全球首例！個體化多靶點免疫治療對治血管免疫母T細胞淋巴瘤獲得成功！

近日，北京卡替醫療技術有限公司同株洲市中心醫院血液科合作，運用個體定製化多靶點免疫細胞治療技術，治療一位血管免疫母T細胞淋巴瘤（AITL）患者，獲得成功。

AITL是外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的一種亞型。這位患者是一位72歲的老大爺，患病後被擔架抬到醫院，經傳統治療無效，全身淋巴結腫大，且出現了噬血細胞綜合征的現象。這種疾病預後發展非常兇險，患者身體每況愈下，但傳統治療方法已束手無策。那麼，免疫細胞治療能否在此時派上用場呢？

株洲市中心醫院血液科胡國瑜主任在同北京卡替醫療團隊討論研究後，決定嘗試採用一種尖端、前沿的技術——個體定製化多靶點腫瘤免疫細胞治療。

這種療法的大體過程是，先通過基因測序，得到患者腫瘤的體細胞突變譜，再根據患者個性化的腫瘤突變譜，選擇一些可以作為治療靶標的突變(也叫作新抗原，neoantigen)，在體外「訓練」並篩選能識別這些新抗原的T細胞（這些T細胞就是優中選優的抗癌「特種兵」），把這些T細胞在體外進一步擴增後，回輸給患者。

考慮到患者的疾病特點和自身狀況並不適合採用自體細胞來源（源自患者自身的細胞）的過繼性免疫治療，故胡主任經同北京卡替團隊討論研究後決定，採用源自患者女兒的半相合異體的細胞，來製備多靶點T細胞，實施個體定製化免疫治療。

2017年8月16日，患者接受了由北京卡替醫療製備的半相合異體多靶點T細胞的輸注治療。輸注後，患者身體沒有任何不適的感覺，也沒有出現CAR-T療法常見的高熱現象，醫生曾一度擔心是不是沒有療效。但是奇蹟很快出現了。短短一周內，患者的精神狀況和身體素質明顯改觀，從食欲不振到食慾大開，從卧床不起到能下地散步，CT顯示患者全身的淋巴結腫大已全部消失，腫瘤相關的生化檢查全部正常，治療前的異常的炎性因子和粒細胞指標，在治療後也全部恢復正常。2017年8月22日，患者順利出院。直至目前的回訪，患者精神矍鑠，神采奕奕，已完全不似原先的患病狀態。

對於AITL，傳統治療手段效果大多不盡理想。本例運用半相合異體的個體定製化多靶點免疫治療技術所獲得的成功，對於AITL的治療史來說，應屬全球首例。

回顧本例，對於這種T細胞腫瘤，免疫細胞治療面臨兩大難點。

第一個難點是這種腫瘤目前沒有通用治療靶點，故無法應用CAR-T技術。CAR-T堪稱當前血液腫瘤療法的明星，但目前它在這種疾病面前卻是英雄無用武之地。因為目前的CAR-T技術，都是只能識別腫瘤細胞表面的單一靶點，故適用範圍有限，一般只能對治某一類的血液腫瘤，比如靶向CD19、CD20的CAR-T對治的大多是B細胞系的腫瘤（如B細胞白血病、淋巴瘤等），靶向BCMA的CAR-T對治的是多發性骨髓瘤這類漿細胞腫瘤。但目前尚未有對治T細胞腫瘤的CAR-T技術。

第二個難點是，T細胞作為過繼性免疫細胞治療的主力軍，用來治療腫瘤的T細胞（即我方）本身就有一部分是腫瘤細胞（即敵方），這是對治T細胞腫瘤的天然的難點。另外，這類患者在做免疫治療前，大多已經歷過反覆化療，其免疫細胞狀態也已大不如前。因此用患者自身的T細胞來製備免疫細胞，存在天然的缺陷性。

那麼在這個案例中，個體定製化多靶點免疫治療技術為何能取得成功呢？因為相對於固定單個靶點的CAR-T技術，個體定製化多靶點免疫治療技術有幾大優勢和特點：

一是這種療法在適用範圍上幾乎可以是不限癌種的廣譜手段。這種技術不依賴於腫瘤的固定靶標，而是藉助基因測序獲得個體化靶標，故在適用範圍上突破了固定靶標療法的天然局限性。2017年7月《Nature》同一天刊發兩篇關於黑色素瘤的個體化癌症免疫治療的震撼性成功報道，結合本例的成功，在一定程度上說明無論是實體瘤還是血液腫瘤，只要腫瘤突變數目足夠多，理論上就都可以適用於這種療法， T細胞腫瘤自然也不例外。

二是這種多靶點治療技術突破了單一靶點的局限，理論上療效會更有保障。腫瘤突變是一個複雜的動態的突變譜，一個患者的腫瘤突變數量可多達成千上萬，而且其丰度還在不斷變化，新突變在不斷產生。就好比我們遇到一群狼，單靶點治療技術局限性在於只打其中一隻狼（只對治一個突變靶標），那麼即便這一隻狼被打死，其他狼也會圍上來把人咬死（攜帶其他突變的腫瘤細胞會繼續生長）。而多靶點技術則是同時打多隻狼（同時對治多種突變的腫瘤細胞），故理論上療效會更有效且更持久。

三是這種療法在機制上比CAR-T更安全。CAR-T技術是對T細胞進行了基因工程性改造，給T細胞表面加上了嵌合抗體，同時連上了共刺激因子，儘管療效顯著，但其副作用——細胞因子風暴（CRS）目前來看還是難以避免的。而個體定製化多靶點療法對T細胞沒有做任何工程性改造，只是進行了巧妙的篩選，把能特異識別腫瘤的T細胞篩選出來並擴增，所以在機制上比CAR-T更安全。本例患者治療後沒有出現任何不良反應，即體現出了這種療法的高度安全性。

四是這種療法是高度個性化的。每個患者的治療靶點都是各不相同的，最終的產品，無論是個體化癌症疫苗，還是個體化多靶點T細胞，都是個體化「手工打造」，所以被稱為「個體定製化多靶點」治療技術。

因此，個體定製化多靶點技術可以天然的解決上述第一個難點，而採用來自患者女兒的半相合異體的細胞，來製備多靶點T細胞，則是解決第二個難點的大膽而精明的對策。

本例的成功，不僅為T細胞腫瘤患者帶來福音，更重要的是它再一次驗證了個體定製化多靶點免疫治療技術的廣譜性和可行性，因此也將會是其他癌種患者的福音。期待這種技術早日開展各類癌種的臨床試驗，用更多成功案例來證明其療效和實用性。另外任何單一技術都不會是完美的，攻克癌症最終可能需要將多種技術和療法有機結合，形成系統化的綜合治療方案，才能獲得理想的療效。

關於北京卡替醫療：

北京卡替醫療技術有限公司（CAR-T MedCo. Ltd.）成立於2015年，匯聚全球頂尖科學家加盟，擁有CAR-T(靶向CD19/20,BCMA,EGFRviii等)、TCR-T（靶向NY-ESO1等）、TIL、PD1/PDL1單抗、個體化多靶點neoantigen技術(包括癌症疫苗技術及新抗原反應性T細胞技術)等多種前沿免疫治療技術於一身，創立個體定製化且集合單靶點、多靶點、精準、動態、廣譜、高效等多種優勢及特點，熔多種技術於一爐的腫瘤綜合免疫治療整體解決方案。