類風濕關節炎的早期診斷與規範化治療

類風濕關節炎是一種累及多系統的慢性炎症性自身免疫性疾病，患病率居自身免疫性結締組織病首位，致殘率高，我國的發病率為0.35%～0.45%。其主要病變發生在滑膜，累及關節軟骨、韌帶、肌腱及全身組織，引起關節腫痛，繼而軟骨破壞、關節間隙變窄，晚期關節畸形、功能活動障礙，最終導致不同程度的殘疾，而此病一旦出現骨質侵蝕，就很難通過藥物治療逆轉疾病進程。現已證明RA患者關節病變在發病後第一年發展最快，發病2年即可出現不可逆的骨關節破壞，早期使用改變病情的藥物可控制疾病的進展。因此，RA的治療關鍵在於早期治療，而早期治療的前提是早期診斷，所以，早期診斷、早期治療對RA極為重要，若要提高類風濕關節炎的療效，必須在臨床診斷的基礎上，結合影像學診斷以及免疫學檢查，及時明確診斷，爭取最佳治療時期。1. 目前所用RA分類（診斷）標準的評價對類風濕性關節炎的診斷目前應用最多的仍是1987年美國風濕病學會(ARA) 提出的RA分類（診斷）標準:① 每日晨僵持續1小時以上，時間超過6周；② 3個或3個以上關節區的關節腫脹，至少6周；③ 手的關節炎 腕關節、掌指掌指、近端指間關節腫脹，超過6周；④ 對稱性關節炎，同時累及左右兩側相同的關節區，並不要求絕對對稱，超過6周；⑤ 類風濕結節；⑥ 血清類風濕因子陽性；⑦ X線檢查符合類風濕關節炎改變，必須包括骨侵蝕，或關節局部或其鄰近有明顯的骨質脫鈣；凡具備以上7項中4項者即可診斷，根據一般觀察，以上標準的敏感性為91%，特異性為88% 。由於此標準主要依賴於臨床表現、骨關節X線改變和類風濕因子（RF）是否陽性。而RA早期臨床表現常常不特異或不典型，骨關節X線的改變只有在關節軟骨破壞到一定程度才出現，加之RF在RA早期可能不出現，且缺乏特異性（為什麼說RF缺乏特異性？因為RF是抗人免疫球蛋白IgG的Fc段上抗原決定族的特異抗體，通俗地說就是一種抗IgG抗體，並不具有診斷的特異性。臨床上發現除了在RA患者血清中檢測出外，RF還可以在乾燥綜合征（SS）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、硬皮病（PSS）、混合性結締組織病（MCTD）等多種自身免疫病中出現，在一些感染性疾病中也可出現，甚至在一些正常老年人中可呈陽性。），發現採用此標準對早期不典型的類風濕性關節炎患者容易漏診，所以說此標準不適於早期RA的診斷。2. 對RA早期診斷的研究近年來，國際上許多風濕病學家致力於RA早期診斷的研究，包括建立早期關節炎門診，提出早期RA的大體診斷標準，建立RA早期診斷的自身抗體檢測方法，及將CT、MRI和B超等影像學用於RA的早期診斷。2.1 重視早期臨床表現歐洲一些國家成立了早期關節炎門診，提出了病程大於12周、RF（+）、ESR快、DW4/DW14基因型者發展為RA的風險高。另一個統計數字顯示，病程大於12周是判斷發展為RA的重要指標。還有人提出了早期RA的大體篩選標準，即當患者就診時出現了以下任何情況，如≥3個關節腫脹、MTP/MCP關節腫痛、晨僵≥30分鐘，應做進一步相關檢查，確診是否患有早期RA。在2003年ACR大會上，Olivier Vitteoq等報道他們對314個病人進行了長達一年的隨訪，這些病人均至少有2個關節腫脹，且持續4周以上，病程小於6個月，未用DMARDs和激素治療。一年後被確診為RA的176人，非RA而患其他風濕病者138人。結果顯示預測RA的獨立參數是抗CCP抗體、關節腫脹數、握力和AKA陽性，最好的預測指標為抗CCP抗體。2.2 日本厚生省早期RA診斷標準1. 晨僵 15分鐘以上（≥1周）2. 3個或3個以上 關節區的腫脹（≥1周）3. 手關節或MCP或PIP或足關節或MIP的腫脹（≥1周）4. 對稱性關節炎（≥1周）5. 血清類風濕因子陽性6. 手或足的X線改變，軟組織呈紡錘狀腫脹和骨質疏鬆，或骨質侵蝕破壞以上6項中如有4項以上就可診斷為RA.國內有人通過1987年ARA 標準、日本厚生省早期類風濕關節炎診斷標準及他們自擬的早期類風濕關節炎診斷標準進行對比，提出類風濕關節炎早期診斷標準中病程可以從6周縮短為1周，晨僵時間可以從1小時縮短為15分鐘。馬麗提出在發病初期把患者區分為「自限性關節炎」、「持續性非侵蝕性關節炎」和「持續性侵蝕性關節炎」，就此她報道了Visser及其同事對新近發病並就診於Leiden大學醫療中心的524例關節炎患者進行了2年定期隨訪觀察後報告的早期RA轉歸的影響因素，發現了7個變數適用於區分以上3種類型的關節炎，這7個變數包括：①初次就診時病程的長短；②晨僵時間≥1小時；③3個以上的關節炎；④雙側跖趾關節（MTP）壓痛；⑤RF(+)；⑥抗CCP(+)；⑦手或足出現骨侵蝕性破壞。觀察結果顯示病程≥12周和抗CCP(+)與持續性關節炎有最強的相關性，而雙側MTP壓痛和抗CCP(+)與持續性侵蝕性關節炎有最強的相關性。2.3 RA早期診斷的相關自身抗體近年來提出了對RA診斷具有高特異性的瓜氨酸相關自身抗體系統，包括AKA、APF、AFA、抗CCP抗體，並認為抗 Sa抗體亦屬於此系統，也有人稱他們為RA早期診斷抗體譜，這些抗體對早期RA診斷具有較好的特異性。現介紹如下：①抗角質蛋白抗體（AKA）：以Wistar大鼠的食管中段角質層為底物，用間接免疫熒光法檢測，角質層有板層狀或線狀熒光沉積為陽性。AKA對早期RA的診斷特異性為90%，敏感性為32%。②抗核周因子（APF）：Nienhucis等以頰黏膜細胞作底物測ANA時，發現在核周圍有大小不等的圓形顆粒，稱為APF。現已證明APF對早期RA的診斷特異性為91.4%，敏感性為35.2%。由於AKA 和APF的抗原的特殊性（人頰黏膜上皮細胞和大鼠食道中段角質層），以及檢測方法（IIF）不易標準化，使檢測常規化和普及有一定難度。③抗聚角蛋白微絲蛋白抗體（AFA）：近來發現AKA 與APF的真正靶抗原是聚角蛋白微絲蛋白（filaggrin）。現可用基因技術合成抗原聚角蛋白微絲蛋白，並通過免疫印跡或酶聯免疫吸附法檢測AFA。證明AFA對RA診斷的敏感性為36.3%，特異性為93.4%。 AFA、AKA 及APF三者的靶抗原雖然都是聚角蛋白微絲蛋白，但三者檢查結果並不完全重疊，三項臨床檢測可互相補充，提高RA的診斷率。④抗環瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體): 在研究聚角蛋白微絲蛋白的同時發現瓜氨酸是AFA識別聚角蛋白微絲蛋白表位的組成成分，由此建立了以人工合成CCP為抗原的ELISA檢測方法，檢測RA患者血清中抗CCP抗體。曾小峰等報道，294例RA病人中，抗CCP抗體對RA診斷的敏感性為47%，特異性為97%，國內外均有報道抗CCP抗體在早期RA時即可出現，它將成為診斷RA的標記抗體。⑤抗Sa抗體: 從人胎盤提取Sa抗原，用免疫印跡或ELISA法檢測抗Sa抗體。抗Sa抗體對RA的敏感性為43%，特異性為98%。由於該抗體在RA的早期可以測出，且其滴度隨疾病活動性消長。因此，除作為早期診斷外，還可以作為RA活動的監測指標。2.4 影像學檢查影像學是評估RA關節結構破壞的重要方法，但普通X線檢查對早期RA診斷並沒有幫助。CT的解析度明顯優於普通X線檢查，所以CT可以發現普通X線檢查難以發現的病變，特別是高分辨CT可準確診斷出關節軟骨細小的病變，對早期RA輕微骨質破壞診斷很有價值。MRI對軟組織層次的分辨力優於CT，由於滑膜炎的嚴重程度與骨侵蝕的發生密切相關，MRI可對RA滑膜炎症程度進行量化，故對早期RA滑膜炎有診斷價值，並可通過測定滑膜的量來觀察治療反應，還可應用半定量方法測定骨侵蝕的量，因而可用於評估療效。超聲波檢查對判斷滑膜炎和軟骨輕微病變有一定幫助，適用於髖、膝、腕關節的檢查。由於該方法的診斷正確性往往與操作者的手法技術密切相關，因此，手法技術的不正確往往可造成某些病變的漏診和誤診。重視早期臨床表現，檢測早期診斷相關自身抗體，以及應用敏感的影像學檢查手段，目的是為了提高對早期RA的診斷水平，早期開始有效的治療，改善預後。3.類風濕性關節炎的規範化治療。西醫目前治療RA的主要原則 包括:(1)早期確立RA的診斷;(2)儘早應用慢作用藥物或控制病情藥物；(3)治療方案(單一用藥或聯合用藥)及用藥劑量要注重個體化；(4)注意風險與療效的比較 「實施這些原則的主要目的是儘快減輕疼痛,緩解臨床癥狀,控制病情發展,阻止不可逆的骨侵蝕,儘可能地保護關節及肌肉功能,改善患者的生活質量」，規範化治療包括早期治療、聯合用藥、個體化治療原則。由於類風濕關節炎的病因及發病機理不十分清楚，目前尚無根治方法，但早期、規範化治療能使絕大多數病人病情得到緩解，從事日常工作。否則，會失去最佳治療機會，造成不可逆的病理改變，喪失關節功能，所以類風濕關節炎的規範化治療非常重要。3.1 早期治療早期治療是近年來治療理念的明顯改變，近年來的研究發現，RA 滑膜炎在最初1～2 年內進展很快，50% 的關節軟骨及骨破壞在此期發生，如採用傳統金字塔治療方案，即先選用一線葯(非甾體，NSAIDs)，如芬必得、扶他林、莫比可、西樂葆、萬絡等非甾體抗炎葯，治療一段時間，無效或效果不滿意，加用二線葯（慢作用藥），如金製劑、氯喹、柳氮磺胺吡啶、青黴胺等，再治療一段時間，效果還不滿意，再加用三線藥物（細胞毒藥），如甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、環孢A、來氟米特等，1～2 年時間過去了，很多病人已經出現了關節軟骨及骨的破壞，失去最佳治療機會。早期治療是指一旦確診RA，及時加用二三線改變病情葯(DMARDs)，必要時聯合用藥, 以控制病情發展，使大多數患者病情完全緩解。3.2聯合用藥聯合用藥的設想是同時使用作用機制不同或作用部位不同的藥物以增加療效，或每種葯的用量小以減少副作用。如果單用NSAID，優點是起效快，但只能緩解癥狀，不能抑制疾病進展。如單用DMARDs，雖能使部分病人病情緩解，但需服藥後2～3個月才起效，在起效之前，病人難以耐受。通常在疾病初期NSAID和DMARD聯合用。另外對一些頑固性或難治性RA，單用一種DMARD病情不能控制，應儘早考慮合用2 種或2種以上DMARDs，甚至激素和生物製劑，使病情儘快緩解，以後逐漸將用藥減少，最後用一種副作用少、耐受性好的藥物維持治療，即所謂「下台階」或「倒金字塔」治療方案。目前公認的最佳聯合方案依次有：非甾體+MTX（7.5～15mg/w）+柳氮磺胺吡啶[40mg/(kg.d)]；非甾體+MTX+抗瘧葯；非甾體+MTX+青黴胺；非甾體+MTX+金諾芬；非甾體+MTX+硫唑嘌呤；非甾體+MTX+植物葯。無論那一種都有MTX，如果患者對MTX不能耐受，則可改用與其他改善病情藥物聯合。為避免藥物不良反應，聯合治療中所選用的各種藥物均可酌情減量，如MTX可選用7.5mg/ 周和柳氮磺胺吡啶1.5g /日。 Grigor等在《柳葉刀》雜誌發表的文章提倡更為積極的強化治療方案治療RA，對RA病人給予柳氮磺吡啶[40mg/(kg.d)]及羥氯喹[6.5mg/(kg.d)]，並聯用甲氨喋呤（每周不超過25mg），必要時聯用激素或改用來氟米特或金諾芬等三種藥物聯合治療，結果證明接受這種強化治療的RA患者的ACR70緩解率明顯高於常規治療的RA（71％VS18％）。儘管這種治療方法可能並不適用多數的輕症患者及早期RA，但研究結果表明了積極用藥對RA的緩解具有重要的意義。美國風濕病學會2002年對RA治療指南進行了修訂，新增加了5種治療藥物，包括來氟米特、依那西普（etanercept）、因福利美(infliximab)、環孢素及米諾環素。又為聯合用藥增加了新的選擇。3.3規範化治療的核心——個體化用藥眾所周知，RA是一種異質性疾病，臨床表現、對治療的反應以及預後轉歸都有很大不同，治療也應遵守個體化治療原則。而規範化治療的核心是實現用藥的個體化，即根據患者的病情為患者選擇療效顯著而無明顯不良反應的個體化治療方案，從而達到控制病情的目的。臨床上，應在考慮到藥物的療效和不良反應的前提下，為患者選擇可能的「最佳」劑量與用法因此應該強調，在劑量個體化及注意不良反應的前提下，早期給予RA患者足量、足療程的DMARDS對其病情的緩解具有重要意義。少數病例（10%左右）屬於所謂的「良性」RA（包括自限性關節炎及持續性非侵蝕性關節炎），臨床癥狀輕，發作一次以後緩解至少一年或不再發，對這類患者可選用一種NSAID和一種DMARD，癥狀控制後停用NSAID，DMARD維持治療一段時間，也可以減量至停用。大多數病人病情時好時壞，反覆發作，這類病人（屬於持續性侵蝕性關節炎的病情較輕者）如不規範化治療，1～2年內可出現關節軟骨和骨的破壞，其中有的病人對治療反應好，經一種DMARD治療病情可獲得緩解，但需長期維持治療；有的病人經一種DMARD治療，病情不能完全緩解，尤其是血清中有高滴度自身抗體及免疫球蛋白者，需2種或2種以上DMARDs聯合治療，病情控制後，再選用一種耐受性好的DMARD維持治療。所謂難治性RA（又稱之為持續性侵蝕性關節炎），是指經用2種或2種以上的DMARDs聯合治療至少半年，而療效不滿意者，佔總RA人數的10-20%。一般認為有以下情況的RA患者很可能發展為難治性RA：①HLA-DR4+,②病情活動指數很高（包括關節腫脹數、關節壓痛指數、血沉、病人對自身健康的評估），③CRP持續升高及高滴度RF，④伴有皮下結節、血管炎、血小板增多、貧血等關節外表現，⑤未能在早期接受合理抗風濕治療者，⑥關節X線相顯示軟骨和骨的破壞進行性加重。對這類難治性RA，如何治療才能使病情達到緩解，國內外風濕病學者都進行了不少的探索，現介紹如下：（1）新型免疫抑製劑的選擇，近幾年，來氟米特（LEF）作為一種新型免疫抑製劑在RA治療中應用日趨廣泛，國內外多家臨床實驗證明LEF治療RA療效與甲氨蝶呤（MTX）相同，能改善關節腫痛指數及關節功能，使血沉、C反應蛋白下降、類風濕因子轉陰，骨侵蝕減少，而副作用明顯少於MTX。對MTX無效的患者換用來氟米特或加用來氟米特，對部分病人有效。環孢素A單用或與其它DMARD聯合用，在一些難治性RA中也有較好的療效。（2）生物製劑的應用：生物製劑的原理是通過抗細胞因子抗體或抗細胞因子受體抗體或可溶性細胞因子受體來阻斷細胞因子的生物活性，而發揮治療作用。近年北美和歐洲先後批准幾種治療RA的生物製劑應用於臨床，如infliximab(TNF-α 嵌合性單克隆抗體)、Etanercept(人工合成的可溶性TNF-α受體融合蛋白) 、以及IL-1Ra(IL -1受體拮抗蛋白)，他們在難治性RA治療中取得令人鼓舞的療效。（3)近年來，國內外均有報道CTX 衝擊（400mg，2 周1次，或800mg，2-4周1次）治療對難治性RA取得滿意療效。（4)類固醇皮質激素的應用，有些患者關節腫痛明顯，NSAID無效，DMARDs起效又慢，就像下階梯治療方案中提出的那樣，在改善病情藥物起效之前，聯合用小劑量的類固醇皮質激素（強地松10-20mg/日），近來的研究提示小劑量的類固醇皮質激素可延緩RA關節的骨質破壞。甚至還有人提出激素衝擊治療，甲強龍200-500mg/日，連用3天，之後用小量激素維持，這種做法似激素為一種過渡用藥，這樣可儘快誘導病情緩解，起過渡「橋樑」作用。當關節腫痛基本緩解，DMARDs也開始起效時，激素逐漸減量至停用。這樣即發揮了激素較強的抗炎作用，又避免了長期應用激素所造成的副作用。（5) 造血幹細胞移植，實際上是一種強化免疫抑制治療，對難治性RA的近期療效肯定，遠期療效尚待進一步觀察。因費用昂貴，且有一定風險，僅用於其它治療無效的重症難治性RA。（6）關於雷公藤的應用也應該放到個體化治療中討論，雷公藤是我國首創的一種抗風濕藥物，用於治療RA 已有20多年的歷史。它具有抗炎止痛及免疫抑制雙重作用，起效快，療效肯定。其副作用有生殖、胃腸、血液循環系統以及肝腎、皮膚、黏膜等等 .
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