2010年英國胸科協會胸膜疾病指南解析：惡性胸腔積液的處理

本文原載於《國際呼吸雜誌》2011年第18期

2010年英國胸科協會在雜誌上頒布了「Management of a malignant pleural effusion:British Thoracic Society Pleural Disease Guideline2010[11。指南就惡性胸腔積液的病因、臨床表現以及處理等方面進行了全面闡述。本文重點解讀指南的臨床實踐部分，讀者如需全面了解指南，請閱讀全文。

胸腔積液和（或）胸膜中發現惡性腫瘤細胞提示腫瘤胸膜播散和疾病已經處於晚期，預後極差。根據患者疾病分期及原發腫瘤類型不同，平均生存時間為3—12個月。繼發於肺癌的惡性胸腔積液患者生存時間最短，繼發於卵巢癌的惡性胸腔積液患者生存時間最長，而原發灶尚不清楚的惡性胸腔積液患者生存時間介於上述兩者之間。既往研究顯示繼發於乳腺癌的惡性胸腔積液患者平均生存時間約為5～6個月。近期研究顯示乳腺癌胸腔積液患者最長生存時間可達15個月。目前，在男性患者中胸膜腔轉移的腫瘤最常見的是肺癌，而女性最常見的是乳腺癌。這兩類腫瘤共占惡性胸腔積液原發腫瘤類型的50%～65%，而淋巴瘤、泌尿系統腫瘤和胃腸道腫瘤大約佔25%。目前，儘管胸膜間皮瘤發病率在上升，但尚無研究報道胸膜間皮瘤患者出現胸腔積液的幾率。

臨床上大部分胸腔積液患者往往無癥狀，約25%無癥狀患者是在常規查體或X線胸片檢查時發現的。呼吸困難是最常見的臨床表現，其反映胸壁順應性的下降，膈肌活動受限，縱隔的移位和肺容積的下降。胸痛並不常見，但其反映惡性疾病累及胸膜、肋骨和其他肋間組織。全身癥狀還包括體質量下降、全身不適以及伴隨有呼吸系統癥狀的食慾減退。大量胸腔積液時，X線胸片顯示同側胸腔完全或幾乎完全為密度增高的陰影。

惡性胸腔積液的處理需考慮如下因素：患者的癥狀和體能、原發腫瘤的類型和對治療的反應及胸腔積液引流後肺復張的程度。儘管小細胞肺癌、淋巴瘤和乳腺癌對化療敏感，但在治療中仍需要處理繼發性胸腔積液。如果患者無癥狀且已知腫瘤的類型，可暫時觀察。惡性胸腔積液通常最有效的控制方式是完全引流胸腔積液後，給予胸腔內注射硬化劑促使胸膜腔閉鎖，防止積液再生。惡性胸腔積液的處理方法包括治療性胸腔穿刺引流、肋間胸管引流並注射硬化劑、胸腔鏡下胸膜腔閉鎖術以及置入內置式胸腔引流管。胸腔積液處理見圖1。

1治療性胸腔穿刺引流

通過單一的胸腔穿刺引流治療胸腔積液常可在1個月內複發，因此並不推薦胸腔穿刺引流處理預期壽命>1個月的患者。如果一次引流>1.5 L，需要警惕患者出現併發症。

反覆胸腔穿刺引流能夠暫時緩解患者癥狀，比較適合於疾病處於終末期的患者。因為小口徑的胸腔引流管可廣泛使用，且確實有效，放置時僅輕微不適，因此亦非常適合這類患者。胸腔穿刺抽吸胸水的量取決於患者的癥狀（咳嗽、胸部不適）及一次穿刺引流量應控制在1.5L內。單純的胸腔穿刺引流和胸腔置管引流而不給予胸腔內注射硬化劑，患者胸腔積液複發率相對較高，且有較低風險導致醫源性氣胸和膿胸的發生。治療性胸腔穿刺引流應該在超聲引導下進行。

除預期壽命很短的患者外，胸腔積液患者可置入小口徑胸腔引流管並繼之注入硬化劑較反覆穿刺抽吸引流更合適。肋間胸管置管引流後，需注入硬化劑以防止胸腔積液複發，除非存在明顯肺萎陷。

胸膜腔閉鎖的發生是胸膜瀰漫炎症反應及局部凝血系統的激活導致纖維蛋白沉積所致。胸膜纖維蛋白溶解活性的升高與胸膜腔閉鎖失敗相關，而且這常是腫瘤廣泛侵犯胸膜所致。肋間胸管置管引流後，如果不注入硬化劑，往往有較高的胸腔積液複發率。滑石粉勻漿胸膜腔化學固定術的步驟如下：①插入小口徑肋間胸腔引流管(10—14 F);②控制性引流胸腔積液；③X線確認肺再次完全復張及肋間胸管的位置；④在實施胸膜腔固定術前，給予胸腔注射利多卡因(3 mg/kg，最大250 mg)，然後注入滑石粉勻漿50 ml（4～5g無菌高質量等級滑石粉溶於50 ml生理鹽水中），夾閉胸腔引流管1～2 h；⑤24～48 h拔除胸腔引流管。小口徑(10—14 F)肋間胸腔引流管是實施胸腔積液引流以及胸膜腔固定術的最佳選擇。傳統大口徑(24～32 F)肋間胸腔引流管在大多數涉及硬化劑治療的研究中採用。使用大口徑的胸腔引流管主要是其不易被纖維蛋白凝塊堵塞。大口徑胸腔引流管的置入可造成患者明顯不適，研究顯示使用小口徑的肋間胸管引流以及注射硬化劑的治療成功率與大口徑胸管相似，而且似乎能夠減少不適。小口徑胸管的放置均是在床旁由內科醫師置入或由X線引導下置入。

小口徑胸腔引流管也適用於行動方便或門診患者的胸腔引流。X線引導下置人連接密閉重力引流袋的10 F管用於此類患者的胸腔引流。博萊黴素推薦作為胸膜腔固定硬化劑，其胸膜腔閉鎖成功率高達80%。對於行動方便患者的引流將在關於內置式胸腔引流管的部分討論。

胸腔積液的引流量較多時應以可控制的方式進行，以減少復張性肺水腫的發生。對於只能出現部分胸膜腔閉鎖的患者，化學性胸膜腔固定術仍可嘗試並可能減輕患者癥狀。對於不能出現胸膜腔閉鎖的有癥狀患者（「肺萎陷」），放人內置式胸腔引流管較反覆穿刺引流可能會更佳。一旦通過影像學證實胸腔積液已引流且肺已復張，則不應推遲進行胸膜腔固定術。在胸膜腔固定術之前或之後，抽吸以幫助胸腔積液的引流通常是沒有必要的，但是如需要抽吸，建議採用高容量低負壓系統。

大量胸腔積液的引流應逐步增加，第1次引流最大量為1,5 L。此後每隔2小時可一次引流1.5 L，但是當患者出現明顯胸部不適、持續咳嗽或血管迷走反射時，立刻停止。復張性肺水腫是一種非常嚴重但很罕見的併發症，其往往由於一次胸腔穿刺引流胸腔積液量過大或早期不恰當使用胸膜腔負壓吸引導致「萎陷肺」快速復張所致。其可能的病理生理機制包括：缺血肺的再灌注損傷、肺毛細血管的通透性增高以及局部產生中性粒細胞趨化因子，如白介素8。

胸膜腔閉鎖固定術成功的標準是影像學證實壁層和臟層胸膜滿意地粘連。肺復張不完全主要是因為臟層胸膜殼樣增厚（「萎陷肺」）、胸膜下囊腔形成、大氣道近端的阻塞或胸腔持續漏氣等因素所致。當完全性肺復張或胸膜壁臟層粘連未實現時，可嘗試再次胸膜腔固定術，或留置內置式胸腔引流管。如果完全沒有出現肺復張跡象將阻礙胸膜腔閉鎖，在這種情況下可考慮置入內置式胸腔引流管。當超過一半以上的壁臟層胸膜發生粘連時，可考慮再次胸膜腔固定術，儘管目前尚無研究支持這種推薦。

當影像學證實完全性肺復張後立即胸膜腔注入硬化劑（大多數在24 h之內）組較當每天引流<150>時再給予胸腔內注射硬化劑組具有更短的肋間胸管引流時間以及住院時間，但兩組的胸膜腔閉鎖成功率都達到了80%。注入硬化劑後，肋間胸管繼續引流時間似乎不影響胸膜腔閉鎖成功的機會，儘管有一項隨機研究來說明這個問題，但這仍顯得證據不充分。

胸膜腔負壓吸引很少用於不完全性肺復張以及持續漏氣患者。當使用胸膜腔負壓吸引時，推薦使用高容低壓系統，逐漸將負壓升至-20 cm H20。

3.1止痛和術前用藥通常在硬化劑注入前，應用利多卡因(3 mg/kg，最大250 mg)胸腔內注射。術前用藥應該考慮以緩解和減輕胸膜腔固定術相關的焦慮和疼痛。

胸腔內注射硬化劑可能會引起疼痛。滑石粉胸腔注射時，7%的患者會產生明顯疼痛，而使用傳統硬化劑，如多西環素，60%的患者會產生明顯疼痛。胸膜腔固定術前通過引流管注入局麻藥物能夠減輕患者的不適。利多卡因是最常使用的胸腔內注射的局麻藥物。利多卡因的起效時間非常快，因此在硬化劑注入之前給予即可。利多卡因的最大劑量是3 mg/kg(70 kg成年男性的最大劑量為1%利多卡因溶液21 ml)，極量為250 mg。通常，150 mg利多卡因胸腔注射後，其平均血清峰濃度為1.3Ug/ml,遠遠低於引起中樞神經系統不良反應時的血清濃度(>3 ug/ml)。研究顯示，患者接受250 mg利多卡因較接受200 mg利多卡因鎮痛效果更佳，同時利多卡因的血清濃度仍維持在治療水平範圍。

胸膜腔固定術可引起患者不適，術前患者往往焦慮。給予鎮靜藥物能夠減輕恐懼，促進患者遺忘此經歷。最佳鎮靜水平是能夠減輕患者焦慮，同時患者能和醫生正確配合。胸膜腔固定術前給予患者鎮靜後，應對患者進行持續的脈搏血氧飽和度監測，同時必須備有搶救設備。術前用藥以及鎮靜需要進一步的研究。3.2硬化劑和併發症 目前，滑石粉是胸膜腔固定術最有效的硬化劑。推薦質量上乘的滑石粉用於胸膜腔固定術，能夠降低並發低氧血症的風險。滑石粉勻漿塗布和滑石粉噴洒胸膜腔固定術同樣有效。博萊黴素是一種可以選擇的硬化劑，具有中等度的有效率。胸膜炎性胸痛和發熱是硬化劑胸腔內注射後最常見的不良反應。理想的硬化劑應具備以下特性：高相對分子質量和化學極性、低局部清除、快速全身清除、很陡的劑量反應曲線以及耐受性好而無或較輕的不良反應。硬化劑的選擇需考慮如下因素：硬化劑的有效性和成功率、可獲得性、安全性、使用的方便性、獲得較好療效需注射的次數以及費用。儘管對各種各樣的硬化劑均有評價，但至今仍沒有理想的硬化劑。目前其他硬化劑處於研究階段，包括促纖維化的細胞因子，如轉化生長因子B。各種硬化劑之間缺乏相互比較，這主要是因為缺乏相互比較的隨機試驗，此外患者納入標準不盡相同、療效判定標準不同以及對終點事件的定義不同。

3. 2.1四環素

目前在英國，四環素仍是使用最廣的硬化劑。但許多國家已停產四環素。

3.2.2 滅菌滑石粉

滑石粉[Mg3Si4010 (OH)2，1935年首次作為胸膜腔硬化劑使用。胸腔內注射滑石粉不含石棉微粒，經乾熱、環氧乙烷和伽馬射線消毒滅菌。胸腔內滑石粉注射有2種方法：胸腔鏡下經噴霧器噴洒，稱作「滑石粉噴洒法」，或者通過肋間引流管注入滑石粉勻漿混懸液，稱作「滑石粉勻漿胸腔內塗布法」。

滑石粉勻漿胸腔內塗布法的成功率（完全或部分緩解）約為81%～100%。大多數研究僅使用滑石粉勻漿胸腔內塗布法，只有少數研究是比較性的對照研究。Lynch等進行了一項隨機對照研究，比較滑石粉勻漿塗布法(5 g)、博萊黴素(60 000U)和四環素(750 mg)的治療效果。結果顯示，胸膜腔固定術後1個月，三者的療效無差異。另一項比較滑石粉勻漿塗布法(5 g)和博萊黴素(60 000U)的研究，滑石粉組2周後，90%患者達完全緩解，而博萊黴素組2周完全緩解率僅79%，但統計學上無顯著差異。

滑石粉勻漿塗布法耐受性好，胸膜炎性胸痛和輕度發熱是所觀察到的最常見不良反應。滑石粉應用最嚴重的併發症是急性呼吸窘迫綜合征或引發急性呼吸衰竭的急性肺炎。滑石粉胸膜腔固定術相關的急性肺炎已有很多報道，但病例主要來自英國和美國。急性肺炎的機制尚不清楚，但是在滑石粉噴洒和滑石粉勻漿塗布胸膜腔固定術均發生過。該併發症的發生與所使用的滑石粉的質量有關。

3.2.3博萊黴素

博萊黴素是應用最廣泛的處理惡性胸腔積液的抗腫瘤藥物。其主要作用機制類似滑石粉和四環素，是一種化學藥物硬化劑。儘管胸膜腔注射的博萊黴素有45%吸收入血，但僅引起輕度的骨髓抑制，或無骨髓抑制。博萊黴素是一種有效的硬化劑，單次胸膜腔注射後其成功率波動在58%～85%之間，平均為61%。但尚無研究顯示其療效優於滑石粉。博萊黴素胸膜腔注射後的不良反應尚可接受，最常見的是發熱、胸痛和咳嗽。推薦劑量為博萊黴素60 000U溶於生理鹽水中。經小口徑肋間胸腔引流管注入博萊黴素均具有相似的有效率。

3.3胸膜腔固定術後患者的轉動

研究中均要求胸膜腔固定術後患者進行體位變動以使硬化劑均勻接觸整個胸膜。然而，轉動患者非常費時、不方便以及能引起患者不適。一項使用放射性核素標記的四環素的研究顯示，在數秒內，四環素均勻分布於整個胸膜腔，轉動患者體位並不影響四環素的胸膜腔內分布。使用滑石粉的臨床研究亦顯示類似結果，胸膜腔注射滑石粉後1min和1 h，滑石粉的分布無差異，術後1個月胸膜腔閉鎖成功率在轉動體位組和不轉動體位組無差別。故胸膜腔注入硬化劑後，患者沒有必要進行體位變動。3.4肋間引流管的夾閉和拔除在硬化劑注射後，肋間引流管應該夾閉1 h。當沒有大量液體引流後(>250 ml/d)，肋間引流管應該在硬化劑注射後24～48 h內拔除。

當胸膜腔注射硬化劑後，應該暫時夾閉肋間引流管以防止硬化劑迅速從胸膜腔內引流出。當胸腔引流量<150>時，推薦拔除肋間引流管。目前僅有一項隨機臨床試驗去研究這個問題，該研究中，一組硬化劑注射後24 h拔除胸腔引流管，另一組硬化劑注射後72 h拔除胸腔引流管，而不管患者每日實際胸腔積液引流量。研究發現，儘管兩組患者沒有達到肺復張的預期目標，但在胸膜腔閉鎖成功率方面，兩組無差異。沒有證據表明，延長胸腔引流時間有益處，考慮到延長胸腔引流時間給患者帶來的不適，現推薦在硬化劑注射後24—48 h內拔除胸腔引流管，既可以提供肺再次完全復張的時間，又能達到滿意的胸腔積液引流的目的。3.5胸膜腔閉鎖失敗胸膜腔閉鎖失敗最可能的原因是存在肺萎陷。沒有可靠的方法去預測胸膜腔閉鎖失敗的發生：最近發現胸水pH <7.>不能預測胸膜腔閉鎖失敗。推薦再次穿刺引流積液以再次行胸膜腔閉鎖術，或者當明確存在肺萎陷時，植入內置式胸腔引流管長期引流。對於胸膜間皮瘤的患者，外科胸膜剝脫術可作為一種選擇的方法。

對於懷疑或已證實為胸膜間皮瘤患者，在胸腔鏡部位、外科手術切口或者粗口徑胸腔引流管置入處，應給予預防性放療，但尚無證據支持，胸腔穿刺處或胸膜活檢處是否需要這種治療措施。在非胸膜間皮瘤的惡性胸腔積液患者，局部腫瘤複發或腫瘤沿胸腔穿刺處、胸膜活檢處、肋間胸腔引流管處以及胸腔鏡操作處種植轉移非常罕見。然而，對於胸膜間皮瘤患者，高達40%的患者會發生腫瘤在胸膜操作處的種植轉移。現有3項隨機臨床試驗研究了胸膜腔操作部位的放療對預防腫瘤針道轉移的有效性。在胸腔鏡操作部位給予放療（21 Gy，分3次）能夠減少腫瘤局部轉移。所有患者均是在胸腔鏡後2周內接受放療。對照組針道轉移的發生率為40%。對於非胸膜間皮瘤的惡性胸腔積液患者，在胸膜操作後接受預防性的放射治療的療效尚不確定，因此並不作為常規推薦。

為了緩解有較多分隔的惡性胸腔積液所致的壓迫癥狀，推薦使用胸腔內注射纖溶劑，這種有較多分隔的胸腔積液往往單純胸腔穿刺引流效果不佳。 已有多項研究報道過在有較多分隔的胸腔積液患者使用纖溶劑，研究發現多房分隔惡性胸腔積液患者胸腔內注射鏈激酶能夠增加胸腔積液的引流，同時影像學證實胸腔積液減少以及癥狀減輕。胸腔內注射鏈激酶耐受性良好，沒有過敏反應和出血的不良反應。與全身應用纖溶葯相比，局部胸腔內注射這些藥物很少報道發生過敏反應或出血併發症。當患者接受胸腔內注射纖溶藥物時，應該密切觀察患者病情變化。

對於體能狀況較好的患者，胸腔鏡可推薦用於可疑惡性胸腔積液患者的診斷、已知為惡性胸腔積液患者胸水的引流和胸膜腔閉鎖。對於複發性惡性胸腔積液患者，可考慮行胸腔鏡下滑石粉噴洒術。胸腔鏡是一個安全的操作，併發症少。

胸腔鏡檢查（鎮靜或全麻下）逐漸成為惡性胸腔積液患者的一項診斷和治療手段。在鎮靜情況下，胸腔鏡檢查廣泛用於體能狀況較好患者胸腔積液的診斷和治療。在選擇胸腔鏡檢查和滑石粉噴洒患者時需考慮胸腔鏡的有創性及費用。胸腔鏡檢查最大的好處就是能夠在一次操作的情況下，明確患者診斷、引流積液以及行胸膜腔閉鎖術。

胸腔鏡對於惡性胸腔積液的診斷效力和準確性大於90%。胸腔鏡下滑石粉噴洒術是控制惡性胸腔積液的一種有效方法，其胸膜腔閉鎖成功率達77%～100%。滑石粉噴洒術，尤其對乳腺癌導致的胸腔積液患者有效。

胸腔鏡檢查很少用於已知為惡性胸腔積液，同時X線檢查存在明確肺萎陷的患者。然而，在全麻下，經胸腔鏡直視觀察肺復張情況可以獲知肺是否真的發生萎陷，因此能夠指導決定是行胸膜腔閉鎖術還是置人胸腔引流管。胸腔鏡檢查能夠很方便處理胸水分隔，清除血性惡性胸腔積液的血凝塊，松解粘連，因此有助於肺復張以及滑石粉噴洒後胸膜腔閉鎖。

胸腔鏡操作安全，耐受性好，而且圍手術期死亡率低(<>。最常見的主要併發症為膿胸和繼發於感染或復張性肺水腫所致的呼吸衰竭，儘管復張性肺水腫通過分次緩慢引流胸液或放入適當氣體取代引流的胸水能減少其發生。

合適的患者應用便攜內置式胸腔引流管控制複發性和癥狀性惡性胸腔積液非常有效。經皮下隧道置入胸腔引流管對控制患者複發性和癥狀性胸腔積液是一個可供選擇的方法，包括存在肺萎陷的患者。為了達此目的，研製了數種型號的胸腔引流管，並且在臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果。

胸膜腔中由於異物（硅橡膠管）的存在，刺激產生炎症反應，導管每隔數天與真空引流瓶相連以引流積液，有利於肺復張，進而消除胸膜腔。大多數胸腔引流管能夠在相對短的時間拔除。內置式胸腔引流管是控制反覆發作惡性胸腔積液的一種有效辦法，特別是對那些希望縮短住院時間的患者（預期生存時間很短）、存在明確或可疑肺萎陷的患者以及有足夠人力物力處理這些導管問題的門診患者。儘管內置式胸腔引流管費用的增加與和導管相連的一次性真空引流瓶使用相關，但是總費用可能會降低，因為減少了住院時間和可能的再次入院。

胸膜剝脫術也是治療胸腔積液的一種方法。開胸胸膜剝脫術是一種創傷較大的操作，具有較高死亡率。併發症包括膿胸、出血和心肺功能衰竭（手術死亡率為10%—19%）。電視輔助胸腔鏡下胸膜剝脫術在少數研究中被報道用於胸膜間皮瘤的患者。目前尚無足夠的證據支持：在胸水反覆發作或存在肺萎陷的患者，胸膜剝脫術可作為胸膜腔閉鎖術或內置式胸腔引流管治療的替代手段。

參考文獻（略）

（收稿日期：2011-08-16）

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