治療糖尿病的藥物應用與研究進展(轉貼)

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[診斷要點]治療糖尿病的藥物應用與研究進展harriet1234

糖尿病是因胰島素分泌不足引起的以糖代謝紊亂、血糖過高為主要特徵的慢性疾病，其併發症為冠心病、腦血管病、腎病、失眠、下肢壞死等，是嚴重威脅人類健康的一種多發病。據報道，目前全世界糖尿病患者達1.3億人，其中我國佔2000多萬人，且以每年75萬新增患者的速度增加，僅次於美國，居全球第二。　　糖尿病可分為胰島依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM,又稱Ⅰ型，以往曾稱為少年發病型)及非胰島素依賴性糖尿病(noninsulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM,又稱Ⅱ型，曾稱為成年發病型)。　　糖尿病的藥物治療分胰島素治療、口服降糖西藥治療和中醫藥治療。IDDM型患者屬內源性胰島素分泌不足，需用胰島素治療。NIDDM型患者的高血糖症與3種主要的代謝有關：葡萄糖引起胰島素分泌失常；肝向血釋放葡萄糖增多；胰島素刺激外周組織攝取葡萄糖的能力下降。胰島素也可用於治療NIDDM，但用於治療NIDDM主要採用口服降糖葯。在治療糖尿病的藥物中，目前世界醫藥界普遍採用西藥。但治療糖尿病類西藥價格昂貴，毒副作用大，達不到根治效果。近年來，一些傳統中成藥被研製開發出來，不僅對糖尿病有很好的療效，而且在臨床用藥中還能克服同類西藥產品的不少缺點和不足。本文就上述3類藥物在治療糖尿病過程中的應用做具體的闡述，同時對尚處於研究階段的降糖藥物做簡要的介紹。　　1　胰島素治療［1］　　胰島素僅能替代補充胰島素分泌不足，使急性併發症病發率得以控制而不能根治。胰島素的種類很多，按照來源的不同，可以分為人工合成胰島素和動物提取的胰島素。因從動物提取的胰島素成本低，提取率高，所以臨床常用從動物胰臟中提取的胰島素。我國1965年首次人工合成具有生物活性的結晶牛胰島素。由通化東寶葯業股份有限公司採用基因工程技術研製的「基因重組人胰島素」(甘舒霖)，已於1998年底獲得了國家藥品監督管理局頒發的新葯證書和生產批准文號，這標誌著我國已經成為世界上第3個能夠生產及銷售基因重組人胰島素的國家。從而結束了糖尿病人依賴進口「人胰島素」的歷史。　　臨床上主要根據胰島素藥理作用時間的長短，分為短效、中效、長效胰島素。其中短效可以肌肉或靜脈注射，而中效及長效者均不可靜脈注射，可經皮下或肌肉注射。　　1.1　短效胰島素　　適用於IDDM型糖尿病及NIDDM型糖尿病並發各種合併症，急需控制高血糖時，ih0.5～1h出現作用，2～4h達高峰，持續5～10h，t1/2約2h。危重患者，可採用iv，iv10～30h起效並達高峰，持續0.5～1h，在血液循環中t1/2為5～10min。短效胰島素主要有正規胰島素、中性胰島素、單組分人胰島素、單組分豬胰島素，臨床多用正規胰島素。　　1.2　中效胰島素　　作用較強且較持久，靈活性較大，即可以加用短效類使療效加快，又可加用長效類而使其藥效延長，尤其適用於血糖波動大，但容易控制的糖尿病。ih後2～4h開始起作用，8～10h達高峰，持續時間18～24h。中效胰島素主要有低精蛋白胰島素、珠蛋白胰島素，我國常用前者。　　1.3　長效胰島素　　作用持久，使用方便，每天僅需一次注射，特別適宜重型糖尿病夜間高血糖者。ih後4～6h開始起作用，16～24h達高峰，持續達24～36h。長效胰島素主要有精蛋白鋅胰島素注射液、半慢胰島素鋅混懸液、慢胰島素鋅混懸液、特慢胰島素鋅混懸液。我國常用精蛋白鋅胰島素注射液。　　1.4　強化胰島素治療　　有些病人胰島B細胞嚴重不足，單純按三餐前注射胰島素，常難以維持空腹及餐後夜間血糖，qd長效或兩次中效胰島素也很難控制餐後血糖濃度。因此，近年來又提出了強化胰島素治療，通過多次多成分皮下注射胰島素，模擬正常人的胰島素作用曲線，使血糖達到或接近生理水平。　　另外，為了簡化注射程序，改進注射器械使多次注射胰島素療法為病人所接受，丹麥NoroNadisk公司生產了胰島素筆。特點是體積小，操作簡便，注射劑量準確，攜帶方便。與之配套的胰島素注射劑有三種安瓶：ActrapidHM(短效)、ActraphaneHM(中效)、ProtaphaneHM(長效)。胰島素筆主要適用於IDDM病人，尤其是血糖波動大，每日需多次注射者；對於每日注射1～2次胰島素的NIDDM病人也十分有利。胰島素筆所用胰島素為基因工程製備的人胰島素，生物效應高，故糖尿病患者從用通常的豬或牛胰島素改為人胰島素時應減量，以免發生低血糖。根據臨床癥狀及血糖、尿糖測定結果隨時調整用量。每次調換注射部位。　　2　口服降糖西藥治療［1，2］　　口服降糖西藥，主要是磺醯脲類降糖葯與雙胍類降糖葯兩大類，是治療多數NIDDM糖尿病的有效藥物，其優點是免去長期頻繁注射胰島素的負擔。　　2.1　磺醯脲類降糖葯　　磺脲類降糖葯對於無肥胖的NIDDM患者，如用飲食治療、體育治療仍不能滿意地達到良好代謝控制者可作首選；對已確診的IDDM患者不宜採用。常用的磺脲類降糖葯分第一代和第二代，第一代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲2種。甲苯磺丁脲應用最久，但藥效時間短，它很少引起低血糖；而氯磺丙脲藥效時間長，對肝腎功能差者，有引起持續低血糖的可能。目前臨床有被第二代磺脲類降糖葯取而代之趨向。第二代磺脲類降糖葯常用的有：格列本脲(優降糖)、格列吡嗪(美吡噠)、格列齊特(達美康)、格列波脲(克糖利)、格列奎酮(糖腎平)。第二代磺脲類降糖葯較第一代磺脲類降糖葯的副作用小且癥狀輕微。　　2.2　雙胍類降糖葯　　本類藥物特別適用於肥胖型NIDDM患者。因為本葯不再增加胰島素濃度，但能抑制葡萄糖在小腸的吸收，故有減重作用。單用磺脲類降糖葯對患者已不能達到代謝控制良好時，再加雙胍類降糖葯聯合應用，往往能控制血糖升高；但在腎功能不全，重度心、腦、肝併發症及重度感染等應激狀態者，不宜使用雙胍類降糖葯。常用的雙胍類降糖葯有苯乙雙胍(降糖靈)、二甲雙胍(甲福明)。前者國外已經基本淘汰，國內仍在使用。後者是目前國內外唯一廣泛使用的雙胍類降糖葯。　　2.3　α-葡萄糖苷酶抑製劑　　近年來研製出α-葡萄糖苷酶抑製劑，經幾年的臨床應用已證實該類藥物能有效地降低餐後血糖，目前醫學界已將α-葡萄糖苷酶抑製劑列為第3類口服降糖葯。其作用機理為：在腸道內競爭性抑制葡萄糖苷酶，可降低多糖及蔗糖分解生成葡萄糖，減少並延緩吸收，因此具有降低飯後高血糖和血漿胰島素濃度的作用。此類藥物主要包括阿卡波糖和米格列醇。阿卡波糖在國外已應用多年，國內也已引進並開始應用於臨床。本品可用於IDDM和NIDDM型糖尿病，也可與其它口服降血糖葯聯合應用，據報道有效率約50%。　　3　中醫藥治療［3］　　中醫藥治療糖尿病，立足於辯證施治，從整體調節入手，因人、因時、因地採取不同的方法，收到較好的效果，其臨床療效穩定，無明顯的毒副作用，尤其在防治併發症方面有很好的作用。糖尿病相當於中醫學的「消渴」病，可分為上消、中消與下消三症論治。　　3.1　上消症　煩渴多飲，口乾舌燥，尿頻量多，舌邊尖紅，苔薄黃，脈洪數。　　治以清肺潤燥，生津止渴。首選生津消渴丸，每次3g,tid。備選成藥可用玉泉丸、糖尿樂等。　　3.2　中消症　多食善飢，嘈雜煩熱，多汗，形體消瘦，舌紅，苔黃，脈滑數。　　治以清胃瀉火，養陰生津。首選清胃消渴丸，每次3g,tid。備選成藥可用玉泉丸、糖尿樂、消渴丸。　　3.3　下消症　小便頻數量多，口乾舌燥，頭暈目眩、心煩少寐，腰膝酸軟，舌紅少苔，脈細數。　　治以滋陰益腎。首選益腎消渴丸，每次3g,tid。備選成藥可用玉泉丸、糖尿樂、消渴丸、六味地黃丸、麥味地黃丸。　　近年來治療糖尿病的中成藥新品種不斷湧現，如烏梅丸、參茸降糖膠囊、降糖靈、消糖靈、糖脈康等中成藥，對糖尿病都有很好的治療作用，在臨床用藥中還能克服西藥產品的不少缺點和不足。最近推向市場的中成藥新品種糖脈康，不僅能降低血糖，而且還能顯著降低膽固醇和甘油三脂，對糖尿病及其併發症均有很好的療效，能達到標本兼治的目的，是當前治療糠尿病效果較好的藥物。　　4　尚處於研究階段的降糖藥物　　4.1　鉻製劑　　早在1959年，Mery和Schroeder發現三價鉻是葡萄糖耐量因子(GTF)的活性成分，在體內協助胰島素髮揮生化作用，具有降低血糖和降血脂作用。以後，科學工作者對鉻劑進行了廣泛的研究，發現糖尿病病人體內鉻量明顯降低。實驗證實人體缺鉻後胰島素的生物活性降低，靶組織對胰島素的效應下降，甚至不起反應，繼而糖耐量受損，嚴重時血糖升高，出現糖尿，空腹糖尿，發生糖尿病。　　用低效鉻(如氯化鉻)治療糖尿病，能改善病情。Levine(1968年)等證明，給糖尿病人補充鉻，150～1000μg.d-1，15～120d，糖耐量異常的病人有50%獲得改善。Vinson用鉻劑治療高血糖病人，治療兩個月後，病人糖化血蛋白明顯降低。1996年Glinaman用低效的氯化鉻治療糖尿病患者，有40%的病人改善了糖耐量。隨著進一步的深入研究和新型鉻劑的開發，有望對糖尿病的預防和治療做出積極的貢獻。　　4.2　胰高糖素受體拮抗劑　　此類藥物可與胰高糖素競爭受體，從而阻斷胰高糖素的作用。動物實驗表明，胰高糖素受體拮抗劑可使鏈脲黴素誘導的糖尿病大鼠的血糖明顯下降。目前正在研究中的作用較強的藥物是胰高糖素和胰高糖醯酞胺。　　4.3　腎上腺素能受體拮抗劑　　Midaglizole具有對抗α-2-腎上腺素能受體的活性，可刺激內源性胰島素分泌，並能抑制腎上腺素引起的血小板聚集。臨床研究證實，Midaglizole可使輕型非胰島素依賴性糖尿病病人的空腹血糖和餐後血糖減低。　　4.4　胰島素增敏劑　　最近學者們對NIDDM型糖尿病治療的認識已從單純增加胰島素的量，轉移到提高胰島素敏感性來改善對血糖的控制，很少或不發生低血糖的危險，並可在併發症出現前安全地開始治療［4］。故一些以降低血糖，且不刺激胰島素分泌，而是通過增強靶組織對胰島素敏感性的葯相繼研製成功。此類藥物均由噻唑烷二酮衍生而來，其中包括troglitazone(Cs-50),ciglitazone,pioglitazone,englitazone等。其代表為Cs-50，該葯較適用於肥胖的糖尿病患者，目前已進入Ⅱ期臨床，其療效與毒副作用有待進一步評價。　　4.5　糖原異生抑製劑［5，6］　　脂肪分解增強和長鏈脂肪酸氧化加速造成葡萄糖氧化作用減弱，糖原異生增加，這是糖尿病病人血糖升高的原因之一。Etomoxir等長鏈脂肪醯轉移酶Ⅰ抑製劑可特異性地抑制長鏈脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑製糖原異生。動物實驗研究顯示，etomoxir可使鏈脲黴素誘導的糖尿病大鼠的血糖下降，同時血漿遊離脂肪酸和甘油三酯濃度顯著增加，但若同時給予煙酸可預防脂代謝異常和使降血糖療效加倍。初步的臨床應用研究證實，該類藥物具有中等強度的降糖作用，對IDDM型和NIDDM型糖尿病患者均有療效，且無明顯副作用。