【專題筆談】非酒精性脂肪性肝病合併糖尿病的治療

作者

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝臟損害^[1]，病理學改變以肝細胞脂肪變性為主，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）、NASH相關性肝硬化及肝細胞癌。IR是NAFLD的核心病理生理基礎，表現為機體胰島素反應性葡萄糖轉運能力降低，繼而胰腺為滿足細胞攝取和利用葡萄糖的需要超量分泌胰島素代償維持糖代謝穩態^[2]。隨著IR進展，不僅促使胰島β細胞超負荷分泌胰島素使得分泌功能受損，引起2型糖尿病(T2DM）發生，還可加重肝臟炎症和纖維化，後者又進一步損傷肝臟加劇IR，形成惡性循環^[3]。NAFLD與T2DM共患，肝臟脂肪變更易向終末期肝病進展^[4]，肝癌發生風險倍增^[5]，同時患者的糖脂紊亂更難被糾正^[6]，顯著增加T2DM相關心血管併發症的死亡率^[1,7]。因此，如何選擇合理的治療策略，採取個體化的綜合治療控制血糖並延緩肝病惡化，降低心血管發病風險，對於改善NAFLD合併T2DM患者的預後具有重要意義。

一、減重治療

超重／肥胖是IR、NAFLD以及T2DM共同的獨立危險因素和常見臨床特徵，迄今為止，僅通過減重治療NAFLD的效果得到國內外指南一致認可^[8,9,10,11]，有效的體重管理也是改善血糖控制、減少降糖藥物使用、降低心血管併發症危害、提高患者生活質量的前提^[12]。我國2010年NAFLD防治指南^[9]、 2014年世界胃腸病學組織NAFLD全球指南^[13]、美國2012年NAFLD管理指南^[8]及2016年歐盟NAFLD臨床實踐指南^[1]等均推薦減重5%～10％為治療目標。研究顯示體重下降3%～5％能改善肝脂肪變，要獲得肝組織學炎症改善則至少需要減重10％以上，但即使體重減少5％也可有效改善T2DM者的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平^[9]。因此，建議所有患者避免體重的增加，肥胖或超重者體重控制至正常[體質指數（BMI ）<24 kg/m²]，減重目標至少為5%～10%。多項研究顯示，即使在超重／肥胖患者，短期迅速減輕體重可使NAFLD病情惡化，甚至是肝功能衰竭，因此仍應控制減重速度。

1．生活方式干預：

改善生活方式是所有治療的基石，包括通過戒煙、醫學營養干預和有計劃的體育鍛煉達到減少及維持體重不再反彈的目標。在營養干預上，超重、肥胖或短期內體重增加迅速的NAFLD患者應結合自身理想體重（按身高減105估算）和體力活動強度控制膳食熱卡總量，在原來飲食習慣上減少500~ 1000 kcal （1 kcal=4.182 kJ）飲食，膳食構成應根據低能量、低脂肪、適量優質蛋白質的基本原則進行調整^[14]。運動減重應進行中高強度有氧運動（心率≥170減年齡），有氧運動每天30~ 60 min，每周4次以上，累計鍛煉時間至少150 min／周^[15]。國外一項對42 536例NAFLD患者5年的前瞻性觀察研究顯示，每周5次以上中等強度運動是NAFLD脂肪變緩解的唯一預測因素^[12]，而另一項對261例病理學證實NAFLD患者營養控制結合運動治療的生活方式干預1年後進行再次肝穿刺，證實通過運動減重10％以上的患者90％肝臟NAFLD活動度評分下降，45％肝臟纖維化消退^[16]。但值得指出的是，儘管運動對NAFLD及T2DM的獲益毋庸置疑，也是目前唯一證實能減輕NAFLD纖維化的措施，在兩病共患時必須注意運動可能誘發部分患者低血糖發生和原有糖尿病併發症加重，特別注意以下情況宜減少或停止運動治療^[1,8,9,13]：（1）需要減少運動：①頻發早搏和心房顫動；②室壁瘤；③心肌病；④血糖控制不好的糖尿病，特別是常有低血糖發作者；⑤甲狀腺功能亢進；⑥腎功能不全；⑦應用洋地黃或β-受體阻滯劑等藥物。（2）不宜運動：脂肪肝合併肝酶顯著升高。（3）禁止運動：①心肌梗死急性期；②不穩定型心絞痛；③充血性心力衰竭；④嚴重的心律失常；⑤重度高血壓病；⑥腎功能不全；⑦嚴重腦血管疾病；⑧失代償期肝硬化。此外，生活方式干預減重需儘可能提高患者依從性，尤其持久堅持飲食控制和適量運動，才能使患者真正獲益。

2．藥物治療減重：

對於生活方式干預超過6個月仍不能有效減重的重度肥胖（BMI>30 kg/m²）者，食慾旺盛，尤其餐前飢餓難忍，每餐進食量較多的肥胖者或增加體力活動可能加重原有疾病者，可考慮藥物輔助減重。國外批准上市的減重藥物包括奧利司他、納曲酮-安非他酮復方片劑、氯卡色林、芬特明-托吡酯復方片劑和利拉魯肽，但我國只批准了奧利司他作為減重藥物。Meta分析顯示奧利司他治療超過12個月使患者體重平均下降2.6 kg，並可維持長達2年^[17]。奧利司他對NAFLD患者肝臟組織學炎症及脂肪變程度有一定的改善效果，而療效與其減重的效果密切正相關，其中以減重超過9％的患者改善最為顯著，但並未發現奧利司他能夠改善肝臟纖維化分期^[18]。國內一項多中心雙盲對照研究驗證了奧利司他治療24周對超重或肥胖的新診斷T2DM患者的體重以及糖代謝狀況、血脂等心血管疾病危險因素改善效果，結果發現奧利司他治療組患者相比對照組體重、腰圍、空腹血糖、口服糖耐量、糖化血紅蛋白、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均顯著下降^[19]。表明奧利司他有助T2DM患者減重治療，對糖耐量狀態及血脂異常改善也有幫助。該葯僅在胃腸道中發揮藥理作用，較為安全，但要警惕其在極少數患者有引起一過性轉氨酶升高甚至急性肝衰竭的風險，服藥期間需嚴密觀察肝功能，此外T2DM患者需要根據血糖監測結果調整口服降糖藥劑量。

3．手術減重：

對於極度肥胖或有嚴重肥胖併發症的患者，如BMI>40 kg/m²的重度肥胖病患者，或肥胖症引起心肺功能不全等應用其他減肥治療長期無效的患者，或BMI≥32 kg/m²且連續5年以上穩定或穩定增加的體重（應指患者正常情況下有確認記錄的體重，如懷孕後2年內等特殊情況不作為挑選依據），在全面評估後可考慮手術治療^[10]。手術方式多種，其中胃限制性手術與十二指腸轉位術的結合對於糖尿病的控制優於其他幾種術式，但空-迴腸短路手術減肥可能會增加NAFLD肝纖維化風險而禁用於NAFLD合併T2DM^[20]。有關手術治療NAFLD的療效至今仍缺乏大樣本的隨機對照研究證實，沙烏地阿拉伯地區一項減重手術治療27例合併重度肥胖NAFLD患者的研究顯示，術後患者BMI從（44.6±7.8）降至（34.2±6.3)kg/m²，患者肝臟脂肪變程度、纖維化分期及NAFLD活動度積分明顯下降，但肝小葉的炎症及肝細胞氣球樣變性未發生改善，初步提示手術治療對肝臟脂肪變及纖維化有改善作用，但該研究未設立對照組，且樣本量較少，該結論尚需更多研究支持^[21]。儘管國外臨床研究顯示手術對T2DM的糖脂紊亂糾正效果優於藥物和生活方式干預，但外科減重治療具有一定的並發死亡風險，尤其對於合併顯著肝纖維化的T2DM患者，其圍手術期併發症發生率顯著增高^[22]，且並非所有患者均能通過減重手術長期獲益，只有發病年齡低、病程短及胰島素功能保存好的患者最易達到長期緩解，此外良好的療效也需患者在術後進一步重塑健康的生活習慣來維持。

二、保肝治療

對於發現肝臟損傷的患者予以保肝抗炎藥物治療，可能在一定程度上阻止肝病進展^[11]。目前臨床常用保肝抗炎藥物為以下4類^[11]，分別包括：（1）肝細胞膜修復劑：代表藥物為多烯磷脂醯膽鹼，能夠增加細胞膜的完整性和流動性恢復肝酶活力；（2）抗炎類：代表藥物為甘草酸製劑，能抑制肝臟對糖皮質激素的還原代謝，增強肝臟類固醇激素的抗炎效應，但無糖皮質激素的全身不良反應；（3）抗氧化劑：代表藥物為維生素E、水飛薊素類和雙環醇，能夠有效清除自由基，抗脂質過氧化，減輕肝細胞氧化應激損傷；（4）解毒類藥物：代表藥物為谷胱甘肽，能夠保護細胞內蛋白的巰基不受氧化破壞，同時激活參與糖、脂肪及蛋白質代謝的多種酶，從多種途徑減輕肝臟損傷。護肝藥物主要應用於肝活體組織檢查確診的NASH患者以及臨床特徵、實驗室指標改變及影像學檢查等提示可能存在明顯肝損傷和（或）進展性肝纖維化者，例如血清轉氨酶持續增高或治療過程中血清轉氨酶增高者。建議根據病情合理選用1~ 2種護肝葯，如多烯磷脂醯膽鹼、甘草酸製劑等，常需使用6~ 12個月。儘管一項入選247例經活檢證實NASH患者的大型前瞻性研究發現維生素E (800 U/d ）治療非糖尿病的NASH患者96周可降低轉氨酶水平，並伴改善肝臟炎症^[23]，但是有研究顯示大劑量的長期維生素E攝入可能增加全因病死率，而其有效性亦未在NASH合併糖尿病或NASH相關肝硬化患者中證實，因此並不優先推薦NAFLD合併T2DM者常規長期應用大劑量維生素E用於改善肝臟炎症^[1,9]。

三、降糖藥物的使用

1．二甲雙胍：

二甲雙胍是T2DM患者的首選用藥和聯合治療的基礎用藥，甚至對超重或肥胖T2DM患者具有一定的減重效果。但目前有關二甲雙胍治療NAFLD的報道顯示，其在6~ 12個月的療程內並未顯著改善NASH脂肪變性、炎症程度和纖維化分期，與其他降糖藥物聯用也未見增加肝臟獲益^[24]。因此，二甲雙胍可作為NAFLD合併T2DM的起始治療藥物，但僅在於控制血糖和糾正IR，單用該葯不足以治療NAFLD，需進行綜合治療。

2.噻唑烷二酮類藥物：

噻唑烷二酮類藥物是用於治療NAFLD的降糖葯中獲得較多循證證據的藥物。一項薈萃了4項採用吡格列酮干預NAFLD有關的隨機對照試驗（1項為合併使用吡格列酮與安慰劑對照，其餘3項為單純使用吡格列酮與安慰劑對照）的Meta分析顯示，以肝臟組織學評分作為標準，吡格列酮能夠減輕NAFLD患者肝臟脂肪變和炎症，但是對纖維化改善存在爭議，當納入所有研究分析時，吡格列酮不能改善纖維化，然而對其中3項為單純使用吡格列酮與安慰劑對照的研究進行亞組分析發現吡格列酮的使用能夠改善肝纖維化^[25]。此外長期使用該類藥物可引起體重增加，最終可能抵消其療效，並且對於合併心血管併發症的患者帶來激發或加重心力衰竭的風險。建議將噻唑烷二酮類用於NAFLD合併T2DM患者時，需基於血糖控制程度、患者合併症和藥物長遠療效等因素進行全面考慮，為患者提供個體化的方案。

3．胰高血糖素樣肽1(GLP-1）和二肽基肽酶Ⅳ (DPP-4）抑製劑：

GLP-1呈葡萄糖依賴性降血糖，有效避免了嚴重低血糖的發生，是T2DM具有廣泛應用前景的藥物。而DPP-4抑製劑則通過抑制降解GLP-1關鍵酶DPP-4的活性，間接提高血清中GLP-1濃度發揮控制血糖的效應。一項薈萃了4 442例合併肝酶異常T2DM患者的Meta分析顯示，利拉魯肽（1.8 mg劑量）能夠有效恢復轉氨酶水平，但該效應在校正利拉魯肽帶來的體重降低後消失^[26]。而一項納入25例肥胖T2DM合併NAFLD患者的小樣本研究發現，接受GLP-1激動劑（19例艾塞那肽治療，6例利拉魯肽）治療6個月後質子磁共振波譜檢測的肝臟脂肪量平均下降18%，提示其有助於改善NAFLD患者肝臟脂肪積聚^[27]。但兩種藥物能否有效改善NAFLD合併T2DM患者肝臟組織學，尚無大樣本的高質量研究報道。由於GLP-1受體激動劑在治療中獨特的減重效應、較低的低血糖風險及明確的降低轉氨酶的特點，對於血糖控制不佳的NAFLD合併T2DM者有條件時可選用^[28]。

4．胰島素：

胰島素治療是強化控制高血糖的最有效藥物，對於控制各種糖尿病急慢性併發症的發生具有重要意義。但胰島素長期治療有增加體重的副作用，據報道，胰島素治療第1年體重增加4～ 5 kg，合併NAFLD的T2DM患者多與肥胖相關，長期的體重增加可能將抵消有效血糖控制帶來的獲益。胰島素治療相關體重的增加主要與每日注射胰島素總劑量呈正相關，若胰島素治療方案越能模擬正常胰島細胞分泌，患者體重增加的風險就相應降低。來自日本的一項納入39例合併NAFLD的T2DM患者研究發現，利用胰島素控制血糖2.4年後，12例(30.7%）肝臟組織學纖維化改善但11例(28.2%）加重，通過COX風險回歸分析提示應用胰島素嚴格控制血糖與NAFLD的肝纖維化改善相關^[29]。在基礎胰島素的選擇上，相比於其他類型的胰島素，眾多臨床研究證實地特胰島素在改善血糖控制的基礎上具有減少體重增加的特性，因此，對於需要使用胰島素治療的合併NAFLD的T2DM患者，選用地特胰島素制定有效的血糖控制方案可能有助兼顧血糖和肝臟疾病控制。

上述降糖藥物大多經肝臟代謝，除非存在明顯的肝損害（例如血清轉氨酶大於正常值上限3倍）、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD合併T2DM患者可安全應用上述藥物，但療程中需注意血糖和肝功能監測，以免低血糖和肝損傷。這些藥物對NAFLD肝組織學病變的療效尚不明確，尚無足夠證據支持優先選用何種藥物用於NAFLD合併T2DM的治療，臨床上仍需根據患者具體情況，在兼顧血糖控制和肝臟病情進行全面評估後謹慎選用。

四、奧貝膽酸

奧貝膽酸是6-乙基鵝去氧膽酸，能夠特異激活法尼醇X核受體，後者是調控肝細胞糖脂代謝酶基因轉錄的重要轉錄因子。奧貝膽酸能作用於肝臟降低糖原異生和甘油三酯循環，顯著降低空腹血糖和促進胰島素敏感性，被認為是治療NAFLD最有前景的藥物之一。來自美國的一項納入了64例T2DM合併NAFLD患者的多中心、隨機、雙盲臨床試驗顯示，奧貝膽酸治療6周後相比安慰劑可顯著提高胰島素敏感性，有呈劑量相關的減輕體重作用，並可降低肝酶學及肝纖維血清學指標水平^[30]，提示奧貝膽酸可能對NAFLD合併T2DM有效，但尚需肝臟組織病理及更長時間隨訪進一步證實。值得注意的是，隨後開展的有關奧貝膽酸治療NAFLD的安慰劑對照試驗發現，奧貝膽酸可改善患者的肝臟組織纖維化、肝細胞氣球樣變、脂肪變性和小葉炎症，但是在停葯半年後炎症會複發，其在治療期間會引起瘙癢、鹼性磷酸酶和低密度脂蛋白水平升高，長期應用的安全性及對心血管併發症的影響，仍需要更多的研究明確^[31]。

五、控制其他危險因素

NAFLD的存在會增加T2DM的代謝異常的發病率，高血脂、高血壓和高尿酸的發生更加常見，針對多重危險因素的治療在NAFLD合併T2DM的管理中十分重要。對於NAFLD合併T2DM患者，異常的代謝指標需要更為嚴格的控制，如血脂異常者低密度脂蛋白的目標值設定為1.8 mmol/L（非高密度脂蛋白膽固醇<2.6 mmol/L)，高血壓患者血壓需要降至140/90 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）以下。糾正NAFLD合併T2DM代謝紊亂的治療方案與單純代謝異常類似，但在藥物選擇上要注意降壓藥中非選擇性β受體阻滯劑如普萘洛爾會加重糖代謝紊亂，應避免選用，可改用對代謝影響較少的β受體阻滯劑，如部分選擇性的β1受體阻斷劑美托洛爾或高選擇性β1受體阻斷劑比索洛爾或同時阻斷α和β受體的卡維地洛。

六、肝移植

合併T2DM時NASH肝纖維化的進展顯著加速，一旦發展至終末期肝病，肝臟移植是唯一有效的根本性治療手段。NASH嚴重的急性或晚期慢性肝病內科治療無效都是肝移植適應證。據統計，肝移植治療NAFLD相關終末期肝病患者的5年生存率可達60%～85%^[32]。值得注意的是，儘管合併T2DM及高BMI並非移植的禁忌證，但合併T2DM和BMI>40 kg/m²均是晚期NASH患者肝移植預後不良的重要因素，將使移植術後感染、心腦血管意外和急性腎衰竭等不良反應發生率增加4倍^[32]。因此，對於終末期失代償性肝病患者需要進行嚴格的營養狀態評估和謹慎的營養干預，既要防止BMI過高引起預後不良的風險，也要避免減輕體重可能引起的蛋白質熱量營養不良。肝移植後由於患者存在IR及需要使用免疫抑製劑（環孢素和他克莫司等），患者會發生體重上升。研究顯示，術後1年患者體重平均上升5 kg, 3年後平均增加10 kg, 5年內30%～60％的患者肝臟再發NAFLD^[32]，因此移植後仍需通過生活方式干預嚴格控制患者BMI，對體重、血壓、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、尿酸等NAFLD發病的危險因素應每半年監測1次，以減少疾病再發。

綜上，對於NAFLD合併T2DM的治療不能局限於肝臟或血糖控制本身，而應是採取包括改變生活方式、營養運動治療、保肝抗炎以及降糖藥物治療在內的綜合治療，每一種治療需要經過全面權衡風險後設計出對患者最有利的方案，並且在密切的血糖及肝功能監測下不斷優化。目前對於NAFLD合併T2DM治療方法非常有限，尚無特效藥物，對於已有的治療手段在兩者共患人群的療效及安全性評價仍缺乏高質量的循證醫學證據支持。因此，十分有必要進一步開展相關的臨床研究，為NAFLD合併T2DM患者制訂個體化的綜合管理方案提供依據。

文獻備索

作者投稿及專家審稿請登錄中華糖尿病雜誌官方網站：zhtnbzz.yiigle.com

推薦閱讀：