狂犬病粘膜免疫機制及口服疫苗的研究進展

翟少華 古麗麥拉·卡日 簡子健*新疆農業大學動物醫學學院

狂犬病（RV）是由狂犬病病毒引起的，由感染動物咬傷人和易感動物而導致的以急性致死性腦脊髓炎為主要病理變化，以狂躁不安、攻擊行為、進行性麻痹和最終死亡為主要臨床特徵的一種人獸共患傳染病。狂犬病一般通過咬傷感染，但也可通過氣溶膠或在破損皮膚及粘膜表面舔砥發生感染。因此，以口服粘膜免疫方式免疫野生動物和養殖動物，是控制狂犬病極為有效的防控措施。粘膜免疫主要是局部粘膜組織及免疫活性細胞在病原體等抗原的刺激下誘導出的免疫應答反應。粘膜表面與外界抗原直接接觸，也是接觸外界微生物最多的部分。為了抵抗病原體的感染，粘膜免疫系統構成了機體抵抗病原體入侵的第一道免疫屏障，局部粘膜的免疫狀況是決定人畜機體是否被感染的重要因素。

1　粘膜免疫系統的組成粘膜免疫系統是由分布在呼吸、消化、泌尿生殖道以及外分泌腺等粘膜組織內的免疫活性細胞和淋巴組織一起形成的一個完整的免疫應答網路組成。其主要由以下3部分構成：粘膜相關淋巴組織、粘膜免疫效應部分和致敏淋巴細胞散布途徑。1. 1　粘膜相關淋巴樣組織其是粘膜接觸並提取抗原和最初反應產生的部位。這些部位主要包括：（1）腸相關淋巴樣組織；（2）支氣管相關淋巴樣組織；（3）眼結膜相關淋巴樣組織；（4）鼻相關淋巴樣組織。粘膜相關淋巴樣組織大部分分散於呼吸道和胃腸道，在結腸和直腸的數量最多，還有部分形成大的集結。如舌與齶中的扁桃體、口腔與鼻咽中的腺體以及小腸派伊爾氏小結中的淋巴小結等。1. 2　粘膜免疫效應部分全身粘膜免疫效應部分，包括消化道、呼吸道眼結膜、泌尿生殖道等粘膜的固有層和多種分泌腺（如乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺及禽哈德氏腺）等組織以及上皮間淋巴細胞等。1. 3　致敏淋巴細胞散布途徑主要是淋巴循環及血液循環。在胃腸道的粘膜中，大量的淋巴細胞主要集中在以下3個重要區域：上皮層、粘膜固有層和粘膜淋巴樣濾泡。每一部位都存在著一些淋巴細胞並具有獨特的細胞表型和功能特徵。

2　粘膜免疫應答機理外界抗原被粘膜相關淋巴組織與外界抗原提取後淋巴組織中的輔細胞提呈外界抗原，使組織中的細胞免疫相關淋巴細胞和體液免疫相關淋巴細胞致敏。致敏的體液免疫相關淋巴細胞和細胞免疫相關淋巴細胞從不同的淋巴管離開淋巴組織，並進入血液循環到達全身各處的粘膜組織。在那裡B淋巴細胞定居下來並分裂、增殖、成熟為IgA漿細胞。粘膜免疫系統的免疫反應有細胞免疫和體液免疫，體液免疫因素起主要的作用，其抗體主要成分為分泌型IgA，占粘膜相關組織產生的所有抗體的80% 以上。而sIgA的誘生、遊走和調節機理明顯不同於全身抗體應答機理，但這種局部免疫實際上是全身免疫的一個組成部分[ 4]。2. 1　粘膜免疫應答中的抗原提呈抗原在粘膜表面如何被抗原提呈細胞提取、加工和提呈給T淋巴細胞、B淋巴細胞是誘導粘膜免疫應答的關鍵。目前，發現參與粘膜免疫應答中抗原加工和提呈的細胞主要有M 細胞、腸上皮細胞及上皮內樹突狀細胞和巨噬細胞。2.1.1　M細胞對抗原的提呈　M 細胞約佔粘膜中淋巴小結相關上皮細胞總數的10% ～50% 。N elltra等研究發現M 細胞是大分子顆粒抗原進入上皮下淋巴組織的主要途徑。M 細胞主要提取和運輸顆粒抗原如微生物等。當粘膜表面的M 細胞與抗原結合後，抗原被M 細胞吞入後形成吞噬小泡，再直接迅速轉運至M 細胞基底膜側，並把抗原將釋放入上皮下淋巴組織。上皮下淋巴濾泡具有IgA+B細胞、表達a/ B型TCR的T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和其他B細胞。抗原被加工後呈遞給B細胞和T細胞，產生抗原特異性B淋巴細胞，在生髮中心繁殖後，通過血液流到遠處的腺體和粘膜組織，並在此分化成熟為漿細胞，分泌IgA。2.1.2　腸上皮細胞對抗原的提呈腸上皮細胞主要提取可溶性多肽抗原並激活CD8+和CD4+T細胞。胃腸上皮細胞可表達T細胞激活所必需的CD80和CD86共刺激分子，其中胃上皮主要病毒CD86，其提呈的抗原主要激活CD4+T細胞。胃腸上皮細胞即可結構性病毒M H CⅡ，這表明其具有抗原加工和提呈的功能，從而可以誘導粘膜免疫應答。2.1.3　樹突狀細胞和巨噬細胞對抗原的提呈在粘膜免疫系統中一些大分子抗原的提取由樹突細胞和巨噬細胞來完成。這兩種專職抗原提呈細胞與上皮細胞緊密相連。2. 2　粘膜淋巴組織的免疫應答上皮細胞內淋巴細胞和固有層淋巴細胞分散在整個粘膜內，是粘膜免疫應答的效應部位。2.2.1　固有層淋巴細胞的免疫應答　IgA抗體以固有層為主要產生場所，固有層淋巴細胞中的B細胞分泌IgG、IgM 細胞較少，以分泌IgA細胞為主，固有層淋巴細胞的40% 為IgA抗體產生細胞。固有層淋巴細胞中有25% 的淋巴細胞表達T細胞標誌，且以CD 4+T細胞為主，CD 8+T細胞較少。已發現在粘膜部位的免疫應答定居在固有層的CD4+ Th2，以Th2型為主，細胞可分泌多種Th2型細胞因子，如轉化因子-B（TG F-B）、IL-4、IL-5、IL-6 及IL-10。IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 及TGF-B可協同誘導sIgA+B細胞分化成為IgA+漿細胞。因此，粘膜免疫應答以固有層為主要效應場所，分泌片介導漿細胞所分泌的大量IgA進入粘膜表面和中和抗原物質，起到保護機體，清除外來抗原的作用。解，落實到人。年初下達目標任務，年終進行評比表彰，從領導重視、資金投入、出欄數量、養殖規模等方面進行考核，對做得好的進行表彰，對考核不達標的進行通報批評。生豬產業是黔江區近年來確立的又一農村支柱產業。該產業在龍頭企業雨潤集團落戶黔江的基礎上，應積極探索解決傳統養殖中的諸多弊端的有效措施，從而實現生豬產業標準化、規模化生產，進而實現全區畜牧經濟效益和農民收入水平的有效提高，這對加快農村小康建設步伐等具有重

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