2016 版美國甲狀腺學會《甲狀腺功能亢進症和其他原因所致甲狀腺毒症診治指南》更新點

文章轉載自：中華內科雜誌

本文刊於：中華內科雜誌, 2017,56(10): 785-788

作者：關海霞

引 言

2016 年10 月，美國甲狀腺學會 (American Thyroid Association，ATA) 在其官方雜誌 Thyroid 上正式發表了 2016 版「甲狀腺功能亢進症和其他原因所致的甲狀腺毒症診治指南」^[1] (以下簡稱指南)。這版指南距離上一版本即 2011 版^[2]的發布相隔 5 年。總體而言，鑒於 5 年間在此領域內新增的高級別證據有限，兩版指南的模式和大部分內容相差不多。但在下述方面，新版指南做出了一些調整和更新，全文的推薦條款也由 100 條增加到了 124 條。

一、指南構架中的新增專題

在「如果將抗甲狀腺藥物 (anti-thyroiddrug，ATD) 作為 Graves 病 (GD) 的起始治療，應如何做」部分中，新增「ATD 的副作用」「粒細胞缺乏」「肝臟毒性」「血管炎」「持續升高的促甲狀腺素受體抗體 (TRAb)」和「TRAb 陰性」等 6 個亞專題；新增「GD 初始治療中碘劑的作用」專題；在「如何處理 Graves 眼病 (GO) 患者的甲狀腺功能亢進症 (甲亢)」部分中，新增「無明顯 GO 者的甲亢治療」亞專題；將「碘致和胺碘酮致甲狀腺毒症」從 2011 版的「藥物所致甲狀腺毒症」中剝離出來，單獨成為一個專題；在「破壞性甲狀腺炎所致甲狀腺毒症的處理」部分中，新增「擠壓性甲狀腺炎 (palpation thyroiditis)」亞專題；在「如何處理其他原因所致甲狀腺毒症」部分中，新增「干擾素-α和 IL-2」、「酪氨酸激酶抑製劑」和「鋰劑」3 個亞專題。

二、甲狀腺毒症的初始評估和對症處理

1．新增異嗜性抗體和生物素對甲狀腺毒症診斷的干擾。異嗜性抗體可能造成促甲狀腺激素 (TSH) 和遊離 T4(FT4) 的假性增高，當檢驗結果提示 TSH 正常的 T4 升高或與臨床不相符的 TSH 升高時，應注意排除異嗜性抗體的干擾。排除方法包括使用另一種檢測試劑重複檢測、梯度稀釋後檢測，以及直接測定標本中的人抗小鼠抗體。大劑量生物素的攝人是近期報道的干擾甲狀腺毒症診斷的因素之一^[3-4]。由於生物素具有維持皮膚健康、改善脫髮等作用，已成為美國最常見的非處方保健品之一。但是對於採用鏈霉親和素 - 生物素的免疫分析試劑而言，大劑量的生物素會干擾其檢測結果，可使夾心測定法的 TSH 測定值假性降低，而使競爭結合法的 FT4。測定值假性升高，從而被誤診為甲狀腺毒症。因此，服用生物素製劑者，測定甲狀腺功能指標前應停服至少 2d 以避免檢測結果誤差。目前生物素在我國並未廣泛應用，但 2016 版指南的這一更新提示我們，看到一些「不合常理的」或與臨床表現不相符的甲狀腺功能檢測結果時，要注意除外檢測相關的干擾因素。

2．調整了確定甲狀腺毒症病因的輔助檢查推薦項目。在 2011 版指南中，推薦在根據臨床表現無法確診為 GD 的甲狀腺毒症患者中，應進行攝碘率檢查；如果合併甲狀腺結節，應加做甲狀腺核素顯像。而在 2016 版指南中，對於甲狀腺毒症的病因鑒別，根據醫務人員水平和醫療資源實際，可行的檢查包括：TRAb、攝碘率，或甲狀腺超聲血流測定；如果臨床表現提示患者可能為自主高功能腺瘤 (TA) 或毒性結節性甲狀腺腫 (TMNG) 所致甲狀腺毒症，應加做 ¹²³I 或 ⁹⁹Tc^m核素顯像。之所以將 TRAb 列入推薦並置於攝碘率之前首先提及，是因為目前 TRAb 檢測診斷 GD 的敏感性和特異性已大幅提高，與攝碘率相比花費低、省時、免於輻射暴露，並且不受高碘飲食或碘造影劑的干擾。

3．明確了妊娠期和哺乳期β受體阻滯劑對症治療的可使用藥物。β受體阻滯劑被批准用於心血管疾病，但並未被批准用於甲狀腺毒症。因此，該類藥物應用於有癥狀的甲狀腺毒症患者，特別是靜息心率超過 90 次/min 或者伴發心血管疾病的老年患者。妊娠和哺乳期間，最好使用普萘洛爾，而應避免阿替洛爾。

三、GD 甲亢的 ATD 治療

與 2011 版相比，新版指南在此部分增加了較大篇幅的注釋內容和推薦。

1．關於甲巰咪唑 (MMI) 起始劑量的建議。為了儘快實現恢復正常甲狀腺功能，併兼顧副作用風險，可考慮根據治療前的 FT4 水平粗略確定 MMI 的起始劑量。FT4 為正常上限 1.0～1.5 倍，MMI 起始量為 5～10 mg/d；FT4 為正常上限 1.5～2.0 倍，MMI 起始量為 10～20 mg/d；FT4 為正常上限 2～3 倍，MMI 起始量為 30～40 mg/d。

2．血清 T3 水平在 MMI 藥物劑量調整中的作用。要根據患者的實際情況如癥狀、甲狀腺大小和 T3、水平等個體化調整藥物劑量。檢測 T3，水平在藥物調整過程中很重要，因為一些患者經過 MMI 治療後 T3。水平恢復正常甚至偏低，但 B 水平持續升高、TSH 低於正常，這種情況下仍屬於甲亢治療不足，而非葯源性甲狀腺功能減退 (甲減)。

3．MMI 的服藥方法和合併用藥。多數情況下，MMI 可以每日 1 次頓服。但鑒於 MMI 的藥效持續時間可能並不足 24 h，因此對於嚴重甲亢患者，如想更快控制病情，分次服藥 (15 mg 或 20 mg，2 次/d) 可能比每日 1 次頓服更有效。左甲狀腺素片 (LT4) 與 MMI 合用的「阻斷一替代」法目前已不推薦，因為其副作用風險增高。最新一項隨機對照研究顯示^[5]，與 MMI30 mg/d 治療相比，以碘化鉀 (KI)38 mg/d 與 MMI15 mg/a 聯合應用，能夠更好控制甲亢，且副作用更少。

4．ATD 的副作用。這部分新增加的內容中，總結了近期 ATD 所致粒細胞缺乏症、肝臟毒性和血管炎的發生率和特點的相關文獻，但並未就此增加相應的推薦條款。

特別需要指出的是，對於 ATD 引發肝損害的傳統觀點認為，MMI 主要引起膽汁淤積，而丙硫氧嘧啶 (PTU) 以肝細胞損傷為主。後者因為肝衰竭風險而被美國食品藥品管理局加註黑框警告。但是最近來自中國台灣和大陸的兩篇論文^[6-7]。對這一傳統觀點提出挑戰，他們發現 MMI 也可以引起肝細胞損傷，而且發生率並不低於 PTU；PTU 也可以引起膽汁淤積性肝損害，發生率也與 MMI 所致類似；肝衰竭更常見於 PTU(0.048%)，MMI 並非不引起肝衰竭 (0.026%)。這兩項來自中國人群的研究提示，ATD 的肝臟副作用可能存在種族差異，應在大樣本人群中繼續關注。另外，抗中性粒細胞抗體 (ANCA) 陽性血管炎較常見於亞洲人種，接受 PTU 治療的甲亢患者中，高達 40% 可出現 ANCA 陽性，但僅有少數會發展為血管炎。MMI 的另一個罕見的副作用是胰島素自身免疫綜合征，患者可表現為低血糖。

2016 版指南還提出，對於 ATD 治療前基線中性粒細胞計數低於 1000×109/L 或轉氨酶水平超過 5 倍以上正常上限者，不宜啟用 ATD。轉氨酶超過 3 倍以上正常上限者，或是基線水平即有升高、ATD 治療後繼續升高者，應考慮停用 PTU。但這些內容並未形成推薦條款，而僅在「技術注釋 (technicalremarks)」中體現。

5．ATD 治療過程中的監測。副作用監測方面，2016 版指南增加了 2 條推薦條款，指出沒有足夠證據建議或反對在 ATD 治療期間常規監測白細胞計數和肝功能。本版指南肯定了 TRAb 在 ATD 停葯抉擇時的作用，推薦 ATD 治療 12～18 個月後，如 TSH 和 TRAb 都正常，可停葯；並建議，如果 ATD 治療 12～18 個月後 TRAb 仍陽性，可繼續 ATD 治療 12～18 個月，或是選擇放射性碘或手術治療。

6．兒童GD的ATD治療療程。對於經過 1～2 年規範 MMI 治療但仍未獲得緩解 (定義為停葯後甲狀腺功能維持正常至少 1 年) 的兒童甲亢患者，2011 版指南推薦考慮手術或放射性碘治療；而在 2016 版指南中，基於長療程 ATD 有利於改善兒童甲亢緩解率的研究證據^[8]，對此類患者增加了一種治療選擇，即 ATD 治療無禁忌或副反應者可延長療程，並於每 6—12 個月和進入成人期時進行治療方案的再評估。

四、甲亢的其他治療方法

1．碘治療 GD。碘是合成甲狀腺激素的原料，目前普遍認為對 GD 甲亢者應當限制碘的攝入。但是，基於碘可以通過減少激素分泌和抑制自身有機化 (Wolff-Chaikoff 效應) 來迅速降低甲狀腺激素的濃度，日本學者近期的幾項小樣本研究^[9-11](研究對象包括妊娠女性) 報道超生理劑量的碘劑治療也可以發揮治療甲亢的作用。據此，2016 版指南新增推薦條款 (推薦 36)，提出「對於應用 ATD 有不良反應、放射性碘治療 (或反覆放射性碘治療) 或手術治療禁忌或有抵觸的 GD 甲亢患者而言，碘化鉀可能是有益的；碘化鉀對輕度甲亢或既往接受過放射性碘治療的患者可能更適合」。但由於證據不充分，該推薦的強度很低，而且沒有被推及至妊娠患者。注釋中指出，如要使用碘化鉀，多數患者的劑量為 50 mg/d。

2．手術治療 GD。此部分較 2011 版指南的最大變化是新增 2 條推薦條款，強調圍手術期鈣和維生素 D 的評估和補充。建議術前評估血清鈣及 25 一羥維生素 D 水平，需要時糾正缺乏或預防性補充；對於術後甲狀旁腺功能減低 (甲旁減) 風險高者，可考慮術前補充骨化三醇；術後根據血清鈣和甲狀旁腺激素 (PTH) 水平補充鈣和骨化三醇，或經驗性給予補鈣 (加或不加骨化三醇)。需要指出的是，之所以如此重視鈣和維生素 D 的補充，背景在於 ATA 指南推薦以甲狀腺全/近全切除術作為 GD 手術治療的術式，這種術式的術後甲旁減風險相對較高，需要關注並積極處理。另外，新指南還新增推薦條款強調 GD 圍手術期多學科合作的必要性。

3．消融技術治療 TA 和 TMNG。包括超聲引導下的酒精消融、射頻消融和激光消融等在內的消融技術已被用於甲狀腺結節性疾病。2016 版指南根據該領域的進展，新增了基於不充分證據的低強度推薦，提出了可考慮這一治療手段的情形——不適合應用、禁忌或拒絕放射性碘、手術及長期應用 ATD 治療者，並且要在有資質的醫療機構由有經驗的醫生實施治療。可見，消融治療的適應證較窄，對實施機構和醫生有較高要求，應謹慎應用而非盲目推廣。

五、甲狀腺危象

2016 版指南新增了關於甲狀腺危象診斷的推薦條款——「有嚴重甲狀腺毒症並伴有全身失代償證據的患者應臨床診斷為甲狀腺危象。Bureh—Wartofsky 量表 (BWPS)≥ 45 或日本甲狀腺協會 (JTA) 甲狀腺危象 (TS) 分類為 TSI 和 TS2 並全身失代償表現的患者需要積極治療；BWPS 為 25～44 的患者應根據臨床判斷，決定是否積極治療」。1993 年提出的 BWPS 和近年來 JTA 制定的 TS 分類^[12]都可作為甲狀腺危象的輔助性診斷工具。兩種工具相比，BWPS 更為敏感。但是，因為甲狀腺危象中的許多臨床表現並不是特異性的，兩種工具都存在過度診斷的可能性，所以甲狀腺危象的診斷一定要密切結合臨床，避免不適當地將 BWPS 和 TS 分類應用於沒有嚴重甲狀腺毒症的患者中。

六、亞臨床甲亢的處理

新版指南指出，各種甲狀腺炎 (而非內源性甲亢) 導致的 TSH 降低而甲狀腺激素正常，嚴格意義上應當稱為「亞臨床甲狀腺毒症」，體現出在亞臨床甲亢的診治中，也要注重病因鑒別。對於亞臨床甲亢的治療時機，首先需要確定是持續性的亞臨床甲亢 (亞臨床甲亢併發症高危者 2～6 周、其餘患者 3～6 個月複查評估)；需要治療或考慮治療的患者群較 2011 版略有放寬 (表 1)。

七、妊娠期甲亢的處理

總體而言，與 2011 版指南相比，新版指南中對妊娠期 GD 甲亢的處理推薦更加詳細和具體化。

新增推薦包括：對於患有 GD 甲亢的育齡期女性，應就妊娠的可能性和時機與之討論；由於甲亢狀態對妊娠和胎兒均有不良影響，建議患病婦女應暫緩妊娠，直至其甲狀腺功能經過治療恢復正常。對於需要靠高劑量 ATD 來維持甲狀腺功能正常的甲亢女性，建議在妊娠前考慮以根治性治療 (放射性碘治療或甲狀腺手術) 使甲狀腺功能恢復正常。妊娠期間是甲狀腺切除術治療甲亢的相對禁忌證，僅在內科治療無效或不能應用 ATD 時才考慮應用。

此外，新版指南更明確地提出，對於應用 ATD 治療的育齡 GD 甲亢女性，要儘可能早地發現早孕 (停經或月經異常減少後第一天即進行妊娠試驗)、儘可能早地諮詢醫生 (發現妊娠反應陽性後的 24 h 內)。這是因為妊娠 6～8 周是藥物致畸的主要時期，妊娠 5 周前停用 ATD 理論上可預防由 ATD 引起的胎兒發育缺陷。建議根據患者具體情況，包括確診 GD 時的病情嚴重程度、ATD 治療的持續時間、目前 ATD 劑量，以及近期甲狀腺功能和 TRAb 的檢測結果等評估停用 ATD 的病情反覆或加重的風險；如果風險低，新指南給出可暫停 ATD 並在妊娠前 3 個月內每周監測甲狀腺功能的選擇；如果風險高，則與以往推薦一致，即在確診妊娠後將 MMI轉換為 PTU，推薦劑量比率為 1：20。另外，與 2011 版不同，新指南不再堅持妊娠中期將 PTu 再次轉換回 MMI，而是提 出既可以改為 MMI，也可繼續 PTU 治療，因為美國和丹麥的研究顯示妊娠期間PTU 引起肝衰竭的風險很低^[13-14]。

GD 甲亢患者在妊娠期間檢測 TRAb 的時點有了變化。新推薦中，建議在妊娠早期檢測，如升高則在 18～22 周複查，仍升高者妊娠晚期 (30～34 周) 再次複查。其中，18—22 周 TRAb 轉陰提示可能不再需要繼續 ATD 治療；30～34 周 TRAb 仍>3 倍參考上限預示胎兒/新生兒甲亢風險較高。需要注意的是，妊娠前曾使用放射性碘治療或甲狀腺切除術治療甲亢的 GD 婦女，即便甲亢已經恢復，也有遺留 TRAb 升高的可能性，故也要檢測 TRAb。新版指南也對 TA 或 TMNG 所致甲亢在妊娠期的治療新增了推薦，即應特別當心 ATD 可能引起胎兒甲減。注釋中對該推薦進行了解釋：此類患者不產生 TRAb，胎兒甲狀腺不會被刺激，因此在妊娠後半期，母親服用的 ATD 可能導致其胎兒發生甲減和甲狀腺腫的風險增高；基於這種理論，若妊娠後半期仍需高於低劑量 (5—10 mg/d) 的 MMI 治療者，可考慮在妊娠中期施行手術治療。

八、GO 患者的甲亢處理

因為吸煙與 GO 關係密切，2016 版指南中新增 2 條推薦，針對的是暫無 GO 表現的吸煙甲亢患者：ATD、放射性碘治療和手術均可考慮作為治療其甲亢的方法；無足夠證據支持或反對此類患者在放射性碘治療前預防性使用糖皮質激素以避免發生 GO。對於非活動性 GO 患者，圍放射性碘治療期通常無需應用糖皮質激素，但新版指南在推薦中增加了例外，即在放射性碘治療再度誘發 GO 活動的風險度較高 (TRAb 水平高、GO 臨床活動度 ≥ 1，吸煙) 的病例中，也要考慮預防性使用糖皮質激素。

九、其他原因所致的甲狀腺毒症

1．碘 (胺碘酮以外的碘) 致甲亢。2016 版指南新增推薦條款，強調無需對所有要接受碘造影劑者常規給予 ATD。在推薦的注釋中，進一步具體說明碘造影劑所致甲亢並不常見且多為亞臨床型 ^[15-16]；僅在碘甲亢高危人群或基礎心臟狀態較差者中，使用碘造影劑前可考慮預防性 ATD 治療 (但沒有給出 ATD 的用量和治療時長等)；碘甲亢高危人群包括有自主功能結節性甲狀腺腫的老年人、隱性 GD 和 ATD 治療後處於緩解期的 GD 患者。

2．無痛性甲狀腺炎所致甲狀腺毒症。對治療對象、治療用藥和用藥目的新增了推薦——分別為甲狀腺毒症癥狀者、β腎上腺素能受體阻滯劑、控制癥狀。

3．急性甲狀腺炎所致甲狀腺毒症。對處理方案新增了推薦——根據臨床評估決定是否使用抗生素和手術引流；有甲狀腺毒症癥狀者可應用β腎上腺素能受體阻滯劑治療。

4．藥物所致甲狀腺毒症。新增推薦條款，建議對使用已知可以導致甲狀腺毒症的藥物 (包括干擾素儀、IL-2、酪氨酸激酶抑製劑和鋰) 者，每隔 6 個月進行臨床和生化評估，判斷是否出現甲狀腺功能異常；如果出現甲狀腺毒症，應明確病因並給予相應治療。

綜上，2016 版指南與 2011 版相比，多數是細微調整或推薦意見的細化，進一步體現了「以患者為中心」理念。但是應當看到，新版指南的絕大多數推薦條款，其證據級別較低，這說明該領域中大有可為。我們需要更多設計良好的臨床研究，尤其是來自中國人群的數據。

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