喻東山：失眠的藥物治療

失眠患病率依次為醒後不解乏（38％）、夜間頻醒（32％）、入睡困難（21％）和早醒不能再睡（21％）。35-40％的失眠病人共患一種以上的精神疾病，以情感障礙、焦慮障礙和物質濫用最常見。

失眠可降低職責履行，降低生產力，降低生活質量，增加曠工曠課率，增加意外事故率，增加健康護理費用，增加抑鬱症率（5倍），惡化精神疾病和內科疾病，故需治療。治療失眠的目標要現實，如果病人6～7小時睡眠白天就能感覺良好，不一定需要8小時不間斷的睡眠。

1 非處方葯和保健葯

1.1 抗組按葯 幾項一過性和小型非安慰劑試驗發現，苯海拉明25—50mg改善主觀睡眠潛伏期和睡眠質量，但3～4天後發生耐受。如果病人正服心血管葯，有認知損害、尿瀦留或排尿不暢，應避免用抗組胺葯。

1.2 褪黑激素 給10例志願者晚8時服褪黑激素5mg，可縮短睡眠潛伏期，延長主觀睡眠；就寢前15分鐘服褪黑激素，則不縮短睡眠潛伏期，提示不同時間服褪黑激素的效果不同。

難治性失眠。難治性失眠病人服褪黑激素1mg或5mg，非但不改善客觀入睡或睡眠持續時間，而且還減少主觀睡眠時間，提示褪黑激素治療難治性失眠無效。目前，美國食品藥品管理局未批准褪黑激素用作催眠葯。

精神分裂症。幾項研究顯示，精神分裂症病人的夜間褪黑激素升高較遲鈍，褪黑激素有鎮靜性能，其升高遲鈍可解釋精神分裂症的睡眠障礙率比常人高，Shami等隨機雙盲、交叉研究給伴睡眠障礙的精神分裂症病人服褪黑激素2mg，明顯改善睡眠。

認知和血管效應。褪黑激素有鎮靜效應，白天服用可損害操作能力。褪黑激素能激動褪黑激素1型受體，收縮血管；激動褪黑激素2型受體，舒張血管。血壓正常者服褪黑激素降低血壓，而高血壓服硝苯吡啶穩定者服褪黑激素升高血壓。

1.3 L-色氨酸 合成褪黑激素的基質，促進睡眠。美國食品藥品管理局2001年2月公布的資料表明，1989年至少有1500例服L-色氨酸者引起嗜酸性粒細胞增多症-肌痛綜合征，其中37例死亡，於是限制了在食物中添加L-色氨酸。

1.4 纈草酊 是一種纈草植物衍生物，美國食品藥品管理局將之歸為營養物質。纈草酊能激活大鼠皮質神經元的腺苷受體，可能還是1-氨基丁酸（GABA）回收抑製劑，故可增加慢波睡眠。其撤退癥狀類似苯二氮卓類藥物（BZDs）的撤退癥狀。4個報告表明，纈草酊可引起肝中毒，故禁用於活性肝病。有認為纈草酊是一種細胞色素P450 3A4（CYP 3A4）抑製劑，但有矛盾結果。

1.5 飲酒 飲酒入睡常迅速耐受，下半夜增加夜醒頻度，惡化腿不寧綜合征和阻塞性睡眠窒息，是治療長期失眠的不良選擇。

2 抗抑鬱葯

抑鬱症「充分治療」後，即使緩解心境癥狀，還可殘留失眠，而失眠是抑鬱複發的最強預報指標。鎮靜性抗抑鬱葯治療失眠比抗抑鬱的用量低，見表1。

2.1 曲唑酮 曲唑酮治療失眠比治療抑鬱更常見。早期研究給9例病人服曲唑酮150mg/夜×3周，比較斷葯前後，發現曲唑酮不改善睡眠潛伏期或總睡眠時間，但降低覺醒性，增加慢波睡眠（3，4相睡眠），改善主觀睡眠質量，提示曲唑酮至少能短期治療原發性失眠，但50mg的效果不如唑吡坦10mg。

2.2 米氮平 6例重性抑鬱症病人用米氮賓士療2周（第1周15mg，第2周30mg），主觀改善睡眠發作潛伏期和總睡眠時間。將米氮平固定劑量與逐漸增量比較，發現兩組改善睡眠潛伏期和總睡眠時間的效果相似，提示米氮平增量對失眠效果未必更好。

2.3 三環抗抑鬱葯 兩個小型研究表明，阿米替林改善睡眠連續性的效果不一致，多慮平（25-50mg）增加總睡眠時間，改善主觀睡眠質量。看來，失眠共患抑鬱症時可選用鎮靜性抗抑鬱葯。

2.4 抗抑鬱葯與苯二氮卓（BZD）受體激動劑 BZD受體激動劑包括BZDs（如阿普唑侖和氯硝西泮）和選擇性α1亞單位BZD受體激動劑（如唑吡坦、扎來普隆和艾司佐匹克隆）。鎮靜性抗抑鬱葯說明書上未限制其持續使用時間，使人們誤以為，鎮靜性抗抑鬱葯比BZD受體激動劑更安全。其實，鎮靜性抗抑鬱葯比BZD受體激動劑的安全差。只有當伴物質濫用的失眠時，選用鎮靜性抗抑鬱葯才更有利，因為BZD受體激動劑強化物質濫用。

3 抗精神病葯

3.1 典型抗精神病葯 典型抗精神病葯增加總睡眠時間和睡眠功效，縮短睡眠潛伏期和睡眠發作後醒來時間。其中氯丙嗪還延長快眼動潛伏期，增加慢波睡眠。

3.2 不典型抗精神病葯 在抑鬱症，氯氮平增加總睡眠時間、睡眠功效和2相睡眠，縮短睡眠潛伏期、慢波睡眠和覺醒時間。在精神分裂症，奧氮平增加總睡眠時間、2相睡眠、慢波睡眠和快眼動睡眠，縮短覺醒和1相睡眠，利培酮增加慢波睡眠；在正常人，奎硫平誘導睡眠，改善睡眠連續性。抗精神病葯改善睡眠結構可能對抗精神病本身有利。

3.3 治療鎮靜不良反應 病例研究顯示，利他林改善氯氮平的鎮靜效應。病例報告和開放標籤嘗試研究發現，莫達芬尼輔助抗精神病葯治療，縮短總睡眠時間，增加喚醒時間，減輕疲勞，改善生活質量，但精神分裂症病人服興奮劑有復燃或惡化精神病的危險性。

3.4 睡行症 典型抗精神病葯治療可引起睡行症，特別是當抗精神病葯聯合碳酸鋰時。開始服奧氮平也觀察到睡行症，因為奧氮平增加慢波睡眠，故增加喚醒障礙（睡行症是一種喚醒障礙）。

3.5 睡眠有關運動障礙 包括不寧腿綜合征和間歇性肢體運動障礙，這兩種障礙均有多巴胺能不足，抗精神病葯阻斷多巴胺受體，理論上引發這兩種障礙，實際上，病人不服典型抗精神病葯2周以上，睡眠期間每小時5次以上腿急跳引起喚醒率達13％，而病人服典型抗精神病葯時，這種率不過14％，看來典型抗精神病葯不明顯引發這兩種障礙。

一個病例報告發現，奧氮賓士療與不寧腿綜合征和間歇性肢體運動障礙有關。第二個病例報告表明，利培酮治療與不寧腿綜合征和間歇性肢體運動障礙有關，在換成另一種不典型抗精神病葯後，這兩個病例都緩解。最後，奎硫平在健康人群依賴於劑量引起間歇性肢體運動障礙，在雙相I型障礙病人引起不寧腿綜合征。

3.6 睡眠性窒息 精神分裂症病人常服不典型抗精神病葯，後者常引起肥胖，而肥胖可引起睡眠性窒息，用鼻腔持續正壓通氣治療可明顯改善這種窒息。

4 BZD受體激動劑

4.1 療效

4.1.1 改善睡眠 病人服三唑侖或氟安定，74—84％的報告失眠改善，並因此而再次服藥。當精神分裂症用抗精神病葯治療時，其殘留失眠可用BZD受體激動劑治療，但應少用，特別是共患睡眠性窒息、酒精或藥物濫用史的病人。

4.1.2 減少慢波睡眠 給8例無睡眠障礙志願者雙盲交叉服氟安定15mg，26mg（原文如此）或45mg安慰劑，結果發現，氟安定各種劑量比安慰劑均明顯減少慢波睡眠（P均<0.05）。

4.1.3 改善內科癥狀 Ealsh等對伴失眠的類風濕性關節炎病人研究發現，服三唑侖治療6夜，比安慰劑明顯縮短早晨關節僵硬的持續時間。這可能與三唑侖改善了失眠引起的不適有關。

4.2用法

4.2.1 選擇種類 入睡困難宜用短效BZD受體激動劑（如咪噠唑侖）或雷美爾通（雷美替胺，ramelteon）；夜間頻醒或廣泛性焦慮宜用長效BZD受體激動劑（氯硝西泮）；當伴有物質濫用時，可選雷美爾通。

4.2.2 服用劑量 開始服低劑量，如效果不滿意，幾天後漸增量，以達最低有效劑量。如果失眠或白天痛苦太嚴重，需要立即緩解，開始可用稍大劑量。某些精神疾病病人需用比推薦劑量高的BZD受體激動劑才有效。

4.2.3服用時間 應睡前或睡前幾分鐘服BZD受體激動劑。如服用距睡前時間過長，可增加不良反應危險性。雷美爾通說明書上說明，可在睡前30分鐘內服用。

4.2.4服用期限 對一過性失眠和短期失眠，臨床醫生喜歡用短效BZD受體激動劑，如唑吡坦或扎來普隆，持續治療時間為4周之內。一些長期失眠者服BZD受體激動劑有效後，難以斷葯，如果企圖斷葯，隨訪2年時再服率很高。故沒理由阻止該葯長期服用。

4.3不良反應

4.3.1 依賴 多數病人服BZD受體激動劑限於2周之內，即使服用數月或數年，也罕見逐漸增量，逐漸增量說明病情加重或耐受，而耐受才會引起撤退癥狀，撤退癥狀是BZD受體激動劑依賴的主要原因。既然罕見逐漸增量，故依賴也罕見。有成癮傾向、突然中斷BZD受體激動劑者易感撤葯癥狀。

4.3.2 反跳 反跳性失眠是當突然中斷一種BZD受體激動劑時，引起比療前還要重的失眠，一般僅持續一夜，中、短效BZD受體激動劑撤除時更易發生，長效BZD受體激動劑血葯濃度下降緩慢，不發生；中斷劑量越高，反跳越重；BZD受體激動劑持續使用時間不一定與反跳有關。用BZD受體激動劑最低有效量就能平抑這種失眠，然後逐漸減量。

4.3.3 順行性遺忘 藥物吸收後識記困難。血葯濃度越高，識記越難；離睡眠越近，識記越難。這些因素均可導致服藥後回憶困難。

4.3.4 跌倒 加拿大一項大型研究證明，單用麻醉藥、抗抑鬱葯和抗抽搐葯明確引起跌倒，BZD受體激動劑引起跌倒的危險性報告自相矛盾。Bras—sington等發現，64歲以上的失眠老人服與不服BZD受體激動劑的跌倒率都高，但無失眠的老人服BZD受體激動劑不增加跌倒率，提示失眠是跌倒的危險因素。而BZD受體激動劑不是跌倒的危險因素。

4.3.5 認知和漫遊症 BZD受體激動劑減退認知和運動功能，對睡眠期間有責任或義務者，如夜間需照顧幼童的父母，隨叫隨到的醫療或公安人員，夜間需入廁的老人，應告知其潛在風險。另外，BZD受體激動劑的鎮靜作用可引起漫遊症和自動症意外。

4.3.6 藥物比較 表2列出了美國食品藥品管理局未批准治療失眠的BZDs，表3列出了美國食品藥品管理局批准治療失眠的藥物。其中半衰期長的次日殘餘效應大（如白天思睡、運動共濟差和跌傷），這對老人的危害尤大。

4.3.7 慎用 ①BZD受體激動劑惡化阻塞性睡眠窒息，故不用於有阻塞性睡眠窒息者；②多數BZD受體激動劑經肝代謝，故肝病者用量宜低；③BZD受體激動劑和雷美爾通在妊娠婦女的安全性未經證實，故不用於妊娠婦女；④有酒精中毒或藥物濫用史者服BZD受體激動劑應仔細監測其依賴形成；⑤社會飲酒者中量飲酒強化了催眠效應，使安全界限變窄。

4.4 選擇性α₁亞單位BZD受體激動劑 選擇性α₁亞單位BZD受體激動劑的共同特點是：半衰期短，次日殘餘效應弱，撤退反應輕，成癮危險性小，治療老人失眠安全有效。在美國，這些藥物已成為催眠葯的主流。

4.4.1 唑吡坦 多導儀研究顯示，每夜服唑吡坦達5周持續有效，無耐受跡象。唑吡坦10mg間斷服用12周，與安慰劑相比，可改善睡眠潛伏期、覺醒頻度、總睡眠時間和睡眠質量，在不服唑吡坦的夜間，也不發生反跳性失眠。

4.4.2 扎來普隆 可天天服，也可間斷服，間斷服無明顯反跳。常在上床後再服，持續作用時間僅1～4小時，不增加總睡眠時間。下半夜還有5小時就要起床，也可服用，醒後無殘餘思睡效應。

4.4.3 艾司佐匹克隆 原發性失眠服艾司佐匹克隆（3mg/夜×6個月）比服安慰劑的主觀睡眠潛伏期短，醒來次數少、醒來持續時間短，總睡眠時間增加，睡眠質量、白天警醒和健康感改善，其功效維持可達1年。

老年失眠。231例原發性失眠老人（65～85歲）隨機分配服艾司佐匹克隆1mg、2mg或安慰劑2周，結果2mg組比安慰劑組的睡眠潛伏期短（50分鐘；86分鐘，P=0.0034），但1mg組對睡眠潛伏期無明顯影響。

更年期婦女失眠。一項研究（N=410）發現，艾司佐匹克隆比安慰劑治療更年期和絕經早期的失眠有效，對誘導睡眠、維持睡眠、睡眠持續時間、睡眠質量和次日功能均有較大改善。繼發性改善抑鬱。FAVA等報告，艾司佐匹克隆聯合氟西汀比安慰劑聯合氟西汀的漢密爾頓抑鬱量表評分低，即使除去睡眠項也是如此。可能是艾司佐匹克隆通過改善睡眠而改善焦慮，通過改善焦慮而減輕抑鬱嚴重度。

5 其他催眠葯

5.1 噻加賓 為選擇性GABA回收抑製劑。38例健康成人每天限制睡眠5小時內達4天，睡前服噻加賓8mg或安慰劑，結果噻加賓比安慰劑增加慢波睡眠，醒後不損害警醒性精神運動性任務，更好執行威斯康辛卡片分類任務。另有研究發現，噻加賓治療廣泛性焦慮症相關聯的失眠有效。

5.2 加波沙朵 加波沙朵為突觸外GABA_A受體激動劑，有3種效應：①縮短睡眠潛伏期：26例原發性失眠病人隨機分配服加波沙朵5mg、15mg或安慰劑，加波沙朵15mg比安慰劑明顯縮短睡眠潛伏期（24分鐘；30分鐘，P<0.05）；②增加慢波睡眠：原發性失眠病人服加波沙朵15mg比服安慰劑增加慢波睡眠（114分鐘；94分鐘，P<0.001）；③改善睡眠質量：無睡眠紊亂的63～78歲志願者連服加波沙朵或安慰劑3夜，加波沙朵比安慰劑的睡眠質量好，睡眠深。

5.3 雷美爾通 為特異性褪黑激素l型和2型受體激動劑。達峰時間0.5～1.5小時，起效快；半衰期1—2.6小時，活性代謝物半衰期2～5小時，清除快。故雷美爾通適用於入睡困難，給一過性失眠病人服雷美爾通16mg或64mg，能縮短睡眠潛伏期，增加總睡眠時間，兩種劑量療效相當。給原發性失眠病人每夜服雷美爾通4—32mg，中度縮短睡眠潛伏期，但不增加總睡眠時間。美國執行機構唯一不控制的睡眠藥物就是雷美爾通。最近，美國食品藥品管理局已批准雷美爾通治療入睡困難。

雷美爾通無濫用潛力，無撤退癥狀，無反跳性失眠。升高成年婦女的催乳素水平，降低成年男性的睾酮水平。雷美爾通經肝臟細胞色素P450 1A2代謝，輕度肝病就能升高雷美爾通血葯濃度，中度以上肝病者應慎用。氟伏沙明抑制細胞色素P450 1A2，戲劇性升高雷美爾通血清濃度，應避免聯用。

總之，BZD受體激動劑治療失眠安全有效，而非處方葯和保健葯、鎮靜性抗抑鬱葯、抗精神病葯和其他催眠葯治療失眠尚缺乏系統支持證據。

（喻東山. 失眠的藥物治療[J]. 四川精神衛生, 2013, 26(2): 133-137.）

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關鍵詞： 失眠 藥物治療 抗抑鬱葯 BZD
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