神經綜述：輕型卒中的研究進展

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輕型卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）複發率高，如不積極治療可導致患者致殘及死亡，但患者及部分臨床醫生對此疾病缺乏重視，因此應該提高患者及臨床醫生對該疾病的認識。荷蘭學者通過對2473例輕型卒中或TIA患者隨訪發現，該疾病長期病死率和心血管事件發生率高。而TIA和輕型卒中急診治療對早期複發性腦卒中的影響研究（effectof urgent treatment of transient ischaemie attack and minor strokeon early recurrent stroke，EXPRESS study）發現對於TIA或者輕型卒中，早期啟動現有的治療方案可以減少80％早期複發性卒中的風險，這暗示我們應該提高公眾對輕型卒中的教育和認識並完善相關醫療服務。因此，我們通過對輕型卒中的定義、治療及影響預後的相關因素進行分析總結，旨在提高患者及醫務工作者對輕型卒中的認識和重視。

不同研究中對輕型卒中的定義有各自不同的判定，標準尚不統一。在各類標準中，輕型卒中的主要特點包括癥狀輕微和非致殘性，不同的研究將NIHSS評分≤3分或≤5分作為研究對象的納入標準。2016年《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》提出，輕型卒中的定義為NIHSS評分≤3分或≤5分，或改良Rankin量表評分≤3分。然而單純使用NIHSS評分來定義輕型卒中具有一定局限性，使用影像學的方法進行定義可以更好地反映患者的預後。但如採用影像學方法定義輕型卒中並進行最佳的溶栓治療決策，可能會延誤溶栓治療時間，特別是對於那些權衡治療風險與可能獲益存在困難、癥狀更輕微且被判定為非致殘性缺血性卒中的患者。

二、是否需要溶栓治療

由於輕型卒中定義的判定標準尚不統一，因此在對患者進行治療時，無法進行明確的決策並選擇最佳的治療方案。既往的相關研究對於輕型卒中患者是否適宜採用溶栓治療仍存在很多爭議。

（一）不溶栓治療結局

越來越多的研究結果提示，不溶栓治療的患者極易出現預後不良且複發率高。多項研究結果表明，約1/3未經溶栓治療的輕型卒中患者在發病90d內不能獨立生活或者死亡，這就導致很多研究者對最初不給予溶栓治療的決定提出了質疑。研究提示，給予輕型卒中患者積極評估和有效治療可以減少其住院時間、住院費用以及6個月後的殘疾率。

（二）溶栓治療結局

多項研究結果表明，靜脈溶栓對於輕型卒中患者是安全的，可改善其預後。2015年，Romano等針對「跟著指南走」項目的一項回顧性研究，對5910例輕型卒中（基線NIHSS評分≤5分）患者溶栓治療的安全性進行評價，發現溶栓治療後患者相關併發症的風險較低，癥狀性顱內出血的發生率為1.8％，危及生命或重度全身性出血發生率為0.2％，其他嚴重併發症發生率為1.8％，不明原因性併發症發生率為2.4％；其中，在不同時間窗採取溶栓治療（0-3h和3-4.5h）患者併發症的發生率差異無統計學意義，但後者的不明原因性併發症發生率顯著升高。Yang等對分別採用0.6mg/kg與0.9mg/kg重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）進行溶栓治療的輕型卒中患者進行比較，發現兩者具有相似的療效和安全性，但小劑量rt-PA成本更低。

既往指南不推薦對輕型卒中和快速緩解的卒中患者給予溶栓治療，然而隨後越來越多的研究證據開始支持溶栓。美國心臟和卒中協會（AHA/ASA）2013年頒布的急性缺血性卒中指南推薦：輕型卒中和緩解卒中也應該考慮靜脈溶栓。急性缺血性卒中靜脈rt-PA溶栓治療的納入和排除標準的科學依據（AHA/ASA 2016年科學聲明）對輕型卒中患者做出以下推薦：對於具有致殘性卒中癥狀的輕型患者，有必要在缺血性卒中發病3h內進行靜脈rt-PA溶栓治療。不應該將這些患者排除在靜脈rt-PA治療之外，其臨床效益已得到證實（I級推薦，A級證據）。對於癥狀更輕微而且被判定為非致殘性的缺血性卒中患者，在發病3h內可考慮進行靜脈rt-PA治療。然而，應權衡治療風險與可能獲益，並且需要進一步明確其風險效益比（IIb級推薦，c級證據）。2017年急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學會科學聲明則指出：對於輕型致殘性急性缺血性卒中患者，建議發病3h內靜脈rt-PA治療（I類推薦，A級證據）；對於輕型非致殘性急性缺血性卒中患者，發病3h內可選擇靜脈rt-PA治療（IIb類推薦，C級證據）；對於輕型卒中患者應用靜脈rt-PA溶栓治療的研究較少，獲益程度尚不確定，可能主要取決於有無致殘性功能缺損（IIb類推薦，C級證據）。這兩項聲明一致認為，rt-PA對於輕型卒中這一群體來說是必要的，特別是對於那些具有致殘癥狀的輕型卒中患者；然而，治療非致殘性輕型卒中的治療意見目前仍未確定。

目前的指南對輕型卒中的治療有著非常重要的指導作用，然而也面臨以下問題。其一，預測哪些輕型卒中患者將會出現長期致殘並不像重度卒中患者那樣簡單，且對於在發病時被判定為無潛在致殘可能的輕型卒中患者，尚無有關rt-PA療效的數據。醫生對被判斷為非致殘性輕型卒中的患者使用rt-PA治療的臨床實踐存在巨大差異，這進一步反映了這種不確定性。spotrias網路試驗提示，不同卒中中心對輕型卒中患者的溶栓治療率為2.7％-18.0％，對輕型卒中患者溶栓治療的比例存在差異性，表明目前尚缺乏關於如何最好地治療輕型卒中的數據。其二，Leira等對TOAST研究結果進行分析，發現對於輕型卒中患者（基線NIHSS評分≤6分），基線NIHSS評分中各亞項得分和臨床亞型（失語、視野缺損等）與患者的預後並無明顯相關，提示單純依據NIHSS評分或臨床特徵作為溶栓治療的排除標準並不合理。其三，較少輕型卒中患者使用急診醫療系統並收到急救醫療服務的預先通知，使得輕型卒中患者有更長的入院-治療時間和起病-治療時間。提高急診醫療服務對輕型卒中干預的認識可以加快急救速度。Laurencin等發現在多數情況下，輕度卒中患者在交通方式、直接進入卒中單元和快速成像方面並未得到優先考慮，導致發病到溶栓的時間延長。並呼籲改善衛生系統，為所有疑似卒中患者提供緊急情況下的影像和治療的平等機會。Chandratheva等發現大約70％的患者沒有正確認識到其患有TIA或輕型卒中，30％的患者延遲就醫至24h，約30％的患者在尋求治療之前就出現了早期卒中複發。Chandratheva等指出，如果沒有對所有群體進行更有效的公共教育，就無法實現急性預防的全部潛力。

最近一些臨床試驗結果提示，增加機械取栓有助於提高急性缺血性卒中患者及大動脈阻塞患者的治療療效，可使患者的長期功能預後得到顯著改善。最近AHA/ASA指南建議，血管內治療對於NIHSS評分<>。由於多數研究都排除了輕型卒中，MR CLEAN研究和EXTEND-IA研究也僅納入少許輕型卒中合併大動脈閉塞患者，所以對這類患者是否適合採用血管內治療目前尚不確定。Messer等發現，在他們的前瞻性資料庫中，378例前循環輕型卒中患者中有54例（14.2％）已證實為大血管閉塞。8例（14.8％）立即用機械取栓治療，6例（11.1％）在早期神經功能惡化後行機械取栓，其餘均採用標準的溶栓治療。2組機械取栓組之間的成功再通率相似（75％和100％）。立即取栓患者的預後良好比例（改良Rankin量表評分0-1分）較高（75％），與遲發性機械取栓患者（33.3％）和溶栓治療（55％）相比，兩組均無癥狀性顱內出血。因此，需要對此類患者進行大型註冊隨機對照試驗來進一步進行分析。

輕型卒中患者的溶栓問題一直是熱門話題，此類患者的抗血小板治療療效在氯吡格雷用於高危急性非致殘性腦血管事件人群研究（Clopidogrel in High risk Patients with AcuteNon disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）之後已經得到肯定，且阿司匹林聯合氯匹格雷治療的獲益可持續1年。Pan等對CHANCE的治療時長與治療效果和不良事件進行了時間序列分析，發現與單用阿司匹林相比，輕型卒中和TIA患者聯合應用氯吡格雷+阿司匹林後，卒中複發的風險更低。最近有研究顯示這些抗血小板治療的早期獲益實際上被低估。在給予阿司匹林治療2周、4周和12周時，患者的殘疾或致命性缺血性卒中複發的風險均降低約80％，使得研究者呼籲提高公眾對於短暫性卒中樣神經系統癥狀後自我給予阿司匹林的認識。中國2014年二級預防指南也提出建議：對於發病在24h內，具有腦卒中高複發風險（ABCD2評分≥4分）的急性非心源性TIA或輕型缺血性卒中患者（NIHSS評分≤3分），應儘早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療21d（I級推薦，A級證據），但應嚴密觀察出血風險。此後，阿司匹林或氯吡格雷均可作為長期二級預防的一線用藥（I級推薦，A類證據）。但是輕型卒中患者的二級預防並不是人人獲益的。Lin等發現，對於輕型卒中和高危TIA患者，阿司匹林聯合氯吡格雷對阿司匹林的優勢只表現在CYP2C19非功能缺失基因攜帶者和糖化白蛋白含量正常者中。對於腎功能正常和輕度慢性腎病患者，氯吡格雷聯合阿司匹林治療可降低卒中的複發風險；對於中度腎功能異常者，阿司匹林聯合氯吡格雷在降低卒中複發率上並沒有優於阿司匹林的效果。合併和不合併顱內動脈狹窄患者對氯吡格雷聯合阿司匹林治療的反應沒有差別。糖化白蛋白可能是預測輕型卒中/TIA患者抗血小板治療後卒中複發的重要生物標誌物。

五、二級預防他汀治療

一項小的隨機研究和一項更大規模的回顧性研究表明，在卒中後使用他汀類藥物的患者比未使用他汀類藥物的患者有更好的預後。因此，在輕型卒中或TIA患者中，他汀類藥物的早期治療可以預防短期和長期的卒中發生。

輕型卒中雖為輕型，但其預後問題也應引起重視。輕型卒中的惡化原因多種多樣，包括隨訪期間出現複發性卒中、初始輕型卒中的神經功能惡化或者NIHSS無法適當評估的功能缺損導致的意外殘疾。因此，有必要對輕型卒中患者預後的評估及預後不良的相關因素進行總結。

TIA registry.org研究（One-Year Risk of Stroke afterTransient Ischemic Attack or Minor Stroke）共納入4000多例患者，病例均為來自全球大型醫療機構的TIA/輕型卒中患者。這項研究有幾個重要的發現：（1）影像學發現多發腦梗死患者，其複發率是未發現梗死患者的2.16倍。（2）ABCD2評分界值在6分以上患者的複發率是0分或3分以下患者的2.2倍。（3）TOAST分型為大動脈粥樣硬化型（合併大動脈狹窄）的患者，複發率是不明原因卒中患者的2.01倍。提示多發腦梗死、ABCD2評分>6分和大動脈粥樣硬化型是高危非致殘性腦血管病患者「高危」的重要特徵，同時驗證了中國《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》中的高危標準。以下危險因素：年齡、女性、持續性或陣發性心房顫動或撲動、糖尿病、高血壓、心臟失代償、急性感染、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和既往卒中成為TIA或輕型腦卒中患者的預後不良因素；臨床表現為吞咽困難、語言缺陷、遠端肢體無力、步態障礙的輕型卒中與預後不良有關。輕型卒中患者短期預後的因素研究（factors for short-term outcomesin patients with a minor stroke：results from China NationalStroke Registry）是一項全國性的前瞻性登記，多變數模型確定高血壓、糖尿病、心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和既往卒中是卒中複發的獨立預測因子。年齡、糖尿病、心房顫動、既往卒中和癥狀出現至入院時間24h內是卒中殘疾的獨立預測因子。所有導致死亡的獨立預測因子為年齡、心房顫動和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。

Yaghi等發現等級NIHSS評分和中值DWI病灶體積之間存在聯繫。忽視、語言障礙和視野損害的臨床表現與病灶體積有著更加明顯的聯繫。顱內或顱外血管閉塞性病變的輕型卒中患者預後不良，後循環輕型卒中比前循環輕型卒中3個月後更易出現殘疾。特別是後循環輕型卒中患者存在椎基底動脈大血管病變，其致殘風險大大增加。因此，應積極給予MRA或CT血管造影、DSA檢查來對血管進行評估，以便給予及時治療。Pan等的研究表明，存在多發梗死合併顱內動脈狹窄的輕型卒中或TIA患者，與既往無梗死或顱內動脈狹窄、顱內動脈狹窄合併單梗死及單梗死無顱內動脈狹窄的患者相比，90d內再出現缺血性卒中的風險更高。Asdaghi等研究發現，在高風險TIA和輕型卒中患者中，彌散加權成像灌注不匹配可作為腦梗死的面積擴大和臨床惡化的預測因子。Olivot等評估了核磁共振成像異常（以低灌注強度比作評估）的嚴重程度與腦梗死的進展和臨床結果，發現低灌注強度比可以預測側支循環的速度及梗死的進展速度和臨床結果。van den Wijngaard等一副研究表明，全腦CT灌注成像可用於判定TIA或輕型卒中患者在3個月後的致殘風險。相關研究結果提示，影像輔助臨床評分比單獨臨床評分更能準確地預測輕型卒中或TIA患者的卒中複發率。Yaghi等發現在輕型卒中患者中，血管成像和神經影像學參數與複發性腦血管事件有關。Wardlaw等發現對於TIA或輕型卒中患者，磁共振彌散加權成像對二級卒中預防無成本效益，癥狀出現1周後使用血敏感序列、MRI對患者最有幫助。ABCD2評分並不能有效幫助非卒中專家對患者進行分流。快速專家評估、CT腦掃描和鑒別嚴重卒中的病因是最經濟有效的卒中預防策略。

除以上因素外，血液中某些分子標誌物也與輕型卒中的預後相關，如：20-羥二十碳四烯酸、超敏C-反應蛋白（hypersensitive C reactive protein），可溶性CD40配體，脂蛋白相關磷脂酶。

七、目前對輕型卒中溶栓治療進行的研究

目前正在進行的PRISM研究比較了rt-PA和阿司匹林治療發病3h內的輕型卒中患者的安全性和有效性。TEMPO-2研究比較了低劑量替奈普酶和抗血小板治療在發病12h內輕型卒中患者的有效性和安全性。這兩項研究將對輕型卒中的治療提供更多的臨床證據，結果值得期待。

我們通過對急性期輕型卒中的治療、二級預防、影響卒中複發和早期惡化的因素進行總結，發現在輕型卒中急性期對患者快速做出準確決策、對可控制因素給予積極治療可以降低卒中的複發率，改善患者預後，如控制血糖、他汀、抗凝、抗血小板等二級預防可減少卒中複發。近年來，人們對輕症卒中溶栓治療、血管內治療、抗血小板治療、預後相關因素的研究不斷深入。但是，輕型卒中非致殘患者溶栓治療及其合併大血管閉塞患者的血管內治療仍需要有大樣本多中心臨床試驗為其提供高質量的循證醫學證據。

中華神經科雜誌2018年1月第51卷第1期

作者：韋慧 秦新月（重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科）

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