【述評】心房顫動腦卒中預防的抗凝治療

非瓣膜性房顫占房顫患者的絕大多數。在瓣膜病中，二尖瓣狹窄患者房顫的患病率最高，約佔40%。其次為二尖瓣關閉不全、三尖瓣病變和主動脈瓣病變。在發展中國家，房顫合併瓣膜性心臟病仍較為常見^[3]。

血栓栓塞性併發症是房顫致死、致殘的主要原因，而腦卒中是最常見的表現類型。在非瓣膜性房顫患者中，缺血性腦卒中的年發生率約5％，是無房顫患者的2～7倍，而瓣膜性房顫腦卒中發生率是無房顫患者的17倍^[4]，隨著年齡的增長，風險進一步增高。發生腦卒中的風險在不同的房顫類型（陣發性、持續性、永久性房顫）是相似的。房顫所致腦卒中占所有腦卒中的20%。在不明原因的腦卒中患者中應注意心電監測以明確是否存在房顫。研究數據表明房顫患者在相同的栓塞風險評分下，亞洲人群發生腦卒中風險高於非亞洲人群^[5]。

房顫相關腦卒中與非房顫相關的腦卒中相比：癥狀重，致殘率高，致死率高，易複發；病死率2倍於非房顫相關的腦卒中；醫療費用1.5倍於非房顫相關腦卒中^[6]。

雖然已有確鑿研究證據表明，抗凝治療降低血栓栓塞事件風險及改善預後，但由於華法林諸多局限性，在非瓣膜性房顫中的應用始終不甚理想。非維生素K拮抗劑口服抗凝葯（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）克服了華法林的局限，使用簡單，不需常規監測凝血指標，較少食物和藥物相互作用；療效不劣於或好於華法林，顱內出血少於華法林。

NOACs應用中需要注意的問題有別於華法林，需要加強管理，保證依從性。有待於在中國人群中評價上市後的有效性及安全性。在特殊人群及特定的臨床情形下如何應NOACs仍存在許多沒有解決的問題。本文就特殊人群的NOACs應用作一闡述。

房顫的腦卒中預防需要抗凝治療；ACS和/或PCI術後患者冠狀動脈事件的預防需要抗血小板治療；當房顫合併ACS和/或PCI時需要聯合抗血小板與抗凝藥物。在抗凝治療基礎上加用單個或雙聯抗血小板藥物治療可減少房顫腦卒中及冠狀動脈事件的發生，但增加出血風險。聯合抗栓治療的方式、劑量及聯合治療的時程尚缺乏循證醫學證據。目前的建議基於小規模研究、回顧性分析及專家共識。現尚無有詢證醫學證據的統一用藥方案。

一項基於華法林的聯合抗栓治療前瞻性研究（WOEST）^[7]評價兩聯（華法林加氯吡格雷）與三聯抗栓治療（華法林加阿司匹林聯合氯吡格雷）安全性及有效性的前瞻性研究，顯示華法林加氯吡格雷組較三聯抗栓的出血事件減少，並且栓塞等心血管事件亦較三聯治療減少。

另一項新近公布的基於利伐沙班的隨機前瞻性評價聯合抗栓策略的研究（PIONEER-PCI）^[8]評價3種不同的聯合抗栓治療方法的安全性及有效性。研究顯示2種不同劑量利伐沙班（利伐沙班每日15 mg加氯吡格雷；利伐沙班每次2.5 mg,每日2次，聯合雙聯抗血小板）比傳統的三聯抗栓（華法林加雙聯抗血小板）減少心肌梗死溶栓試驗（TIMI）大出血、小出血或臨床相關出血。腦卒中、心肌梗死、心血管死亡事件3組間差異無統計學意義。

至此，上述兩項前瞻性研究顯示：以華法林或利伐沙班為基礎的兩聯治療比華法林為基礎的三聯抗栓治療明確減少出血風險。但兩聯治療比三聯治療在減少腦卒中、心肌梗死及心血管死亡方面是否具有相似或減少的趨勢目前研究的樣本量尚不能得出確定結論。

對於房顫合併ACS和/或PCI 2016年歐洲心臟病學會(ESC)房顫治療指南建議：推薦應用新一代藥物塗層支架；盡量縮短三聯抗栓治療的時間；盡量採用橈動脈入路，以減少出血風險；必要時聯用質子泵抑製劑或H2受體拮抗劑，減少消化道出血風險。

出血風險高的ACS或擇期PCI患者：三聯抗栓治療（華法林或NOACs、阿司匹林聯合氯吡格雷）1個月，其後應用華法林或NOACs與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）的兩聯抗栓治療至ACS及/或PCI術後1年。

出血風險低：ACS患者三聯抗栓治療6個月、擇期PCI患者三聯抗栓治療1個月，其後應用華法林或NOACs與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）的兩聯抗栓治療至ACS及/或PCI術後1年。

二、心房顫動合併慢性腎臟疾病（CKD）的抗凝治療

研究提示，內生肌酐清除率（CrCl） <60>是腦卒中和體循環栓塞的獨立危險因素^[9]。一些數據顯示抗凝治療對輕到中度腎臟疾病患者比腎功能正常人群更大的獲益^[10]。對於終末期腎臟疾病以及透析的患者，腦卒中和出血風險均有所增加，口服抗凝葯是否獲益尚不清楚。一些人認為華法林可能有害，另一些人認為華法林治療增加臨床凈效應^[11]。在終末期腎臟疾病的患者中，還沒有使用華法林或NOACs治療的前瞻性數據。註冊研究的數據顯示在透析患者起始治療使用NOACs（儘管是禁忌證），與使用華法林相比，有更高的住院率和致死性出血^[12]。因此，對於腎功能嚴重損害, 腎小球濾過率（GFR） <30>的患者口服抗凝葯的臨床凈效應需仔細評估。

所有NOACs都部分經過腎臟清除。因此評估腎臟功能對於估測從體內的清除率十分重要。葯代動力學研究或模型顯示，給予腎功能損害(CrCl 30~50 ml/min)，患者利伐沙班和/或合併個體因素如體重和高齡的患者應用阿哌沙班、艾多沙班低劑量，同腎功能正常、使用標準劑量的患者相比有類似的血葯濃度。這些減少劑量的方案已經在前瞻性的III期臨床試驗中得到驗證^[13]。對於嚴重腎功能受損（CrCl 15~30 ml/min）的患者，根據葯代動力學模擬，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了低劑量達比加群酯（75 mg，每日2次）的使用。對於終末期腎臟疾病（CrCl＜15 ml/min）的患者不推薦使用NOACs，儘管FDA沒有批准阿哌沙班在CrCl≤ 15 ml/min（CKD V期）患者中的應用，但建議在血液透析患者中使用標準劑量（阿哌沙班5 mg, 每日2次；若年齡≥80歲或體重≤60 kg，減量至2.5 mg, 每日2次），推薦同樣是基於葯代動力學模型數據。

房顫行射頻消融術肺靜脈隔離（pulmonary vein isolation，PVI）增加出血及血栓栓塞的風險^[14]。在服用華法林治療的患者中行PVI時，目前國際性的共識推薦不中斷華法林治療，因為這一策略不僅血栓栓塞的風險低，而且出血併發症少。這些專家共識已經過大型對照試驗證實。目前房顫消融傾向於國際標準化比值(INR)在2.0~2.5範圍時不中斷華法林治療。但這些策略對服用NOACs的患者是否安全並不清楚。

目前已有許多服用NOACs的房顫患者行PVI的報道，但多數為小的系列研究，且常為觀察性研究甚至是歷史對照資料。不同研究使用的方案差別很大（從停用不同的時間到完全中斷NOACs治療）。薈萃分析顯示達比加群酯和不中斷華法林治療相比，血栓栓塞和出血的發生率相似^[15]。利伐沙班的薈萃分析也報道了相似的結果，並且NOACs組出血併發症略低^[16]。一項觀察性研究比較了不中斷利伐沙班或阿哌沙班和不中斷華法林治療，兩組的血栓栓塞和出血併發症的發生率相似^[17]。

Venture-AF是第1個隨機比較在消融圍術期不中斷利伐沙班與華法林的研究，結果顯示兩組出血和缺血的事件發生率相似^[18]。

RE-CIRCUIT研究是一項國際性、隨機對照、開放標籤的研究^[19]，旨在比較導管消融圍術期持續服用達比加群酯150 mg, 每日2次和劑量調整的華法林(INR:2.0~3.0)的安全性。結果顯示：消融術後8周內達比加群酯組大出血事件顯著低於華法林組，絕對風險顯著下降5.3%（1.6%對6.9%），相對風險下降77.2%（P<>）。達比加群酯組未發生血栓栓塞事件，華法林組發生1例；兩組小出血事件發生率相似。達比加群酯組的出血和血栓栓塞事件複合終點發生率低於華法林組（1.6%對7.2%）。

上述兩項隨機前瞻性研究為房顫導管消融圍術期不停用NOACs提供了證據。

2015年EHRA非瓣膜性房顫NOACs應用指導中建議：擬行房顫消融的患者不中斷華法林治療，或不中斷NOACs治療，或是有計劃地停用NOACs。關於末次服藥時間需要考慮很多因素，如腎功能，CHA₂DS₂-VAS_C評分，術者經驗，除了PVI以外的消融類型和範圍，以及術中是否使用顯影技術指導穿刺房間隔。薈萃分析顯示，末次服用NOACs的時間在術前24 h是可接受的。服藥至手術前一晚上甚至是手術當日早上，安全性似乎是相似的，尤其是在有經驗的中心，但仍需更多的資料來證實其安全性。

總之，房顫明顯增加腦卒中風險，抗凝治療是預防腦卒中的重要手段，NOACs上市後為臨床提供了更多的選擇。對於合併其他疾病的特殊人群或圍手術期NOACs的應用尚需進一步的研究評價。在中國人群應用NOACs安全性及有效性也需要進一步積累資料，本期中刊登了一些來自中國人群房顫抗凝治療的觀察性研究，供臨床應用中借鑒。

參考文獻 略

文章已刊登在《中華心律失常學雜誌》2017年21卷4期