應機制所致。在醫療實踐中，如不把這些假變態反應性者區分出來，所謂藥物變態反應便失去其特定意義。為了從臨床角度清楚地區分出真正的藥物變態反應和非變態反應，尤其是假藥物變態反應，以利於臨床的防治工作，本文對假藥物變態反應進行必要的討論。 表3 藥物變態反應的多系統臨床表現 變態反應系統 臨床表現 1．全身性反應 (1)過敏症(過敏性休克、蕁麻疹、血管性水腫) (2)血清病樣綜合征 (3)葯熱 2．皮膚表現 (1)接觸性皮炎 (2)光敏感性皮炎 (3)葯疹—各種葯疹(不一一列舉) (4)重症葯疹一剝脫性皮炎型、表皮壞死性松解型、重症 多形性紅斑型葯疹 3．膠原-血管病變 (1)紅斑性狼瘡樣綜合征 (2)結節性多動脈炎 (3)變應性血管炎 (4)結節性紅斑 (5)其他血管病變 4．血液學病變 (1)血小板減少 (2)溶血性貧血 (3)粒細胞缺乏症及白細胞減少症 (4)嗜酸性白細胞增多症等 5．內臟器官病變 (1)肝臟病變—肝細胞損傷、肝內性膽汁郁滯等 (2)腎損害—間質性腎炎、腎小球腎炎等 (3)心臟病變—急性心肌炎等 (4)呼吸系統病變—支氣管哮喘、變應性肺病、嗜伊紅性 肺浸潤、肺間質性纖維化等 (5)關節病變—關節痛、關節炎及關節積液等 (6)神經系統病變—伴發於過敏性休克的腦病、多發性脊 神經根炎、肢痛症及種痘後脊髓炎等 (7)淋巴結病變—淋巴結腫大等 2．4．1 定義：本文中所涉及的藥物變態反應，是藥物或其代謝產物作為變應原，經過一定的潛伏期，在機體內引起抗體(如IgE)形成，當抗原再暴露時，抗原與相應抗體相結合，引起速髮型變態反應，表現為蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎，哮喘及過敏性休克等癥狀，這是真正的藥物變態反應。與此相反，有些藥物進入體內，不經過潛伏期，不經過致敏過程，無抗原與抗體的結合過程，迅速發生與速髮型變態反應相同的臨床表現。由於這種反應只發生於極少數接受治療劑量藥物的個體，雖無免疫機制參與，但表現為典型的速髮型變態反應癥狀，仍符合原由von Pirquet對變態反應所下的定義；然而，正因為沒有免疫機制參與， Dukor等於1980年則把這種反應名之為假藥物變態反應(pseudoallergic drug reaction)，也稱為類過敏性反應(anaphylactoid reaction)。 2．4．2 發生機制及引發反應的藥物：假藥物變態反應的發生機制一般分為2種，即組織胺釋放機制與補體活化機制，現分述如下： (1)組織胺釋放機制：能引發假藥物變態反應的物質，在人體肥大細胞內引發非細胞毒性反應，使組織胺釋放人細胞外液內，導致毛細血管後小靜脈擴張、血管通透性增加、平滑肌收縮及黏液腺分泌增加。正常人在注射這種藥物後，迅速發生包括蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎、哮喘及過敏性休克等癥狀，與注射組織胺後發生的反應無法區別。這種物質屬礆性化合物，Lagunoff與Martin將之分為多礆性與寡礆性2種。多礆性者如化合物48／80，它是一種甲醛-苯乙胺聚合物，是在合成抗高血壓藥物的過程中出現的副產物，未發現其藥用價值，但在非免疫性組織胺釋放和肥大細胞的異質性(heterogeneity)的研究中被用為標準試劑。這種物質中大多數是礆性多肽。最強有力的實驗用組織胺釋放劑是聚精胺酸(polyarginine)。藥物中的組織胺釋放劑除前述者外還有嗎啡、可待因、度冷丁、士的寧、芪脒、多粘菌素B、硫胺、筒箭毒礆、阿托品、奎寧、毛果雲香礆等。 (2)補體活化機制：：許多物質通過非免疫機制可使補體活化而產生C3a，C5a，它們與受體結合後導致肥大細胞脫顆粒，而產生過敏症的癥狀。免疫球蛋白、輸血、放射造影劑、非激素類抗炎葯、阿司匹林等藥物都有此種作用。 2．4．3 除上述2種機制外，某些藥物可改變花生四烯酸的代謝，減少花生四烯酸合成前列腺素，產生較多的白三烯，而發生過敏癥狀，常見藥物有阿斯匹林，非甾體類抗炎葯、苯甲酸鹽等。

1 變應性接觸性皮炎 能引發變應性接觸性皮炎(allergic contact dermatitis)的物質很多，包括各種化學物質、植物汁液、樹脂、塑料、化妝品及藥物等。由外用藥或接觸內用藥(口服、注射)引發的變應性接觸性皮炎很為常見，屬於本文討論的範圍。 對藥物引發的接觸性皮炎，一般認為只是暫時性痛苦不會有任何長遠影響。尤其有了皮質類固醇激素之後，對各種過敏性皮膚炎症，不論外用或內用都有很好療效，更加深了這種看法。事實上，一旦對某葯發生接觸性過敏後，有時還可引發全身性反應。例如：外用磺胺引發接觸性皮炎之後，再用磺胺或與其化學構造相似的藥物普魯卡因而引發葯疹和過敏性休克的病例；外用青黴素過敏後，再用時發生過敏性休克或剝脫性皮炎而死亡的病例；接觸鏈黴素發生接觸性皮炎，再注射鏈黴素引起剝脫性皮炎及肝、腎損害而致死的病例，都說明不應輕視接觸性變態反應的潛在危險性。這種危險的發生是由於在引發遲髮型變態反應的同時，也有相應的抗體產生之故。此外，在發生變應性接觸性皮炎之後，如內用原致敏藥物，還會引起全身性濕疹樣反應。 1．1 臨床表現 外用藥引起的接觸性皮炎，其臨床表現與其它原因致成者相同，不需再加描述，但它有一些自己的特點應予以注意： 1．1．1 原局部皮膚癥狀加重，紅、腫、瘙癢增加，面積擴大或滲液增多等。 1．1．2 病變向其他部位擴展，例如頸部的神經性皮炎或小腿的濕疹性病變，在治療中不但原有病變加重，遠隔部位又有新損害發生。有時原有病變使用有效的霜劑或軟膏之後，局部癥狀好轉或至少並未加重，但其它部位卻因對霜劑或軟膏中的某種成分過敏而發生皮疹。 1．1．3 病變於用藥初期可有好轉，但其後轉為慢性過程，原有損害既不擴展也不加重，但卻持久不愈。這種多見於變應原的濃度很低或敏感程度很低的情況，例如對羥基苯甲酸酯類(parabens)或羊毛脂過敏等。 1．1．4 有時外用藥過敏還可引發紅皮症。 1．2 致敏藥物的特點 在特定的患者中，其致敏的藥物也有一定的特點： 1．2．1 接受外用藥治療的外科患者，常用紅汞、碘酊、煤酚皂溶液(來蘇爾)及其它消毒劑；眼、耳、口、鼻的局部治療可能應用某些化學製劑和抗菌素；無局部治療的患者，至少在測體溫、進行各種檢查及注射治療中，也要接觸某些消毒藥物。皮膚科患者中接受外用藥治療的機會較多，引發接觸性皮炎的機會也多，幾乎任何一種外用藥都可致敏。外用藥絕大多數含有化學製劑，可引發接觸性皮炎。軟膏或霜劑的基質成分也有致敏的可能，例如羊毛脂、乙烯二醇(ethylene glycol)、丙烯二醇(propylene glycol)、乙烯二胺(ethylene diamine)等，橡皮膏中的松香(colophony)、大馬樹脂(dammar)、松節油和橡膠成分等，故在皮膚病的治療中尤其要注意接觸性皮炎的發生。 1．2．2 口腔醫生雙手接觸各種清潔劑、局部麻醉藥及桉油精等，也可引發接觸性皮炎。 1．2．3 外科醫生常接觸麻醉藥、甲醛、汞劑、碘酊等，可在手部或前臂引起接觸性皮炎。 1．2．4 護理人員在給患者進行藥物注射操作時引起的接觸性皮炎，主要見於食指及中指尖部。氯丙嗪接觸性皮炎主要見於精神病院的護理人員。洗滌醫療器械的護理人員手部也可發生接觸性皮炎。 1．2．5 製藥工作人員與製藥原料、半成品及成品葯接觸或長期接觸發生接觸性皮炎者亦不少見。 1．3 治療與預防 本病的治療，與一般的接觸性皮炎相同。其預防措施包括： 1．3．1 盡量避免外用易致接觸過敏的藥物，如青黴素、磺胺、新黴素、鏈黴素、汞劑、抗組織胺劑、呋喃西林及苯佐卡因等。 1．3．2 盡量協助患者發現致敏藥物，以避免再發。 1．3．3 要向患者講解有關預防知識。 1．3．4 必要時深入調查患者工作及用藥情況，並給以指導。 1．4 致病藥物 常見的接觸性藥物變應原及其斑貼試驗濃度，擇其主要者列入表1。 表1 常見接觸性藥物變應原及其斑貼試驗濃度 變應原 斑貼試驗濃度與劑型 苯佐卡因Benzocaine 5％軟膏 新霉索Neomycin 20％水溶液 升汞Mereuric chloride 0．1％水溶液 甲醛Formalin 2％水溶液 硫柳汞Merthiolate 0．1％水溶液 汞溴紅Mercurochrome 2％紅汞液(原液) 羊毛脂Lanolin 原物，不稀釋 來蘇爾Lysol 1％水溶液 松節油Turpentine 25％橄欖油溶液 白降汞Ammoniated mercury 5％軟膏 去敏靈Pyribenzamine 2％軟膏 氯碘喹Vioform. 3％軟膏 呋哺西林Furacilin 0．1％軟膏 硫雙二氯酚Bithionol 0．5％軟膏 六氯酚Hexachlorophene 1％軟膏 秘魯香膠Balsam Peru 25％軟膏 金黴素Aureomycin，四環素 成品軟膏，不稀釋 Tetracycline 煤焦油Coal tar 10％酒精溶液 普魯卡因Procaine 25％水溶液 白卡因Nupercaine 1％軟膏 青黴素Penicillin 25000u?ml-1水溶液或羊毛脂軟膏 雷瑣辛Resorcinol 10％水溶液 碘酊Tr．Iodine 不稀釋 水楊酸Salicylic acid 5％軟膏 藥物引發的變應性接觸性皮炎，在治療原則與方法上與一般接觸性皮炎並無差別，故不贅述。 2 光敏感性皮炎 內用或外用光敏感性藥物，經日光照射之後，可發生光敏感性皮炎(photosensitive dermatitis)。許多物質都有光敏感性，這些光敏感性物質被引入人體後或與皮膚接觸之後，再經日光或類似光源照射，可使皮膚髮生炎症反應，即所謂光敏感性反應。某些藥物、植物、揮髮油類和染料等物質都有光敏感性，我們所涉及者僅限於藥物。四環素類、磺胺類、氯丙嗪及異丙嗪(非那根)等都有光敏感性。 光敏感性反應的發生機制有二，即光毒性(phototoxicity)和光變態反應(phtoallergy)。 光毒性反應是指外用或內服光毒性藥物之後，皮膚對日光的敏感性增加而產生的晒傷性反應，其發生與免疫機制無關，可發生於任何個體。光變態反應性機制則不同，它是以免疫機製為基礎的，僅見於極少數人。可能是藥物進入機體，經日光照射後，在皮膚內轉化為具有半抗原功能的物質，它與體內蛋白質結合成為完全抗原而引發的遲髮型變態反應。 光毒性皮炎通常在首次外用或內用光毒性藥物經目光照射後即可發生，無潛伏期。皮炎好發於日光照射部位如顏面、頸前V字區及手背，有時見於前臂、足背及小腿等處，輕者僅為日晒發紅樣，消退後留色素沉著。重者可出現水腫、水皰及大皰。可有瘙癢或不同程度的熱感。發生這種皮炎的患者，過去對該葯不一定都有致敏歷史，原則上與原發性刺激引發的接觸性皮炎相似。 光變應性皮炎的臨床表現與病理學所見與變應性接觸性皮炎相同，其區別是只有在日光照射後才能引發皮炎。相同之處在於首次發病也需要一定的潛伏期；以前曾被致敏的個體，外用或內用光敏性藥物並接受適宜的光照之後，經24～48h出現臨床癥狀。皮炎除發生於日光照射部位之外，亦可見於未經照射的遠隔部位。皮損可為丘水皰疹、濕疹性或滲出性，慢性損害可有皮膚肥厚或苔蘚化。 常見接觸性光敏感藥物見表2；常見內用光敏感藥物見表3。 表2 常見接觸性光敏感藥物 藥物種類 反應類型 作用光譜(nm) 磺胺類及對氨基苯甲酸鹽 光毒性及光變應性 290～320 異丙嗪Promethazine 同上 320～400 鹵化水楊醯苯胺 同上 320～400 Halogenated salicyanilide 煤焦油及其衍生物 光毒性 340～430 補骨脂素類Psoralens 同上 290～400 呋喃並香豆素Furocoumarins 硫雙二氯酚Bithionol 硫雙氯酚Featiclor 光毒性及光變應性 290～400 六氯酚Hexachlorophene 二氯酚Dichlorophene 光敏感性皮炎的治療，與變應性接觸性皮炎大體相同。 3 過敏症 本型反應的突出表現是過敏性休克，但由於在此型反應中也常見皮膚表現，且其皮膚表現又常是過敏性休克的早期表現，加上此型反應癥狀急重，故也在此加以討論。 3．1 臨床表現 過敏症(anaphylaxis)，是藥物變態反應中發病最急、進展最快、最易引起死亡的一種。已致敏的個體，注射或口服特定的致敏藥物後，在幾分鐘甚至幾秒鐘內，就可出現嚴重癥狀，其中最突出和最危險的是喉頭水腫和過敏性休克。過敏症主要累及心血管系統、呼吸系統、皮膚粘膜和胃腸道。可有幾個系統癥狀同時出現，也可以一個系統為主。 表3 常見內用光敏感藥物 藥物種類 反應類型 作用光譜(nm) 四環素類 光毒性 290～320 灰黃霉索 光毒性及光變應性 磺胺類抗菌葯 同上 290～320 磺胺類降血糖葯 同上 290～320 氯磺丙脲 甲磺丁脲 吩噻嗪類 光毒性及光變應性 320～400 氯丙嗪Chlorpromazine 異丙嗪Promethazine 三氟拉嗪Trifluoperazine 普馬嗪Promazine 甲哌氯丙嚎Prochlorperazine 氯噻嗪Chlorothiazide 光毒性及光變應性 氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide 同上 胺碘酮Amiodarone 同上 喹乙宗Quinethazone 同上 萘啶酸Nalidixic acid 光毒性 普洛替林Protriptyline 光毒性 過敏症癥狀的出現速度因人而異。快者在用藥後，尤其是注射給葯後幾秒鐘或幾分鐘內就可出現。慢者可在用藥後1h許才出現。大多數出現在用藥後30min左右。口服藥反應通常出現較慢，可在服後數小時發病，也有在服後幾分鐘內發病者。反應的持續時間長短不一。輕症反應，雖及時給以治療，仍可持續24h之久；重症反應如低血壓、喉頭水腫、支氣管痙攣等，有時可持續數日之久。 患者的早期表現可有不安、恐懼、衰弱、冷汗、鼻內發癢、噴嚏、流清涕、全身發癢、皮膚感覺異常、蕁麻疹、血管性水腫、輕度聲嘶、喉頭略感梗阻或略感眩暈等。此時癥狀雖輕，但常預示將有嚴重癥狀出現，應立即引起注意，如能及時治療常可化險為夷。 忽略早期表現的意義，常會坐失搶救時機，造成不可挽救的結局。上述早期表現出現之後，常可繼之出現氣喘、呼吸困難、吞咽困難、嘔吐、腹痛、暈厥、甚至休克，有時還可有大小便失禁、驚厥和昏迷等嚴重癥狀。 在各種嚴重反應中，低血壓、喉頭水腫和支氣管痙攣最為重要。 低血壓的嚴重結局是休克，甚至死亡。較重的反應和反應雖然較輕但不斷進展時，多可產生低血壓甚至休克。因血壓降低的程度不同，患者的脈搏次數可增加、搏動微弱、不規則、甚至不可觸及。原來沒有器質性心臟病的患者，可發生期前收縮、心室期外收縮、陣發性心動過速及心房纖顫等，還可出現心絞痛等冠狀動脈機能不全的癥狀。這些改變多與抗過敏治療藥物無關，而是由過敏性反應本身所引發，它也可成為血壓降低的原因。 過敏性休克是過敏症的最急最易致死的表現，應特別加以注意。不但青黴素和有完全抗原性質的藥物如異種血清製劑等可引發，平日認為「安全」的藥物如維生素B1亦可引發。注射藥物所致者雖較多見，口服藥引發者亦非極少。喉頭水腫可導致呼吸困難、喘鳴、聲嘶、甚至窒息。 引發過敏症的常見藥物如下： 抗菌葯： 胰島素Insulin 青莓素類Penicillins 酶類Enzymes 頭孢菌素類Cephalosporins 放射造影劑Radiocotrast medium 氨基糖苷類Aminoglycosides 血清製劑Serum preparations 氯黴素Chloromycetin 疫苗Vaccines 四環素類Tetracyclines 器官提取物Organ extracts 小諾米星Micronomicin 變應原提取物Allergy extracts 林可黴素Lincomycin 中藥製劑： 磺胺類Sulfonamides 茵梔黃注射液 呋喃妥因Nitrofurantoin 清開靈注射液 喹諾酮類Quinolones 雙黃連注射液 其它藥物： 蝮蛇抗拴酶注射液 局部麻醉劑Local anesthetics 復方丹參注射液 右旋糖酐Dextrin 3．2 治療 因其發病急，發展快，重症可在數分鐘內致死，故治療務必十分及時與準確。 早期反應的處理：當有全身性過敏症的早期表現時，應立即將患者平放，以防休克發生。對有嚴重哮喘或喉部喘鳴的患者，則暫時抬高頭部，待呼吸道癥狀輕微或消失之後，再將頭部放低。患者平卧之後，即採取以下措施： 3．2．1 立即於上臂肌注 1∶1000腎上腺素注射液0．3～0．5ml，並略加按摩以促進其迅速吸收。 3．2．2 在抗原注射部位(例如發生反應前注射青黴素處)，局部注射腎上腺素水溶液0．3ml，以延緩抗原的吸收。 3．2．3 如有可能，在抗原注射部位的近側端加止血帶，以延緩抗原向全身擴散。 對過敏性休克而言，時間就是生命，故上述措施的採取，務必迅速、及時、有條不紊，以爭取時間。 腎上腺素是治療全身過敏症的首選藥物，它能對抗呼吸道粘膜水腫和支氣管痙攣，並且效果迅速。在急性過敏症的治療中，皮質類固醇製劑的作用不大。抗組織胺葯的作用比腎上腺素慢而弱，也不是理想的急救藥物。可在給予腎上腺素的同時肌注或靜注氯苯那敏10mg，但只用抗組織胺藥物進行治療是不夠的。上述的治療，對大多數病例都可迅速見效。如5min後未見明顯好轉，可再給腎上腺素注射液0．3ml肌注，每5～15min 1次(依病情而定)，到有明顯好轉為止，或有明顯心動過速時為止。抗原注射部位近端所加的止血帶，應每10～15min放鬆1次，到明顯好轉時取消。 4 發疹型葯疹 4．1 臨床表現 此型的臨床表現可有紅斑、丘疹、斑丘疹等基本損害，可表現為猩紅熱樣或麻疹樣外觀，也可酷似病毒疹。其發生多屬遲髮型變態反應機制。皮疹多突然發生，常先起於軀幹及上肢內側，偶亦首發於肘、膝等易受壓迫處，分布對稱或相對對稱，稀疏與密集交互存在，分散與融合交錯於同一部位，丘疹或斑丘疹間皮膚略呈浮腫。皮疹形態可單一，也可為多形性，或在紅斑間雜有風團樣皮疹，或麻疹樣皮疹伴發紫癜或濕疹樣皮損。在發疹同時可伴發熱，熱度雖高但患者一般狀況良好，無頭痛、噁心等感染性疾病所具有的中毒性癥狀。過去未曾被該致病藥物致敏的患者，其葯疹的初發時間(致敏期或「潛伏期」)，短則6、7d，長則數月，平均為6～12d。曾被該葯致敏的個體，再次服用原致敏藥物時，葯疹複發時間(反應時間)可為6～48h，多數為12～24h。 4．2 診斷和鑒別診斷 發疹型葯疹在臨床中很為常見，根據用藥史，皮疹發生時間及皮疹的特點，尤其是門診病例用藥單一、發病與用藥關係明確、臨床表現典型者，一般易於診斷。但在相反的情況下，也並非輕而易舉。有些病例的皮疹外觀頗似葯疹，但實際確是由病毒或細菌感染而發生的皮疹；有些病例同時應用多種藥物，很難確定究竟是哪一個葯為致病藥物；在這種情況下常使醫生困惑和進退兩難。雖有相關病毒和藥物的抗體檢測可提供有關佐證，一則是靠有關化驗檢測手段不能完全解決問題，二則在臨床工作中也不可能等到實驗室檢測結果出來後再處理患者，因此在發疹型葯疹的診斷中，主要還靠臨床分析。在需鑒別的發疹性疾病中最常遇到的有腸道病毒感染、麻疹與猩紅熱。腸道病毒包括柯薩奇病毒(Coxsaki virus)與埃可病毒(Echovirus)，在這兩種病毒的71個血清型的感染中，至少有26個可有發疹。其發疹可為丘疹、斑丘疹、麻疹樣、風疹樣或猩紅熱樣。這些皮疹有時與葯疹難於鑒別，但多數可伴發皰疹性咽峽炎、腦膜炎及腦炎、腹瀉等癥狀，少數可伴發呼吸道炎症、心肌炎、胸痛及肌肉痛，仔細發現這些伴發癥狀，會有助於鑒別。麻疹樣葯疹要著重與麻疹鑒別。麻疹首發於耳周或耳後、頸兩側、兩頰後部及髮際，24h內可延及全面部、頸部、上肢和上胸，繼之向背部、腹部、大腿發展，至第3日遍及全身。此時面部逐漸開始消退，消退次序與發疹次序相同。除伴發熱、頻頻乾咳與卡他癥狀外，還可見柯氏斑(Koplik spot)。柯氏斑位於下臼齒對面的頰粘膜上，為0．1～1mm直徑的灰白色點狀，周圍有淡紅色暈。猩紅熱樣葯疹外觀酷似猩紅熱，但猩紅熱有草莓狀舌、帕氏線(Pastia』s lines)和口周蒼白圈為其特徵。此外，甲型鏈球菌性咽峽炎、金黃色葡萄球菌咽峽炎、腺病毒感染、傳染性單核細胞增多症及其它發疹性疾病的皮疹，也需與葯疹加以鑒別。鑒別中除注意葯疹的發疹與用藥的關係、皮疹的發展規律、皮疹的形態學特徵之外，根據感染性發疹性疾病流行病學特點、皮疹的發生規律，伴發的癥狀和體征，仔細加以分析，不難確定診斷。但要注意一點，對重症住院患者突發的皮疹，應首先考慮到葯疹的可能性，因一旦忽略會給患者造成不利的結果。還要注意，有時儘管作了上述努力，還有可能難於確定患者的皮疹是否確為葯疹。此時用排除診斷的方法，排除各種感染性發疹性疾病之外，還可停葯觀察。在停用高度可疑的致病藥物之後，如確系該藥引發的葯疹則可迅速消退。 易引發發疹型葯疹的藥物為： 青黴素類Penicillins(氨苄西林葯疹有 碸類Sulfones 變態反應性和非變態反應性2種) 巴比妥類Barbiturates 鏈黴素Streptomycin 氨基比林Aminopyrine 四環素類Tetracyclines 安乃近Analgin 氯黴素Chloramphenicol 保泰松Phenylbutazone 新生黴素Novobiocin 金鹽類Gold salts 灰黃黴素Griseofulvin 氯丙嗪Chloropromazine 磺胺類Sulfonamides 氯噻嗪Chlorthiazide 呋喃妥因Nitrofurantoin 抗組胺葯Antihistamines 對氨水楊酸Aminosalicylic acid 5 蕁麻疹與血管性水腫型反應 蕁麻疹和血管性水腫屬於速髮型(Ⅰ型)變態反應，很為常見。藥物引發的蕁麻疹和血管性水腫，與其它原因引發者常無明顯不同，如不提高警惕很易忽略藥物的原因。對過去無蕁麻疹或血管性水腫病史的人，應用某種藥物後突然發生這種癥狀，首先要考慮藥物過敏的可能。既使對有蕁麻疹病史的人，用藥後出現蕁麻疹也應考慮藥物過敏的可能。藥物引發的蕁麻疹是由IgE介導的速髮型變態反應，它可以僅表現為蕁麻疹，也有可能隨之出現過敏症，故對用藥後出現的蕁麻疹要提高警惕，要及時停用可疑藥物並繼續觀察，不可掉以輕心。血管性水腫可以單獨發生，也可與蕁麻疹同時出現。如發生於喉頭，可引起窒息，應給以應急處理。藥物引發的蕁麻疹的另一發生機制是免疫複合物介導的Ⅲ型變態反應，表現為有蕁麻疹、關節疼痛、發熱與表淺淋巴結腫大的血清病樣綜合征或僅出現蕁麻疹。Ⅲ型變態反應引發的蕁麻疹出現危及生命的過敏休克的機會很少，但在未確切地認定其反應確非Ⅰ型時，不能放鬆警惕。藥物引發的蕁麻疹還有非變態反應機制，它的發生與藥物特異性IgE無關，而是由某些藥物的直接藥理作用使肥大細胞或嗜鹼性白細胞釋放組織胺所致，故稱為假變態反應性(peseudoallergic)。在這種組織胺釋放反應中，患者過去多無應用該葯的歷史，首次用藥即可發生。較常見的組織胺釋放葯有可待因、嗎啡、芪脒(stilbamide)、多粘菌素B、筒箭毒鹼、硫胺、靜脈麻醉劑及放射造影劑等，詳見假藥物變態反應的討論 區別Ⅰ型或Ⅲ型反應，對青黴素可用放射性變應原吸附法(RAST)或酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測特異IgE和總IgE，有助於診斷。其它藥物的可疑I型反應，可用有關藥液謹慎地進行劃痕試驗確認。 引發蕁麻疹型反應的常見藥物為： 青黴素Penicillins 酚酞Phenolphthalein 鏈黴素Streptomycin 促腎上腺皮質激素ACTH 四環素類Tetracyclines 胰島素Insulin 氯黴素Chloramphenicol 酶類Enzymes 磺胺類Sulfonamides 碘化物Iodides 呋喃唑酮Furazolidone 血清製劑Serum preparatlon 巴比妥類Barbiturates 疫苗Vaccines 阿片類Opiates 變應浸劑Allergy extracts 水楊酸鹽類Salicylates 器官浸膏Organ extracts 6 固定性葯疹 本型葯疹在國內頗為常見，國內報告中占各型葯疹總數的21％～39％，過去若干年中由抗菌藥引發者很少見，自60年代以後由抗菌藥引起者日漸增多。 固定型葯疹與其它類型葯疹顯然不同之處是其特定的好發部位與特殊形態，其臨床特點具有較大的診斷意義。皮損多為一個或幾個，偶亦可數目頗多。初起時，常見局部先有灼熱感。繼之，局部發生水腫性紅斑，狀圓或橢圓，多為2～5cm直徑，境界清楚。紅斑顏色迅速變為暗紅或紫紅。重者水腫明顯，中心出現大皰。個別病例其皮損可為風團樣、皰疹樣、濕疹樣或出血性。水皰破潰後形成紅色糜爛面。皮損於停用致病藥物後2～3周多可消退，留色素沉著斑。痊癒後，如再服原致病藥物，即使用量極小，常於數小時甚至數分鐘內導致再發。再發時，原有發病部位皮損再現，且較上次為重，有時有新損害發生。再發時原發疹部位皮疹再現，為本型反應的特點，故稱之為固定性葯疹。反覆再發後，局部色素斑顏色反覆加深，可呈特殊的黑灰色或黑紫色外觀，數月不退。皮損可發於各處皮膚及粘膜，但以會陰部最為常見，尤以龜頭、包皮處為甚，以下依次為口唇、四肢、軀幹、顏面、肛門、口腔、頸部等處，頭皮發疹甚少見。發於口唇、口腔及外生殖器部者，極易破潰、糜爛，伴明顯疼痛，影響進食及走路。皮疹發作廣泛時可伴發熱、畏寒、頭暈、頭痛、乏力等全身癥狀。本型葯疹預後良好，多數輕症停葯後給以適當治療皆可迅速痊癒，較嚴重病例可局部或全身應用皮質類固醇激素。但固定性葯疹也並非絕對無關緊要。唐鴻珊報道的200例固定性葯疹中，有1例並發喉頭水腫。周永華、董紹華報告1例患者，於1961年因牙痛服索密痛發生固定性葯疹，1962年1月因眼疾服撒烈痛發生固定性葯疹與猩紅熱樣紅斑，愈後試驗證實由氨基比林所致(索密痛與撒烈痛內均含氨基比林)，反應較前一次加重。1964年3月因腰痛注射安乃近(與氨基比林同為吡唑酮類衍生物)，其後全身皮膚灼痛、發熱，迅速出現瀰漫性紅斑並發展為大皰性表皮壞死松解型葯疹。可見固定性葯疹反覆發生後可轉變為更嚴重的反應，不可忽視。對固定性葯疹的發生機制尚無確切認識，但從以下幾點似可證明其屬於變態反應機制：(1)低於常用量的致病藥物可使反應再發；(2)化學構造相似的藥物之間可有交叉過敏出現；(3)在曾出皮損的鄰近部位斑貼試驗陽性；(4)部分病例藥物特異性淋巴細胞轉化試驗陽性；(5)自體皮膚移植實驗證明只有曾發生皮損的部位才具有再發皮損的能力。這些證據雖可提示變態反應機制，但為什麼皮損好發於某些特殊部位例如生殖器與口唇等處則不得而知。 引發固定性葯疹的常見藥物為： 青黴素類Penicilins 苯妥英鈉Sod．phenoytoin 四環素類Tetracyclines 巴比妥類Barbiturates 磺胺類Sulfonamides 吩噻嗪類Phenothiazing 奎寧Quinine 酚酞Pbenolphatein 毗唑酮類Pyraaolones及其它解熱鎮痛劑 7 多形性紅斑型與Stevens-Johnson綜合征型反應 多形性紅斑是一種可由多種原因引發的紅斑水皰性皮膚病，其皮損有多形性的特點，即紅斑、丘疹、水皰或大皰、風團及出血性皮損等可同時存在，特徵性損害為靶形或虹膜樣紅斑。 本病多較急，可先有頭痛、低熱、倦怠、食欲不振、關節肌肉疼痛等前驅癥狀，也可有咽痛或上呼吸道感染，繼而發生皮疹。發病多見於春秋季節，可見於任何年齡與性別，但以青年女性多見。輕症以紅斑丘疹為主，初發的損害為大小不同的錢幣形充血斑，中心迅速變為青紫色，並向周圍擴大呈扁平或風團樣紅斑，有時呈盤狀或中心凹陷。蘭灰色斑周圍有亮紅色邊緣及前述的外形，很有特點。損害中心也可發白或有水皰，也可為紫癜樣。在迅速擴大後，損害還可呈環狀或弧狀。損害多對稱散在分布，好發於手足背側、腕、前臂、肘、膝伸側。此型較多見，為紅斑、丘疹型。另一型為大皰型，其分布與紅斑丘疹型相同，但損害多有張力性水皰或大皰。大皰可佔據隆起的損害表面，亦可為周邊性。上述各種損害在發展過程中，可形成有特點的虹膜狀或靶形紅斑。它表現為不足1cm直徑的蘭灰色丘疹或斑，繞以顏色略淡的環，在其周邊又有約1mm的暗紅色的環，猶如虹膜外觀；或則中心為一大皰，周圍為風團樣，再繞以紅色邊緣；或則中心為大皰或結痂，周圍有亮紅色風團樣紅斑，再繞以窄的紅色邊緣。這三種類型的虹膜狀紅斑或靶形紅斑是多形性紅斑的特徵性損害。 多形性紅斑中還有最重的一型，稱為重症多形性紅斑(erythema multiforme gravis)，亦稱為斯-約二氏綜合征(Steven-Johnson syndrome)。此型發病急劇，有發熱、頭痛、全身不適、關節痛、咽痛等前驅癥狀，除皮膚有鮮紅、暗紅或紫紅色水腫性紅斑，並有水皰或大皰之外，口唇、頰、咽及喉部粘膜可腫脹，出現水皰、糜爛、出血或淺潰瘍，肛門亦可發生相似損害；眼部可有結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、虹膜炎、鞏膜炎或全眼球炎，還可伴有中耳炎、支氣管炎肺炎及食道、腎損害等。本型預後差，可以致死。本病與中毒性表皮壞死性松解不同，其尼氏征陰性。 多形性紅斑的病因是多方面的，絕大多數由於以下原因致成：(1)感染：包括細菌、病毒、真菌、支原體等；(2)藥物；(3)其它病因：如紅斑性狼瘡、皮肌炎、惡性腫瘤等。各種原因引起的多形性紅斑，其發病機制可能屬於Ⅲ型(免疫複合物型)反應，其臨床表現基本相同，多難於區別。藥物引起的多形性紅斑，其臨床表現雖難於與其它原因引起者區別，但有時也有其自己的特點：多無虹膜狀或靶形紅斑，很少呈環狀外觀，損害分布廣泛，不一定好發於手、足、肘、膝等部位，還可伴有不典型的結節性紅斑損害，這些特點有時有助於判斷。臨床上見到的與用藥關係密切的重症多形紅斑，許多並非藥物引起。可能患者因有發熱等前驅癥狀而接受抗感染葯或退熱葯的治療，其後出現了皮膚癥狀，因而被誤認為是藥物所引起，實際上細菌或病毒的感染是其真正病因。 引發多形性紅斑的常見藥物為： 青黴素類Penicillins 卡馬西平Carbamazepine 水楊酸鹽類Salicylates 巴比妥類Barbiturates 頭孢菌素類Cephalosporins 乙內醯脲類Hydantoins 溴劑Bromides 吡唑酮類Pyrazolones 磺胺類Sulfonamides 吩噻嗪類Phenothiazines 8 結節性紅斑樣葯疹 結節性紅斑是一種好發於雙小腿伸側的紅色皮下結節性疾病，好發於青年女性，常見於春秋兩季，發病開始先有發熱、倦怠、咽痛及關節痛等前驅癥狀。繼之，雙小腿伸側出現1～5cm大小的皮下結節，表面亮紅，略高出皮面，有自覺痛及壓痛，數目可由幾個到幾十個，對稱分布。經1～2周後，結節逐漸消退，顏色先轉變為暗紅，漸而綠黃。結節從不破潰，愈後不留疤痕。結節性紅斑的病因多種多樣，大致分為兩種，一為感染，一為藥物。在感染性病因中，包括結核、鏈球菌感染、麻風、深部黴菌感染、性病性淋巴肉芽腫、肉樣瘤病等，這可能是結節性紅斑的常見病因。由藥物引起的結節性紅斑反應較少見，楊國亮報道的909例葯疹中僅佔0．88％，李世蔭報道的1172例中僅佔0．17％。 對用藥後發生的結節性紅斑樣皮疹，是否確屬藥物所致存在爭論。結節性紅斑患者出現發熱、咽痛、關節痛等全身癥狀之後，多會服用磺胺類抗菌葯，解熱止痛劑或其他藥物，用藥與結節性紅斑的出現可能是巧合，而不是病因。再者，結節性紅斑的發生多局限於雙小腿，不像其它類型葯疹那樣瀰漫性；有些結節性紅斑樣皮疹出現後，繼續使用可疑致病藥物後，損害多可消退，而再次用藥後並不再發，這也說明至少一部分看來與用藥關係密切的結節性紅斑樣發疹，並非由藥物引起。Simpson對4083例不同疾病應用磺胺噻唑後發生結節性紅斑的患者進行分析，發現1500例淋病患者無結節性紅斑發生，肺炎患者中0～3．6％，腦膜炎患者中15％，性病性淋巴肉芽腫患者為7．5％，結核患者中則為45％(105／231)。結果說明結核患者用磺胺後易於引髮結節性紅斑，而其它疾病則少或無，發病與磺胺之間的相關性不如與原有疾病密切。 在可能引髮結節性紅斑樣反應的藥物中，已有報告的有磺胺類、青黴素、水楊酸鹽類、安替比林、碘劑、溴劑及口服避孕藥等。 由於對應用抗感染葯及解熱止痛劑治療後發生的結節性紅斑樣反應難於確定其因果關係——究竟是藥物過敏性或毒性反應所引起，還是原有的感染因素所引起，一時難以分辨。在這種複雜的情況下，要確定診斷有時需要作特別細緻的分析。其它藥物如溴劑、碘劑與結節性紅斑樣發疹的關係較易確認，但其機制可能為非變應性。口服避孕藥引發的此型反應可能屬變態反應機制，並已被特異性淋巴細胞轉化實驗及臨床觀察證實。 結節性紅斑樣反應可不需治療，但皮質類固醇激素可促進其消退。9 紫癜型葯疹 本型發疹可單獨出現，也可並發於其它類型葯疹如多形性紅斑樣或發疹型葯疹等。藥物引起的紫癜性葯疹可有2類，一為血小板減少性，一為血管炎性。前者是由藥物的直接毒性或變態反應引起的血小板減少所致的非炎症性紫癜，後者為藥物的毒性或變態反應引起的小血管的廣泛性炎症和壞死所致，與血小板減少無關。變應性血管炎所產生炎症性紫癜，略隆起，可用手觸及，好發於關節周圍及臀部等處，常伴有紅斑或風團；因血小板減少而產生的非炎症性紫癜，多不隆起，好發於下肢尤其小腿，不伴炎症性皮疹。紫癜損害大小不一，可為紫色或紅棕色的斑狀，邊界清楚，壓之不褪色，常伴有癢感。紫癜消退後留色素沉著。有時血管炎性紫癜與血小板減少性紫癜可同時發生。 血管炎性紫癜的發生機制屬於Ⅲ型，即免疫複合物型變態反應。血小板減少性紫癜屬於Ⅱ型，即細胞毒型變態反應。有些病例當紫癜消退後，用可疑致病藥物行斑貼實驗，可有陽性反應。例如，阿的平和奎寧引發的紫癜，其血小板並無異常，而以有關藥物行斑貼實驗時可出現紫癜樣反應。 紫癜的病因是多方面的，藥物只是原因之一，感染、骨髓抑制、毛細管內壓增高(淤滯性紫癜)、維生素C缺乏、繼發於全身性疾病、寒冷及其它少見原因，皆可引發紫癜。在臨床工作中，診斷藥物引發的紫癜性葯疹時，要注意排除其它原因。 引發紫癜性葯疹的常見藥物如下： 磺胺類 Sulfonamides 吡唑酮類 Pyrazolones 巴比妥類 Barbiturates 甲丙氨酯(眠爾通) Meprobmate 抗組織胺劑 Antihistamines 金鹽 Gold salts 碘劑 lodines 卡波麻 Carbromal 10 血清病樣綜合征型反應 血清病(serum sickness)原是指在被動免疫時，人在初次注射大量抗血清後出現的過敏反應。抗血清注射後，經7～12日的潛伏期，出現注射部位微腫，有瘙癢性丘疹、皮膚水腫、發熱、蛋白尿、關節痛、淋巴結腫大等。其發生的機制屬於Ⅲ型，免疫複合物型變態反應。在40年代前，這種由異種血清引起的「真正的」血清病較為常見。隨著大規模的免疫接種、有效抗生素的出現和改進、人類破傷風免疫球蛋白的應用，這種「真正的」血清病日益減少。但伴隨抗生素、磺胺類和其它化學藥物的大量出現和應用，發現許多抗生素和化學藥物也能引起類似血清病樣的反應。這些由藥物引發的血清病樣反應，其潛伏期、臨床表現和免疫學特點與馬血清引發的血清病無明顯差別，故稱之為血清病樣綜合征(serum sickness-like syn- drome)。 血清病樣綜合征的各種臨床癥狀，可同時發生，有時也可僅有1、2種表現，癥狀可輕可重，可1、2日內消退，也可持續數周。 (1)發熱：發熱多在皮疹出現後1、2日開始，或與皮疹同時發生。體溫多在37．5℃～39．5℃之間，可持續7～10日。隨後，體溫逐漸下降。 (2)皮疹：絕大多數病例有皮疹發生，最常見者為蕁麻疹，多大量出現，可持續數日。有時也可見紅斑、紫癜、多形性紅斑或麻疹樣發疹。約3％病例可無皮疹。如抗原是經皮下或肌肉注射的，則注射局部可先出皮疹。 (3)淋巴結腫大：注射部位附近的淋巴結常腫大和疼痛，也可有全身性淋巴結腫大。 (4)多發性關節痛：約半數患者的關節可有疼痛或僵硬感，少數可有關節發紅、腫脹、熱感，甚至滑液腔內有滲液。膝、肘、踝、腕關節最常受累，小關節亦可受累。 引發血清病樣綜合征的常見藥物為： 青黴素 Penicillins 呋喃唑酮 Furazolidone 血清製劑 Serum preparations 鏈黴素 Streptomycin 磺胺類 Sulfonamides 促腎上腺皮質激素 ACTH 硫氧嘧啶 Thiouracil 乙內醯脲類(妥因類) Hydantoins 11 濕疹型反應 本型葯疹外觀與變應性接觸性皮炎難以區別，可能常被當成「濕疹」或「濕疹樣皮炎」進行處理，而忽略了本型葯疹的診斷。本型葯疹的定義是，原有接觸性過敏的患者，當口服或注射原致敏藥物或在構造上有關的藥物時，其原有的接觸性皮炎加重或擴散。其機制很可能也屬於細胞免疫(遲發性變態反應)，與接觸性皮炎不同之處僅在於抗原暴露的途徑不同。 許多藥物都既作內用，又做外用。外用致敏後亦可引發全身性過敏。以磺胺為例，當外用磺胺發生接觸性皮炎後，再內服磺胺則不但原來發生接觸性皮炎處再發濕疹性反應，並有全身性皮疹。更值得注意的是不但可發生濕疹性反應(遲發性反應)，還可發生過敏性休克等速發性反應。麻壽國報告的對磺胺有接觸性皮炎，口服普魯卡因發生過敏休克的病例就是這樣，當時是筆者負責診治的。青黴素外用致敏後，再次內用時也出現相似情況。這2種常用的有效抗菌藥物，由於外用後很易致敏，致敏後再次內用時又可出現濕疹性發疹，有時甚至出現嚴重的全身性反應，故現在已停止外用。目前新黴素外用很普遍，要注意新黴素外用不但也易致敏，並且已證實它可與鏈黴素、卡那黴素和新黴素B(framycetin)等有交叉過敏。臨床上遇到的濕疹性發疹病例，有些是由原外用致敏藥物被內用時引發的，有些則是內用與原致敏藥物化學構造相似的藥物引發的。 遇有此型反應出現時，用有關藥物做斑貼試驗，常可得陽性結果。但要注意，在皮炎未消退時最好不進行此項試驗。 引發濕疹樣發疹的常見藥物為： 青黴素 Penicillin 磺胺類 Sulfonamides 新黴素 Neomycin 普魯卡因 Procaine 卡那黴素 Kanamycin 甲苯磺丁脲 Tolbutamide 鏈黴素 Streptomycin 氯磺丙脲 Chlorpropamide 12 紅斑性狼瘡樣綜合征樣反應 12．1 臨床表現 藥物引發的紅斑性狼瘡樣綜合征(以下簡稱為本綜合症)，開始見於長期、大量服用肼屈嗪治療高血壓的患者，其癥狀與系統性紅斑性狼瘡很相似，皮損主要見於面部，色青紅，略隆起、表面可輕度鱗屑，伴有發熱、風濕性疼痛、體重下降及內臟器官改變。患者血液內可查到紅斑性狼瘡細胞。後來發現許多其它藥物，如普魯卡因醯胺、異煙肼及灰黃黴素等，均可引發本綜合征。接受中等或大劑量肼屈嗪治療的患者，經數月之後約8％～13％可發生本綜合征，患者具有與系統性紅斑狼瘡極相似的臨床、病理及血液表現。接受異煙肼抗結核治療的患者中，20％出現抗核抗體，極少數出現本綜合征。 12．2 特點 本綜合征與自然發生的系統性紅斑性狼瘡雖很為相似，但仍有所不同，其特點是： (1)藥物引發的本綜合征患者，年齡多較後者為大； (2)發熱與皮疹皆較後者少見； (3)明顯的腎損害較少，但也有腎損害較重者： (4)貧血及白細胞減少的程度較輕； (5)普魯卡因醯胺引發者，胸膜受累較多見； (6)停用致病藥物後，本綜合征的臨床表現及化驗所見可以消失，但也有不消失者； (7)再用該葯則可以再發。 引發紅斑性狼瘡樣綜合征反應的常見藥物為： 肼屈嗪 Hydralazine 硫氧嘧啶 Thiouracil 普魯卡因醯胺 Procainamide 三甲雙酮 Trimethadione 甲基多巴 Methyldopa 撲米酮 Primidone 苯妥英鈉 Phenytoln sodium 異煙肼 Isoniaaid 乙內醯脲類 Hydantions 13 變應性血管炎型反應 變應性血管炎包括2種類型，其一為系統性壞死性血管炎，包括結節性多動脈炎、變應性肉芽腫性血管炎、Wegener肉芽腫、淋巴瘤樣肉芽腫等；其二為壞死性皮膚血管炎，與前者相比，壞死性皮膚血管炎的發生與藥物的關係似較密切，受累的血管多為小動脈、小靜脈和毛細血管，臨床常表現為可觸及的多發性紫癜性損害，也可見蕁麻疹樣損害、潰瘍、血皰及膿皰，病理改變為血管炎症和壞死，發病的基本機制屬Ⅲ型變態反應。 壞死性皮膚血管炎的發生雖與藥物似有一定關係，但得到證實的很少。Schwieber對78例患者的評估中，僅發現3例變應原為藥物，38例由各種感染或腫瘤所致，另37例病因不明。 在本病中真皮內毛細血管後小靜脈最易受損。典型損害可見血管壁中性白細胞浸潤與破碎，血管壁內及周圍有核塵。因有此種表現，故名之為白細胞破碎性血管炎(leukocytoclastic vasculictis)。 本病屬於免疫複合物介導的血管炎。由此種機制(Ⅲ型變態反應)引發的血管炎，其有關致病物質很多，藥物只是其中之一。學者們雖認為藥物所致的血管炎是免疫複合物病之一，但仍缺乏直接的證實。較可信的看法是，在血循環中自由抗原與抗原抗體結合後，形成的免疫複合物同時存在。自由抗原與血液中嗜鹼性白細胞胞膜上的特異IgE抗體相結合，導致組織胺與血小板凝集因子及其它因子的釋放。組織胺所致的血管通透性增加有利於免疫複合物進入血管壁。在血管壁內免疫複合物激活補體，最終導致白細胞破碎性血管炎並伴有組織壞死。 本病的初發皮損為小的紅斑或丘疹，漸變為紫癜，其特點是界限清楚，微隆起於皮表，可觸及，初起時色紅漸而變紫。損害常成批發生，大小及數量不一。發展中皮損可變為血皰、結節或斑塊樣損害，也可有潰瘍形成，但癒合後多不留疤痕。除這種典型損害外，還可有蕁麻疹樣損害。損害主要見於雙小腿、踝部、臀部，有時亦見於前臂及腕部，多對稱分布。偶於面部、口腔粘膜、鼻粘膜、及肛門生殖器部發生瘀點。皮膚血管炎性反應多無全身癥狀，有時也可伴有發熱、全身不適、肌肉及關節疼痛、食欲不振等。少數較嚴重病例偶可有腹痛、關節炎、胃腸道出血、肺浸潤、腎小球腎炎及末梢神經炎等。 實驗室檢驗對本病的診斷無重要參考價值，藥物引發者嗜伊紅白細胞可增多，血清補體多正常。 藥物過敏僅為可能病因之一，並非全部。 本病的預後一般良好，停用致病藥物後多可消退，停葯後不消退者可用皮質激素治療。但少數系統性壞死性血管炎，病情可很嚴重，可累及腦、肝、腎及其它重要器官，對其治療應給予高度重視。 已報告可能引發本型反應的藥物有血清製劑、氨苄西林等青黴素類、磺胺類、西咪替丁、呋塞米、奎尼丁、苄丙酮香豆素鈉(coumadin)、硫脲嘧啶類、別嘌醇、碘化物、乙內醯脲、普魯卡因醯胺，格列本脲(優降糖)，萘普生(naproxen)、白消安(busulfan)、吲哚美辛(消炎痛)、異煙肼、秋水仙礆、保泰松、四環素類等。 可引發變應性血管炎的常見藥物為： 磺胺類 sulfonamides 保泰松 Phenylbutazon。 血清類 Serums 及類似藥物 青黴素 Penicillin 氯噻嗪類 Chlorothiazides 及其它抗生素 胺碘酮 Amiodarone 血管緊張素轉化酶抑製劑 肼屈嗪 Hydralazine ACE-inhibitors 噻嗪類 Thiazides 14 中毒性表皮壞死性松解型反應 中毒性表皮壞死性松解(toxic epidermal necrolysis)型反應較少見，但很嚴重，可致死亡。其起病急驟，可先有皮膚瘙癢、疼痛，隨後迅速出現皮疹，伴高熱、全身不適、關節痛等全身癥狀。皮疹初發多為大片或廣泛的紅斑，少數可為紅色斑丘疹樣損害。皮疹發生後迅速擴展，片狀皮損可互相融合，1～2日內可遍及全身，色紫紅或暗棕。繼之，發生鬆弛性大皰或大片表皮解離，破後露出深紅色糜爛面，呈1～2度燙傷樣外觀，尼氏征陽性。重者表皮解離幾乎遍及全身，輕者也可佔全身皮膚的一半，而以頸、腋及腹股溝部為著。解離部位表皮可出現長達十幾厘米的平行皺褶，稍稍用力即可推移。嚴重病例幾乎體無完膚，以致進行注射時無法按常規消毒。表皮發生解離前，皮膚常先有明顯的疼痛或觸痛，為表皮解離的前驅癥狀。好轉時解離部位皮膚乾涸，最後脫落。進行中如無感染髮生，多無瘢痕形成。 黏膜也常被侵犯，眼部可發生結合膜炎，個別病例可有角膜剝脫或壞死。國內50例本型葯疹中發生眼結合膜壞死、角膜剝脫及角膜淺層壞死者6例，其中1例在病情嚴重時，兩眼角膜突然渾濁、軟化可致雙目失明。唇部、口腔及外生殖器黏膜常有紅斑、水皰、糜爛及滲液。有的病例其支氣管黏膜可大量脫落，重者可致呼吸道阻塞。胃腸道黏膜也可發生糜爛與潰瘍，出現腹痛，大便潛血陽性。 在整個病程中，除上述皮膚黏膜癥狀外。多數患者有輕重不同的發熱。50例患者中體溫在39℃以上者28例，37．5～39℃者13例。全身不適、關節疼痛、煩躁不安、腰痛、嘔吐及腹瀉等為常見的伴發癥狀。重者可神情恍惚，甚至昏迷。昏迷癥狀一旦出現，多示病情嚴重，易於死亡。常見的死亡原因為水電解質紊亂，敗血症等。 內臟損害在本型並不少見，可有黃疸、肝腫大、肝功能異常、尿蛋白及尿內紅細胞陽性，胸部 X線檢查可有肺炎或肺水腫。個別病例出現視神經乳頭炎，球後視神經萎縮。這些病變不一定都是藥物過敏所引發，但不容忽視。本型葯疹也有自限性者，幾無此起彼伏和遷延不愈的現象。病情輕者可較快治癒，重者治療不及時易致死亡。少數病例愈後再服原致敏藥物可引起再發。本型反應的預後似決定於以下條件：(1)患者的年齡和原來的健康狀況；(2)皮膚病變的輕重和面積大小；(3)重要內臟受累的情況；(4)治療與護理是否及時。 本型葯疹發病急、發展快，皮膚紅斑及疼痛出現之後迅速發生鬆弛性大皰及燙傷樣之表皮解離，尼氏征陽性等現象，易於與其它大皰性皮膚病相鑒別，不難診斷。少數不甚典型的病例，需與重症多形性紅斑(Stevens-Johnson綜合征)、重症多形性紅斑型葯疹、剝脫性皮炎及天皰瘡等相鑒別。本型來勢兇猛，發展迅速，須立即搶救。 引發中毒性表皮壞死性松解型葯疹的常見藥物為： 別瞟醇 Allopurinol 氨基糖苷類 Aminoglycosides 磺胺類 Sulfonamids 非甾體抗炎葯 NSAIDs 巴比妥類 Barbitals 苯妥英鈉 Phenytoin 卡馬西平 Carbamazepine 氨苄西林 Ampicillin 戊烷咪 Pentamidine 阿莫西林 Amoxicillin 喹諾酮類 Quinolones 頭孢氨苄 Cefalexin 15 剝脫性皮炎型反應 剝脫性皮炎(exfoliative dermatitis)又稱紅皮症，是一種由多種原因引發的、以全身性或近於全身性皮膚瀰漫性發紅和持續性剝脫為特點的皮膚炎症。由藥物引起者為剝脫性皮炎型葯疹。在各型葯疹中，本型的出現約佔1％～2．5％。 本型葯疹的發病機制有中毒性及變態反應性2種，大量或長期應用砷劑而發病者可能屬於中毒性反應，而較短時間應用常用劑量引發者可能屬於變態反應性。一般藥物引發者，用藥量多在常用量範圍內，用藥時間並不長，變態反應機制佔主要地位。由於本型反應嚴重，常易致死故以陽性皮膚試驗支持變態反應機制的資料極少。國內文獻中，劉氏對1例由氨苯硫脲所致的剝脫性皮炎合併血小板減少症者，用氨苯硫脲斑貼試驗及劃痕試驗取得陽性結果；林氏對1例由對氨基水楊酸鈉引起者用劃痕試驗取得陽性；趙氏對l例由苯巴比妥(魯米那)引起者，用5％苯巴比妥斑貼試驗取得陽性結果。這種報告雖少，但提供了變態反應機制的依據。 本型葯疹的潛伏期多在20天以上，由砷劑引發者可達5～6周，病情多較嚴重。初發皮疹可為麻疹樣或猩紅熱樣，也可先為斑丘疹性，迅速融合成片。皮疹多先見於面部，迅速延及全身，致全身皮膚瀰漫性紅斑水腫，尤以面部、手足為著。頸下、腋部等皺褶部位皮膚可有水皰、糜爛、滲液、結痂。皮膚剝脫隨之發生，剝脫的皮膚呈鱗片狀或落葉狀。手、足部常呈手套狀或襪套狀剝脫。重者毛髮、指(趾)甲亦可脫落。口腔、支氣管、胃腸道粘膜皆可脫落。眼結膜充血、水腫、分泌物增多。在皮膚糜爛滲液過程中，常可發生繼發感染。頭皮部可有混以皮脂和膿液的厚痂，此種厚痂之處也易招致繼發感染。發疹之前或發疹之初，常伴有發熱、惡寒及全身不適。部分病例可有噁心、嘔吐、食欲不振、頭痛及煩躁不安等全身癥狀。體溫多數可達39～41℃，少數在39℃以下，有時還可發生低體溫。皮膚可反覆剝脫，遷延日久。疾病進行過程中，可伴發支氣管肺炎、中毒性肝炎、腎炎、白細胞增多及減少症、全身性淺淋巴結腫大等。治療不及時或治療不當，可導致死亡，死亡率可高達30％。死亡原因主要為全身衰竭、尿毒症、支氣管肺炎、肝昏迷及心力衰竭等。 引發剝脫性皮炎型葯疹的常見藥物為： 巴比妥類 Barbiturates 重金屬製劑 Heavy metals 長效磺胺類 Long-acting sulfonamides 別嘌醇 Allopurinol 青黴素類 Penicillins 苯妥英鈉 Phenytoin 對氨基水楊酸鈉 PAS 氨苯碸 DDS 利福平 Rifampicin 卡馬西平 Carpamazepine 異煙肼 Isoniazid 雙黃連(注射液)，偶見 16 濕疹型反應 臨床表現與(11)所述者相同，但其機製為可能變態反應性。從略。 17 苔蘚樣反應 苔蘚樣(Lichenoid)名稱的由來，是因此型反應的外觀頗似扁平苔蘚，其皮疹為散在、多發的平頂丘疹，色紫，常呈多角形，有明顯瘙癢。這種反應有時與扁平苔蘚難以區別，它不但有多角形皮疹，而且有時還可有口腔黏膜損害。但仔細分析，二者之間還有不同。以其好發部位而言，扁平苔蘚好發於腕部屈側及龜頭部，而苔蘚樣藥物反應則常對稱分布於四肢，由光敏感引發者則好發於光照部位。苔蘚樣反應多於服用有關藥物數周或數月後出現，而在停用有關藥物後數周逐漸消退。 引發苔蘚樣反應的藥物有抗瘧葯、氯磺丙脲(chlorpropamide)、B-阻滯劑(β-blocker)、呋塞米(furosemide)、甲基多巴(methyl dopa)、吩噻嗪類(phenothiazines)、奎尼丁(quinidine)、噻嗪類(thiazides)等 18 玫瑰糠疹樣反應 玫瑰糠疹(pityriasis rosea)是一種病因不明的自限性皮膚病，其特點是初起時通常先有圓形或橢圓形淡紅色"母斑』，多見於胸、背或腹部。母斑出現後約1～2周，於軀幹部，有時四肢近端，出現圓形或橢圓形、扁平的鱗屑性小斑片，玫瑰色或淡紅色，境界清楚，表面有細薄鱗屑。損害中心部鱗屑脫落，邊緣部附著如環狀。皮損散在分布，互不融合。發展中新舊皮損同時存在，有程度不同的瘙癢，也可不癢。皮損出現2～3周後可停止發展，再4～8周後紅斑逐漸消退，色由紅轉褐，漸而消失。個別病例可見滲出性皮損。一般不伴全身癥狀，極少再發。 由藥物引發的玫瑰糠疹樣反應與玫瑰糠疹不同，它通常無先驅的母斑，皮疹的發展也無前述的典型過程。 引發本型反應的藥物有：巴比妥類、β-阻滯劑(β-blocker)、卡托普利(catopril)、鉍劑(bis- muthal)、灰黃黴素(griseofulvin)、可樂定(cloni- dine)、拉貝洛爾(labetalol1)、甲硝唑(metronida- zole)、甲丙氨酯(meprobamate)、青黴素、曲吡那敏(pyribenzamine)、及異維甲酸(isotretinoin)等。 19 水皰-大皰型葯疹 以小水皰或大皰為主的葯疹較少見。但在其它類型葯疹如多形性紅斑、中毒性表皮壞死性松解型、蕁麻疹型和固定性紅斑型葯疹中，皆可有大皰發生；在變應性接觸性皮炎、濕疹性發疹及光敏感性皮炎中，也可有水皰發生。 引發水皰-大皰型葯疹的藥物有：磺胺類(sulfonamides)、呋塞米(furosemide)、酚酞(phe- nolphthalein)、吡唑酮類(pyrazolones)、水合氯醛(chloral hydrate)、水楊酸鹽類(salicylates)、乙內醯脲類(hydantoins)、溴劑(bromides)、碘劑(iodides)、砷劑(arsenicals)、阿的平(atabrine)、奎寧(quinine)、四環素類(tetracyclines)、青黴索類(penicillins)等。 20 脫髮 藥物引發的脫髮多為瀰漫性脫髮，多僅限於頭部，腋毛及陰毛很少累及。最常引起脫髮的藥物是細胞抑製劑和抗凝血劑。細胞抑製劑因其使毛髮的生長期中斷而致脫髮，多在用藥2周後發生，其它藥物引起的脫髮在用藥後2～5個月才發生。降膽固醇葯因其干擾正常的角化過程而導致瀰漫性脫髮。藥物引起的脫髮，當停用有關藥物後1～3個月還可再生，再生的毛髮多細而色淡。 引起脫髮的常見藥物有：硫唑嘌呤(azathio- prine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、等細胞抑製劑，阿司匹林(aspirin)、雙香豆素(dicumarol)、肝素(heparin)等抗凝劑。還有其它藥物，不一一列舉。 21 痤瘡樣發疹 尋常性痤瘡是常見的皮膚病，對其臨床特點不用贅述。痤瘡樣發疹為與尋常性痤瘡相似的毛囊性炎症性反應，但其皮損形態較單一，以丘疹或膿皰為主，很少或根本無粉刺出現。藥物引發的痤瘡樣發疹有以下特點：(1)發病突然；(2)原有的痤瘡損害加重；(3)發疹廣泛；(4)皮疹形態單一；(5)皮疹分布部位與痤瘡不同，可見於四肢遠端；(6)患者發病年齡與尋常性痤瘡不一致；(7)有用相關藥物史。 引發痤瘡樣發疹的常見藥物有：雄激素(an- drogen)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、巴比妥類(barbiturates)、三甲雙酮(trimethadione)、乙內醯脲(hydantoin)、皮質類固醇激素(corticos- teroides)、溴劑(bromides)、碘劑(iodides)、口服避孕藥(oral contraceptives)、異煙肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)及乙胺丁醇(ethambutol)等。 22 色素性反應 由藥物引起的皮膚、毛髮、指(趾)甲和黏膜的色素沉著，主要是由黑素合成、脂褐質增加或炎症後色素沉著所致。皮膚黏膜顏色的改變還可由膽色素、外源性金屬化合物、胡蘿蔔素和阿的平等沉積引起。許多藥物所致的皮膚炎症反應可繼發色素沉著。固定性葯疹後可留較長時間不消退的色素斑，但這不屬於非變應性。 引發色素沉著的藥物有：安替比林(an- tipyrine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、銀製劑(ar- gentine)、四環素(tetracycline)、硫尿嘧啶(thiouracil)酚酞(phenolphthalein)、氯喹(chloroquine)、阿的平(atabrine)等。 23 皮膚角化 皮膚角化的原因是多方面的，最常見的是先天性的，由藥物引起的很少。過去常用砷製劑治療某些疾病，長期服用後可致皮膚角化。長時間小劑量服用砷製劑幾年，或已停用砷劑很長時間，並無臨床可見的皮膚變化。但有的人在長時間服用砷劑後，由於刺激表皮增生，於手掌及足跖或其它部位發生角化，名之為砷劑角化(arsenical keratoses)。角化的皮損可為散在疣狀或片狀，長久後可發生砷癌(arsenical carcinomas)。 24 氨苄西林(ampicillin)反應 氨苄西林除可引發變態反應性反應外，還可引起非變應性發疹，其表現為斑丘疹型發疹，發生率遠比其它青黴素類為高，接近10％，對其發生機制曾引起關注。這種皮疹太多發生在用藥1周之後，有時在用藥3、4周之後，甚至在停葯之後。有傳染性單核細胞增多症、慢性淋巴細胞性白血病、巨細胞病毒感染或高尿酸血症患者，在應用氨苄西林治療時，皆易發生此種皮疹。此皮疹常不伴系統性表現，不癢，雖繼續給葯皮疹也常可消退，消退後再用藥不一定再發。現在已明確氨苄西林引發的斑丘疹型發疹為非變態反應性。對此種葯疹要注意與氨苄西林引發的變態反應性蕁麻疹加以區別，忽略了後者可因再用青黴素類而發生嚴重反應。 25 黑色棘皮症樣反應 黑色棘皮症(acanthosis nigricans)的特點是腋部、頸部、會陰及外生殖器部皮膚有褐色、灰色或黑色天鵝絨樣增厚，有時面部、大腿內側、肘及膝屈側、臍部、肛門等處也可累及。黑色棘皮症一般分為惡性與良性2大類，前者可合併胃腸道、肺、乳腺等處的腫瘤，良性者多見於肥胖的兒童，也可作為有各種內分泌疾病或有睾酮水平增高、月經不規則和有多毛症的女性患者的皮膚標記。還有少數則是由藥物所致。 偶可引發黑色棘皮症樣反應的藥物有：硫唑嘌呤(azathioprine)、皮質激素可的松(cortisone)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌激素(estrogens)、海洛因(heroin)、口服避孕藥(oral contracep- tives)、甲硫噠嗪(thioridazine)、煙酸(nicotinic acid)、甲琥胺(methsuximide)等。 26 黑毛舌 黑毛舌(Black hairy tongue)指的是舌的前2／3部絲狀乳頭增生加長，並由產色素細菌的過度生長而發生黃色、棕色或黑色的色素沉著，乃名之為黑毛舌。 此型反應可發生於：口服氨苄西林(ampi- cilli n)、阿莫西林(amoxcillin)、氯黴素(chloromycetin)、四環素族(tetracyclines)、鏈黴素(streptomycin)、青黴素(penicillin)、復方新諾明(TMP-SMZ)等抗菌葯及皮質激素可的松、異卡波肼(異唑肼isocarboxazid)等之後。 27 阿弗他性口炎 阿弗他性口炎(aphthous stomatitis)是常見的口腔黏膜病，初起為散在的或成群的小丘疹或小水皰，可發展為淺在的圓形小潰瘍，有灰色或黃色的基底，繞之以紅暈。損害主要見於唇及頰黏膜，病程10～14天，常可再發。 可引發此型反應的藥物有：白細胞介素-2(interleukin-2)、阿司匹林、金諾芬(auranofin)、卡托普利(captopril)、復方新諾明(TMP-SMZ)、環孢素(cyclosporine)、吲哚美辛(indomethacin)及布洛芬(ibuprofen)等非甾體抗炎葯(NSAIDs)。 28 齒齦增生 齒齦增生(gingival hyperplasia)是一種非變態反應性藥物反應，主要表現是齒間乳頭瀰漫性腫脹。乙內醯脲衍生物、苯巴比妥、硝苯地平(nifedipine)、地爾硫 (diltiazem)皆可引發此種反應。 29 銀屑病樣反應 銀屑病是一種常見的慢性丘疹鱗屑性皮膚病，其組織病理學有獨特表現，並有許多生物化學、病理生理學和免疫學異常。但其病因仍不明。 許多藥物由於其藥理學作用，能促使銀屑病或銀屑病樣皮損發生或加重。β-受體阻滯劑(β-blok- ers)和鋰(lithium)都能促發銀屑病。可使銀屑病加重的有抗瘧葯、β-受體阻斷葯、非甾體抗炎葯、鋰和某些光敏感葯。 30 溴疹和碘疹 溴疹(bromoderma)可見於服用小劑量溴劑或長期服用溴劑之後。溴疹的常見表現為毛囊性發疹，大多數為痤瘡樣，多見於有毛部位以及顏面蝶狀紅斑區，應與酒渣鼻相鑒別。典型的皮損還可有水皰或大皰。有些患者還可出現結節性皮損，色紫，有時被誤認為是惡性淋巴瘤。患者血漿中溴化物水平可達25～400mg?100ml-1，但溴化物水平之高低和皮損出現之間似無關聯。 溴疹的預後多良好，輕者在停用溴劑後可迅速消退。急性反應口服氯化鈉每日2～4gm可迅速促進體液中溴的排出。 碘疹(iododerma)的發生有過敏性者，也有非過敏性者。最常見的皮疹是痤瘡樣發疹伴有多數毛囊性炎症性膿皰。也可有大皰性或增生性皮損，增生性皮疹是典型表現之一，可被誤認為是惡性淋巴瘤。此外，還可有多形性紅斑樣、結節性紅斑樣、紫癜型和癤腫型反應等，但這些可能屬於過敏性反應。 碘疹的預後和治療與溴疹大體相同。 上述30種葯源性皮膚病實用分類中，1～15屬於變態反應性，16～19屬於可能變態反應性，20～30屬於非變態反應性。