5 分鐘掌握 晚期非小細胞肺癌靶向治療進展

肺癌患者確診時大多已出現轉移，過去化療是延長患者生存的唯一有效方式，而靶向治療的發展顛覆了這種狀態。來自科羅拉多大學的 Hirsch 教授在 The Lancet 上對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向治療方案做了系統綜述。

目前靶向治療的靶點包括驅動突變、與腫瘤細胞增殖和存活密切相關的分子以及免疫檢查點（參見文後表 1）。

驅動突變靶向治療

大多數驅動突變是互斥的，每個 NSCLC 患者體內只存在其中的一種，靶向藥物抑制驅動能夠誘導顯著的腫瘤應答，相比傳統細胞毒性藥物，其應答率更高、患者無病生存（PFS）和總生存（OS）更長。目前的靶向驅動突變包括常見的 EGFR 突變、KRAS 突變、ALK 易位，以及不常見的 ROS1 易位、RET 易位、BRAF 突變、HER2 突變、NTRK 易位、MET 擴增或突變。

在肺腺癌中驅動突變的比例約為：EGFR 15%，KRAS 25%，ALK 7%，HER2 2%，BRAFV600E 2%，ROS1 2%，RET 2%，NTRK1 0.5%，MET 3%，MAP2K1 0.5%，PIK3CA 1%，NRAS 0.5%。

在鱗狀細胞癌中驅動突變的比例約為：EGFR 5%，DDR2 4%，FGFR1 17%，PIK3CA 14%，PTEN 18%，PDGFRA 9%，FGFR2 3%。

1. 常見的驅動突變

（1）EGFR 突變

多項大型 III 期臨床試驗證實 EGFR 酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療 EGFR 突變陽性 NSCLC 的效果優於化療，因此幾乎所有的指南都推薦 EGFR TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作為 EGFR 突變陽性 NSCLC 的一線治療方案。

研究顯示不同位點 EGFR 突變患者對不同的 EGFR TKI 的反應存在差異，相比傳統化療，阿法替尼能夠顯著提高第 19 號外顯子（del19）EGFR 突變患者的 OS，而對第 21 號外顯子突變無顯著優勢；而第 20 號外顯子插入突變的患者對目前市場上所有的 EGFR TKI 都不敏感。

該研究還顯示阿法替尼的療效似乎略優於吉非替尼，二者的中位 PFS 分別為 11.0 月和 10.9 月，HR 為 0.73。因此藥物的選擇應該綜合考慮患者的體力狀態、治療的便利性以及不良反應，如吉非替尼更易發生肝毒性反應，而阿法替尼更易發生腹瀉和皮膚毒性反應。

為了提高療效，也有研究嘗試聯合應用 EGFR TKI 和細胞毒藥物或貝伐單抗，結果顯示厄洛替尼聯合貝伐單抗相比單獨使用厄洛替尼能夠顯著提高 EGFR 突變陽性患者 PFS。

儘管單獨使用 EGFR TKI 使一些患者多年保持良好的療效，但幾乎所有的患者最終會由於獲得性耐葯出現疾病進展。此外，研究顯示吉非替尼聯合鉑類化療的患者出現疾病進展後繼續使用吉非替尼不能延長 PFS，因此不建議聯合使用 TKI 和化療。

臨床實踐中，化療常常在 TKI 治療出現獲得性耐葯時使用。對於單獨使用 EGFR TKI 治療後出現寡進展的患者，推薦局部放療或手術切除聯合 EGFR TKI 繼續治療。

（2）KRAS 突變

KRAS 突變是肺癌最常見的驅動突變，但其靶向藥物的發展並不樂觀。KRAS 突變有很多不同的類型，它們可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS 突變與 TP53、STK11、CDKN2A/B 等基因突變相關，不同共突變的腫瘤具有不同的基因表達模式，比如高表達 ERBB3 和 E-cadherin 的上皮表型，或高表達波形蛋白、FGFR1 和 FRS2 的間充質表型，不同表型的腫瘤可能需要不同的治療。

臨床前研究顯示成纖維生長因子受體（FGFR）拮抗劑能夠抑制曲美替尼的藥物抵抗，並且對於 KRAS 突變的肺癌，尤其是間充質表型的腫瘤有效。聯合 MEK 和 CDK4 抑製劑，或 CHK1 和 MK2 抑製劑也在前期試驗中顯示出良好的療效。

（3）ALK 易位

2007 年的統計數據顯示約 3%～5% 的 NSCLC 存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研究顯示克唑替尼能夠顯著延長 ALK 陽性肺癌患者的 PFS，因而克唑替尼在美國、歐洲和日本均被批准用於肺癌患者治療。

但克唑替尼的耐葯不容忽視，其最主要的耐葯機制是 ALK 繼發突變，目前已知的突變包括 1151Tins、Leu1152Arg、Cys1156Tyr、Ile1171Thr、Phe1174Leu、Val1180Leu、Leu1196Met、Gly1202Arg、Ser1206Tyr 和 Gly1296Ala。

目前仍需要等待更完整的數據才能判斷目前新型 ALK 抑製劑能否作為一線治療方案或克唑替尼耐葯後的二線治療方案。

2. 不常見的驅動突變

為了改善不存在 EGFR 突變或 ALK 易位的 NSCLC 患者的預後，研究者識別出了很多新型驅動突變，作為治療的靶點。

（1）ROS1 易位

NSCLC 患者中約有 1%～2% 存在 ROS1 基因易位，以腺癌、年輕患者、不吸煙者為主。克唑替尼已被 FDA 批准用於 ROS1 陽性 NSCLC 患者的治療。色瑞替尼、卡博替尼等 ROS1 抑製劑仍在臨床試驗階段。

（2）RET 易位

NSCLC 患者中約有 1%～2% 存在 RET 基因易位，不吸煙者、年輕腺癌或鱗癌患者中多見。多靶點 TKI 對 RET 激酶有效，如凡德他尼、卡博替尼、鹽酸阿雷替尼、阿帕替尼等，目前處於臨床 1 或 2 期試驗階段。

（3）BRAF 突變

BRAF 是 KRAS 下游的重要信號分子，能夠激活 MAP 激酶通路。約 2% 的肺癌患者存在 BRAF 突變，尤其是吸煙的腺癌患者多見，其中一半為 BRAFV600E 突變。BRAF 抑製劑能夠使 RAS 信號代償性增加，因此研究者觀察了 BRAF 抑製劑聯合 MEK 抑製劑的療效，結果顯示 BRAFV600E 突變陽性肺癌患者聯合用藥的應答率更高，非 BRAFV600E 突變患者的治療仍有待進一步研究。

（4）HER2 突變

1%～2% 的 NSCLC 患者存在 HER2 突變，女性、不吸煙者和腺癌多見。目前針對 HER2 突變的靶向治療藥物的效果存在爭議，有待進一步研究。

除了上述突變之外，NTRK 易位和 MET 擴增或突變也可見於肺腺癌，而鱗狀細胞癌的驅動突變報道較少，目前已知的包括 FGFR1 擴增和 DDR2 突變。

腫瘤細胞增殖和存活相關的重要分子

主要包括 EGFR 單克隆抗體和抗血管生成劑：

EGFR 信號通路在肺癌形成過程中發揮著重要作用，EGFR 蛋白廣泛表達於支氣管發育不良，鱗狀細胞癌多見 EGFR 的過表達和激活。研究顯示 EGFR 單抗能改善鱗狀細胞癌的總生存，Necitumumab 已被 FDA 和 EMA 批准用於晚期鱗癌患者的治療。

血管生成是 NSCLC 發生、生長和轉移的必經過程，VEGF 是血管生成的主要調節分子，VEGF 表達增加往往提示預後不佳，VEGF 受體拮抗劑在臨床試驗中顯示出良好的療效，其中雷莫蘆單抗（ramucirumab）已被 EMA 和 FDA 批准用於臨床治療。

免疫檢查點

近年來腫瘤細胞於腫瘤微環境的關係受到越來越多的關注，尤其是腫瘤細胞躲避免疫監視即免疫逃逸的分子機制。抑制免疫逃逸的免疫靶向治療在晚期 NSCLC 療效顯著。

抑制性檢查點分子是目前最常見的免疫治療靶點，包括細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（CTLA-4）、程序性死亡受體 1（PD-1）及其配體（PD-L1）。CTLA-4 能夠抑制激活的 T 細胞結合樹突狀細胞表面的 CD80 或 CD86；PD-L1 或 PD-L2 通過結合 T 細胞表面的 PD-1 同樣能夠抑制 T 細胞激活。抗 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1 抗體在多種癌症中都顯示出良好的療效，納武單抗（nivolumab）和帕母單抗（pembroluzimab）已被 FDA 和 EMA 批准用於晚期 NSCLC 患者。

表 1 致癌蛋白靶向藥物發展階段

（點擊圖片可查看大圖）

福利

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編輯：汪小魚 | 圖片來源：Shutterstock.com

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