呼吸機相關肺損傷的發生機制和處理對策

正壓通氣技術是臨床中呼吸危重患者最常用的呼吸支持手段。作為一種反生理的呼吸支持手段，正壓通氣使用不當亦會伴隨嚴重併發症的發生，尤其是呼吸機相關肺損傷 (ventilator associated lung injury，VALI) 的發生。

目前已有大量研究結果證實，VALI不僅會進一步加重肺功能的惡化，甚至會增加危重患者的病死率。因此，明確 VALI 的發生機制並採用針對性的防治策略對於提高危重患者的救治水平具有十分重要的臨床意義。

一、呼吸機相關肺損傷的發病機制

VALI 的發生主要與肺組織的過度牽張、萎陷肺泡的反覆開合及繼發炎症介質的大量釋放等機制有關，涉及氣壓傷、容積傷、萎陷傷與生物傷等概念。

1．氣壓傷 (barotrauma)：最早 Macklin 發現，肺泡過度擴張可導致肺泡和周圍血管間隙壓力梯度明顯增大，致使血管周圍肺泡基底部破裂，形成間質氣腫；進而形成縱隔氣腫、皮下氣腫、心包和腹膜後積氣；若臟層胸膜破裂，氣體可直接進入胸腔，形成氣胸。由於這種肺泡外氣體的溢出常於氣道壓較高的情況下出現，常稱之為氣壓傷。

2．容積傷 (volutrauma)：氣壓傷易使人誤認為只有過高的氣道壓才會導致肺泡破裂，但 Webb 和 Tierney 的動物實驗結果顯示，高氣道壓且呼氣末正壓(PEEP) 為 O cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa) 時大鼠的肺泡水腫和間質水腫都很明顯，而相同氣道壓但加用了 10 cmH2O PEEP 的大鼠並未發生肺水腫，提示肺部的過度牽張與過低的呼氣末肺容積均可能導致肺損傷。

Dreyfuss 等發現，與小潮氣量相比，大潮氣量通氣可導致肺水腫的發生，胸廓束縛組大鼠雖然氣道壓與大潮氣量組相似，但並未產生肺水腫，加用一定水平的 PEEP 可顯著減少肺損傷。

而 Bouhuys 於 1969 年在 Nature 就報道過，吹號時氣道開口壓力可達 150 cmH2O 左右，但不會造成肺損傷。結合其他研究，Dreyfuss 等認為「氣壓傷」實質上應為「容積傷」，即肺損傷為肺容積過大所致。

但也有人對「容積傷」提出了異議。因為從呼吸力學的角度而言，壓力變化是容積變化的原因。決定肺容積變化的壓力是跨肺壓 (transpulmonary pressure，Ptp)，即肺泡壓(alveolarpressure，Palv) 與胸腔壓 (pleural pressure，Ppl) 之差，臨床上常用平台壓 (airway plateau pressure，Pplat) 間接反映肺泡壓。平台壓主要與肺和胸廓順應性有關。

胸腔壓受許多因素的影響：呈重力依賴性；肥胖、腹腔壓增高、胸壁僵硬、大量胸腔積液或氣胸均可通過降低胸廓順應性而不同程度地增加胸腔壓；用力吸氣則可以明顯降低胸腔壓。無論何種原因導致的跨肺壓增加，均可導致肺泡過度牽張和破裂，而跨肺壓為負壓則易導致肺泡萎陷。

因此，若將「氣壓傷」的壓力理解為跨肺壓，「氣壓傷」的提法仍是合理的，許多研究者仍主張繼續應用「氣壓傷」的概念，或統稱為氣壓一容積傷。目前認為，不管是氣壓傷，還是容積傷，都與過度的機械牽張 (mechanical strech) 使肺泡承受較大的應力 (stress) 而產生較大的形變／應變 (strain) 有關。

因此，有人提出了「肺泡應力損傷」的概念，以更加準確地描述 VALI 發生的力學機制。此時跨肺壓即為應力，而應變等於潮氣量／呼氣末肺容積。

3．萎陷傷 (atelectrauma)：除了上述機械牽張會致肺損傷外，剪切力(shearing force) 在肺損傷的形成中也起到很重要的作用，尤其是對於肺部病變不均一者，其致肺損傷的作用更為明顯。跨肺壓作用於臟層胸膜，肺實質內的纖維繫統產生與之相對應的應力。

正常的肺組織結構均一，所有纖維共同分擔外力併產生相同的應力和應變。但在很多情況下，肺的病變是不均一的，如果部分纖維被破壞，所有的外力均由剩餘纖維承擔，將產生更大的應力和應變；如果部分肺組織在吸氣時仍然陷閉或完全不能擴張（如實變），病變區域的纖維將承受外力產生應力，但不產生應變，附近的正常纖維則會承受更大的外力而產生更大的應力與應變。

在機械通氣過程中，在過度膨脹的肺組織與正常肺組織之間、持續開閉的肺組織與正常肺組織之間以及擴張程度不同的肺組織之間，都會產生較大剪切力。Mead 等通過肺模型推算，如果施加 30 cmH2O 的跨肺壓於萎陷肺泡，使其肺容積增加到復張前的 10 倍，則會對萎陷肺泡附近的正常肺泡產生高達 140 cmH2O 的剪切力！

大量的離體和在體的實驗也證實，如果使呼氣末肺容積處於較低水平，或存在終末氣道反覆開閉的情況，機械通氣均會導致明顯的肺損傷。基於上述認識，Slutsky 提出了「肺萎陷傷」的概念，特指由於呼氣末肺容積過低導致終末氣道反覆開閉而形成的肺損傷。

4．生物傷 (biotrauma)：Kawano 等最早（1987 年）注意到在機械通氣條件下，在發生 VALI 的肺組織中中性粒細胞明顯增多；在中性粒細胞缺乏的動物中重複以上研究，則肺損傷明顯減輕，以確鑿的證據證實了炎症機制參與 VALI 的發生。

1998 年，Tremblay 和 Slutsky 提出了生物傷的概念，之後越來越多的研究者開始關注生物傷，並進行了大量基礎和臨床研究。目前認為，機械通氣使肺組織承受較大的應力和剪切力，除直接使肺泡損傷外，還刺激大量細胞因子、趨化因子和其他炎性介質的分泌，這些介質既可以通過受損細胞直接分泌，也可通過細胞信號通路的活化而釋放。

有研究者將此機械信號向化學信號的傳遞稱為「機械傳導 (mechanotransduction)」。儘管對這些信號傳導途徑提出了多種假設，並且進行了大量研究，但其確切機制仍不清楚。

二、呼吸機相關肺損傷的處理對策

1．小潮氣量：有較為確切的證據表明，採用小潮氣量 (5-8 ml/kg) 或限制平台壓（不超過 30 - 35 cmH2O）的通氣策略可顯著降低 ARDS 患者病死率。在對潮氣量和平台壓進行限制後，分鐘通氣量降低，PaCO2 隨之升高，但允許 PaCO2 在一定範圍內高於正常水平，即所謂的允許性高碳酸血症 (permissive hypercapnia，PHC)。

PHC 策略是為了防止氣壓傷不得已而為之的做法，畢竟高碳酸血症是一種非生理狀態，清醒患者不易耐受，需使用鎮靜劑。而對腦水腫、腦血管意外等患者，則列為禁忌。在實施 PHC 策略時應注意 PaCO2，上升速度不應太快，使腎臟有時間逐漸發揮其代償作用。

一般認為 pH 值維持在 7.20 -7.25 是可以接受的，若低於此值，可適當補鹼。但近年的研究結果顯示，PaCO2 升高可增加肺泡表面活性物質和降低肺泡毛細血管壁的通透性，因此已有人提出「治療性高碳酸血症」的概念。

2．適宜的 PEEP 和肺復張方法 (recruitment maneuver，RM)：適宜的 PEEP 不僅可以使肺泡維持在開放狀態，降低肺損傷的不均一性，而且可以降低肺水腫的程度。PEEP 的設定過低，可能導致肺萎陷傷，並加重肺水腫。

過高的 PEEP 導致肺過度膨脹，影響靜脈迴流並引起氣壓一容積傷。當考慮到 VALI 的本質是跨肺壓過大導致肺泡過度膨脹或跨肺壓為負壓導致肺泡萎陷時，以跨肺壓指導 PEEP 水平的理論依據就顯得較為充分。

由於小潮氣量通氣策略仍可能導致肺泡（尤其是萎陷肺泡）的周期性開合併加重肺損傷，因此對 ARDS 患者使用 RM 可以打開萎陷的肺泡，減少肺部病變的不均一性，改善氧合。但到目前為止，尚無大型臨床試驗證實此種方法可以降低病死率，並且 RM 不當還可能導致已開放的肺泡過度擴張。

3．高頻振蕩通氣 (high-frequency oscillarv ventilation，HFOV)：小於或接近解剖死腔的小潮氣量通氣，在理論上也成為降低 VALI 的一種方法。但近期的兩項大規模的多中心 RCT 研究顯示，HFOV 雖然可以改善氧合水平，但未能改善 ARDS 患者的預後。因此，目前並不推薦 HFOV 常規用於該類患者。

4．俯卧位通氣：由於 ARDS 患者的肺部病變的不均一性，對所有的 ARDS 患者進行小潮氣量或同水平的 PEEP 必然導致部分肺泡的過度牽張和部分肺泡的萎陷。因此，調整患者體位為俯卧位可以改善病變的不均一性，從而進一步改善氧合水平。近期的研究顯示對於嚴重 ARDS 的患者行俯卧位通氣還可以降低病死率。

5．體外生命支持系統 (ECLS)：包括體外膜氧合(ECMO) 和體外 CO2 清除 (ECCO2R) 等在內的 ECLS 技術近年來發展十分迅速並日趨成熟，應用 ECMO 或 ECCO2R 技術可以更好地實施「超保護通氣策略」，減少 VALI 的風險與發生，並且可以確切改善患者的氧合和 CO2，瀦留的情況。ECMO 的上述作用在 2009 年重症甲型 HINI 患者的救治和 CESAR 研究中已得到驗證。

6．神經肌肉阻滯劑：由於機械通氣時人機對抗發生難以避免，可能導致原有肺損傷的進一步加重，因此 ARDS 患者早期使用神經肌肉阻滯劑可以增加人機協調性、降低跨肺壓和 28 d 病死率。但需要同時注意該類藥物長期使用帶來的肌無力等不良反應。

7．其他方法：非常規通氣方式，如分側肺通氣（適用於雙側肺的順應性差別較大的患者）、液體通氣 (liquidventilation)、氦氧混合通氣等或藥物（如一氧化氮、肺表面活性物質、血管緊張素Ⅱ、B 受體激動劑、離子通道阻滯劑等）尚無降低呼吸機相關肺損傷、改善成人患者臨床預後的證據。

8．與上述 ARDS 不同，COPD 和哮喘等氣道阻塞性疾病的病理生理改變主要是由於氣道阻力增加和動態肺過度充氣 (DPH) 導致的肺容積增加和內源性 PEEP(PEEPi)的產生。因此機械通氣不當所引起的 VALI 更多地表現為肺泡過度牽張（應力增加）所導致的肺損傷。

針對上述患者的機械通氣策略除了小潮氣量 (5 -7 ml/kg) 以外，早期給予充分鎮靜、較低通氣頻率及延長呼氣時間（吸呼比為 1:4-5）是防治 VALI 的主要措施。哮喘急性發作早期不建議使用較高 PEEP，而慢阻肺急性加重患者則要結合 PEEPi 水平使用適宜的 PEEP(通常為 PEEPi 的 80%)改善小氣道動態陷閉，降低患者吸氣做功，減少 VALI 的發生。

總之，VALI 的病理生理過程較為複雜，仍存在很多未知領域，但跨肺壓過高或過低所引起的肺損傷仍是 ARDS 等肺實質疾病 VALI 的主要形式，小潮氣量和 PEEP 仍然是證據較為充分的預防與治療措施。而俯卧位、神經肌肉阻滯劑和 ECLS 因改善肺部病變的不均一性及肺「休息」而進一步降低重症 ARDS 的病死率，也可以作為預防 VALI 的選擇之一。

氣道阻塞性疾病的 VALI主要表現為過度充氣所致的肺損傷，以減輕過度充氣為目的的小潮氣量、低呼吸頻率、延長呼氣時間和低水平 PEEP 仍是目前防治 VALI 的主要手段。