葯約|新葯研發基本流程

07-15

概述

近年來，由於國家政策的支持，我國的生物醫藥產業正在成為發展最活躍的產業，醫藥研發進展可謂日新月異。鑒於葯監局的監管政策在不斷更新，從事醫藥研發的企業和人員越來越多。考慮到從事醫藥研發的新人的增加，有必要將新葯研發的基本流程做一個簡單梳理。

現代藥物的概念除了我們傳統意義上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），還包括多肽、蛋白質和抗體，（寡）核苷酸，小分子—抗體複合物，還有疫苗。下面以傳統的小分子化合物葯為例，就新葯（主要以1.1類創新葯為例）研發從無到有，到最後上市的基本流程做一個概述。

新葯的發現（Drug Discovery）

1. 藥物作用靶點（target）以及生物標記（biomarker）的選擇與確認

早期人們對藥物作用靶標認識有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年來，人們知道阿司匹林（aspirin）具有解熱、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英國人John R. Vane 在《Nature》期刊發文才闡明了Aspirin作用機理為抑制前列腺素合成，並於1982榮獲Nobel生理和醫學獎。現代生物醫學的研究進展，以及人類基因圖譜的建立，讓人類對疾病的機理了解更加準確，為新葯開發提供了明確的方向、具體的靶標。

2. 先導化合物（lead compound）的確定

一旦選定了藥物作用的靶標，藥物化學家（medicinal chemist）首先要找到一個對該靶標有作用的化合物。這個化合物可以來自天然產物（動物、植物、海洋生物）；也可以是根據靶標的空間結構，計算機模擬設計、合成的化合物；還可以根據文獻報道或以前其它項目的研究發現。比如，某一類化合物具有作用於該靶標的藥理活性或副反應等等。治療勃起障礙的藥物Viagra就是由其副作用開發而成。目前我們常用的方法是跟蹤國外研發機構對某一靶標的藥物開發，以他們的化合物作為先導，希望設計出更優秀的化合物。

3. 構效關係的研究與活性化合物的篩選

圍繞先導化合物，設計併合成大量新化合物，通過對所合成化合物活性數據與化合物結構的構效關係分析，進一步有效的指導後續的化合物結構優化和修飾，以期得到活性更好的化合物。

4. 候選藥物（candidate）的選定

通過構效關係研究，幾輪優化所有篩選出來的滿足基本生物活性的最優化合物，一般就選作為候選藥物，進入開發。此時，從事新葯發現的藥物化學家工作暫告結束。

臨床前研究（Pre-clinic toxicology studies）

候選藥物確定後，新葯研發就進入開發階段（development），藥物開發第一階段的目標就是完成臨床前的毒理學研究，向葯監部門提交「實驗用新葯」（investigational new drug, IND ）申請。新葯開發需要多學科的協作，比如合成工藝（process chemistry），毒理學，藥理學，葯代動力學，製劑，等等各學科的協作，另外，所有專業都需要分析化學的支持。

1. 化學、製造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）

新葯開發工作的第一步是原料葯合成工藝研發（Process R & D），這是一個不斷改進、完善的過程。第一批提供的原料葯主要用於毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。因此，只要葯化路線能夠實現毒理批合成，工藝研發部門就會採用。但隨著項目的推進，工藝部門會根據需要設計全新合成路線，開發合理生產工藝來滿足從I—III期臨床用藥與商業化的需求；同理，製劑部門首先也會以最簡單的形式給葯，完成毒理研究，然後不斷完成處方工藝研究，開發出商業化的製劑工藝。

2. 葯代動力學（Pharmacokinetics, PK）

了解藥物在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄（ADME），這些數據可以指導臨床研究以何種形式給葯（口服、吸入、針劑），給葯頻率與劑量。

3. 安全性藥理（Safety Pharmacology）

證明該化合物針對特定目標疾病具有生物活性，同時評估藥物對療效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對心血管、呼吸、中樞神經系統的影響。

4. 毒理研究（Toxicology）

毒理研究種類較多，包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新葯能及早驗證是否有療效，尤其是對一些抗癌藥，有些耗時費錢的毒理實驗（如致癌性、生殖毒性）是可容許在臨床試驗階段再進行。

5. 製劑開發

製劑開發是藥物研發的一個重要環節。早期製劑研究並不需要完整的處方開發，所有研究圍繞毒理學研究和一期臨床時方便給葯即可，目的是將候選藥物儘快推向臨床。隨著項目推進，給藥方式和處方研究就越來越全面。比如，有的葯胃腸吸收很差，就需要開發為注射劑。有的葯對在胃酸裡面會失去活性，就需要開發為腸溶製劑。有的化合物溶解性不好，也可以通過製劑來部分解決這個問題。

前面這些內容都統稱為臨床前研究，是藥物開發的第一階段。臨床前各個實驗的步驟可不是嚴格按照上述這個順序展開，而是一個相互包容、相互協調的關係。比如，原料葯工藝研發部門，完成毒理批樣品合成後，就必須立即開展合成路線的選擇，開發新的合成工藝，提供足夠量的原料葯以滿足製劑部門製劑研究用原料葯和9-12個月後開展I期臨床用藥的需求。

因此，項目推進是否順利，就看各專業間的協調與配合是否密切了。

臨床研究(Clinical studies)

當一個化合物通過了臨床前試驗後，需要向葯監部門（C）FDA提交新葯臨床研究申請（IND），以便可以將該化合物應用於人體試驗。新葯臨床研究申請需要提供先前試驗的材料；以及計劃將在什麼地方，由誰以及如何進行臨床試驗的說明；新化合物的結構；給藥方式；動物試驗中發現的所有毒性情況；該化合物的製造生產情況。所有臨床方案必須經過倫理審評委員會（Institutional Review Board，IRB）的審查和通過，每年還必須向FDA和IRB 彙報一次臨床試驗的進程和結果。在美國，如果在提交申請後30天內FDA沒有駁回申請，那麼該新葯臨床研究申請即被視為有效，可以進行人體試驗。在中國則需要獲得CFDA正式批准，方可進入臨床。

Ⅰ期臨床試驗

在新葯開發過程中，將新葯第一次用於人體以研究新葯的性質的試驗，稱之為Ⅰ期臨床試驗。這一階段的臨床試驗一般需要徵集20－100名正常和健康的志願者（對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人，但人數更少），在嚴格控制的條件下，給不同劑量（隨著對新葯的安全性了解的增加，給葯的劑量也逐漸提高，並可以多劑量給葯）的藥物試驗於健康志願者，住院以進行24小時的密切監護，仔細監測藥物的血液濃度、排泄性質和任何有益反應或不良作用，以評價藥物在人體內的性質。同時也要通過這一階段的臨床試驗獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續時間的數據和資料；以及藥物最高和最低劑量的信息，以便確定將來在病人身上使用的合適劑量。可見,Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，目的在於觀測人體對新葯的耐受程度和葯代動力學，為制定給藥方案和安全劑量提供依據。

Ⅱ期臨床試驗

為了證實藥品的治療作用的，就必須在真正的病人身上進行臨床研究，即Ⅱ期臨床試驗。 Ⅱ期的臨床試驗通常需要徵集100－500名相關病人進行試驗。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。

將試驗新葯給一定數量的病人志願者，評價藥物的葯代動力學和排泄情況。這是因為藥物在患病狀態的人體內的作用方式與健康志願者是不同的，對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。Ⅱ期臨床試驗一般通過隨機盲法對照試驗（根據具體目的也可以採取其他設計形式），對新葯的有效性和安全性作出初步評價，並為設計Ⅲ期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據。

Ⅲ期臨床試驗

當一個新葯推進到三期臨床，原料葯和製劑工藝研究也推進到了相應的階段。三期臨床用藥以商業化生產工藝提供臨床用藥。一般來講，商業化生產的原料葯生產工藝應該考慮以下因素：產品質量，生產安全性，生產成本，環境影響，生產的穩定性和可持續性。

Ⅲ期的臨床試驗通常需 1000－5000名臨床和住院病人，在醫生的嚴格監控下，進一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關係。該階段試驗一般將對試驗藥物和安慰劑（不含活性物質）或已上市藥品的有關參數進行對照和雙盲法試驗（醫生和病人都不知道自己吃的是新葯、老葯或安慰劑），在更大範圍的病人志願者身上，進行擴大的多中心臨床試驗。最後，根據嚴格統計學數據分析，進一步評價藥物的有效性和耐受性（或安全性），決定新葯是否優於（superior）或不差於（not inferior）市場現有的「老葯」。Ⅲ期臨床試驗是治療作用的確證階段，也是為藥品註冊申請獲得批准提供依據的關鍵階段，該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務最集中的部分，無疑是整個臨床試驗中最重要的一步。三期臨床研究往往持續好幾年。

除了對成年病人研究外，還要特別研究藥物對老年病人，有時還要包括兒童的安全性。一般來講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因為他們的身體不能有效地清除藥物，使得他們對不良反應的耐受性更差，所以應當進行特別的研究來確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發毒性和不同的藥物代謝動力學性質等特點，因此在決定藥物應用於兒童人群時，權衡療效和藥物不良反應應當是一個需要特別關注的問題。在國外，兒童參加的臨床試驗一般放在成人試驗的Ⅲ期臨床後才開始。如果一種疾病主要發生在兒童，並且很嚴重又沒有其他治療方法，美國食品與藥品管理局允許Ⅰ期臨床試驗真接從兒童開始，即在不存在成人數據參照的情況下，允許從兒童開始藥理評價。我國對此尚無明確規定。

上述任何一步反饋得到的結果不好，都有可能讓一個候選藥物胎死腹中。最悲慘的結果可能是這個項目就直接被取消了。2007年，Merck有四個三期臨床藥物失敗。

能夠通過全部3期臨床評價而上市的新葯越來越少，部分原因是開發出比市場上現有藥物綜合評價更好的新葯越來越難。而一個藥物從源頭研發到3期臨床是一個耗資巨大的過程。公開數據表明，平均下來一個新葯要花費約為十億美金（1 billion US dollars）。正是因為藥物研發的耗資巨大，大公司花不起那麼多錢同時展開多個項目研究，小公司又沒有那麼多的財力完成藥物研發的全部流程。現在的藥物研發的一個趨勢是，小公司反而能夠更好的找准市場上的空缺，開發出在臨床前研究階段具有良好表現的候選藥物。這時大公司通過併購小公司或者購買專利（或者使用權），將這個項目買過來繼續開發。如果是購買專利的情況，則會根據這個項目最後能夠進展到哪個階段，完成後相應得再支付給小公司一筆「獎金」，叫做milestone。

新葯申請（New drug application, NDA）

完成所有三個階段的臨床試驗並分析所有資料及數據，藥物的安全性和有效性得到了證明，新葯持有人則可以向葯監部門（C）FDA提交新葯申請。新葯申請需要提供所有收集到的科學資料。通常一份新葯申請材料可多達100000 頁，甚至更多！按照法規，FDA應在6個月內審評完新葯申請。但是由於大部分申請材料過多，而且有許多不規範，因此往往不能在這麼短的時間內完成。中國葯監局也在努力改進工作，期望縮短審批時間。

批准上市

新葯申請一旦獲得葯監部門批准，該新葯即可正式上市銷售，供醫生和病人選擇。但是新葯持有人還必須定期向葯監部門呈交有關資料，包括該藥物的副作用情況和質量管理記錄。對於有些藥物葯監部門還會要求做第四期臨床試驗，以觀測其長期副作用情況。

如果能夠走到這一步，那麼暫時可以說是大功告成了。從最開始的備選化合物走到這一步的藥物寥寥無幾。但是批准上市了並不代表這個藥物就高枕無憂了。因為還有後面一步。

IV期臨床研究（藥物上市後監測）

藥物在大範圍人群應用後，需要對其療效和不良反應繼續進行監測。葯監部門要求根據這一階段的監測結果來修訂藥物使用說明書。這一階段研究還會涉及到的一些內容有，藥物配伍使用的研究，藥物使用禁忌。如果批准上市的藥物在這一階段被發現之前研究中沒有發現的嚴重不良反應，比如顯著增加服藥人群心血管疾病發生率之類的，藥物還會被監管部門強制要求加註警告說明，甚至下架。如Merck的抗關節炎藥物Vioxx 因增加心血管疾病風險於2004 年「主動」撤離市場。

總之，新葯研發是一個高風險，高投入，當然也是高回報的行業。研發周期長，涉及多學科、多專業的密切配合與協調。如果一個新葯研發機構各專業職能部門配套合理，各專業人員能夠做好各自的本職工作，又注重各專業間的配合和與葯監局的及時溝通，新葯研發管理並不複雜，只要有一個負責任的項目管理員，根據約定的項目關鍵時間節點及時協調各個職能部門的工作，項目就可按計劃有序進行。